Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Die Clofibratstudie
Herbert Immich
Aus dem Institut für Medizinische Dokumentation, Statistik und Datenverarbeitung
(Dekan der Medizinischen Fakultät:
Professor Dr. med. Herbert Immich) der Universität Heidelberg
Bei der Clofibratstudie ist der Versuchsplan größtenteils vorzüglich. Es ist allerdings nicht gelungen, den Ver- suchsplan in der Praxis zu realisieren. Insbesondere hat die Randomisation nicht funk- tioniert. Daher kann man die Ergebnisse der Studie nicht mehr sinnvoll interpretieren.
Viele Ärzte fragen bereits, warum sich die Statistiker noch nicht zu der Arbeit über die Clofibratstudie im British Heart Journal 40 (1978) 1069-1118 geäußert haben. Man sollte meinen, eine Arbeit von 49 Seiten wäre so klar und verständ- lich, daß sich ein Statistiker schnell ein Urteil über den Inhalt bilden könnte. Das Gegenteil trifft zu. Die Sprache der Arbeit verschleiert mehr als sie verdeutlicht; um sie zu verstehen, benötigt man zusätzlich die Addenda A bis F und die Arbeit von Heady (1973). Aber auch, wenn man alles zusammenhat, erschwert der ständige Wechsel von Original- zahlen zu Prozentwerten immer noch jede Nachprüfung. Kurz, es ge- hören Zeit und Mühe dazu, um zum Kern der Arbeit vorzustoßen. Dabei wird nicht jeder Statistiker alle Män- gel der Arbeit finden.
Im folgenden wollen wir versuchen, uns aus den zugänglichen Daten ein Urteil über die Clofibratstudie zu bil- den. Dabei sind statistische Fach- ausdrücke in Klammern gesetzt;
man kann unbekannte Fachaus- drücke also einfach überlesen.
Planung der Clofibratstudie Den Versuchsplan für die von der Weltgesundheitsorganisation geför- derte Studie hat die statistische Ar- beitsgruppe in London unter Lei- tung von Heady ausgearbeitet.
Die Clofibratstudie ist als Doppel- blindversuch an 30- bis 59jährigen freiwilligen Männern in den Zentren Edinburg, Budapest und Prag ange-
legt. Männer, deren Cholesterinspie- gel im oberen Drittel der jeweiligen zentrumspezifischen Verteilung lie- gen, werden streng zufällig (rando- misiert) den Gruppen I oder II zuge- teilt. Gruppe 1 erhält 2mal täglich 2 Kapseln zu 400 mg Olivenöl und 0,4 g Clofibrat, Gruppe 11 2mal täg- lich 2 Kapseln zu 400 mg Olivenöl.
Die Studiendauer soll pro Teilneh- mer 5 Jahre betragen. Ausschlußkri- terien sind: manifeste Herzkrankhei- ten oder sonstige schwere Krankhei- ten, wie Krebs oder Apoplexie.
Der Versuchsplan enthält Vorzüge, die wir bei anderen Multizenterstu- dien nur selten finden. So ist die Fragestellung (Nullhypothese) exakt formuliert. Weiter hat Heady für die Gruppen I und II einen Stichproben- umfang von je 5000 Männern vor- ausberechnet (und dabei die Wahr- scheinlichkeit für den Fehler I. und 11. Art berücksichtigt).
Schließlich hat Heady in London ei- nen Spezialstab aus Statistikern und einem Epidemiologen gebildet, der jeden Sterbefall und jede schwere Nebenwirkung registrierte und die Folgerungen für die Clofibratstudie (sequenzanalytisch) überwachte. Als Folge dieser Überwachung ordnete der Spezialstab im Spätsommer 1976 den Abbruch der Clofibratstu- die an, obwohl sie eigentlich bis März 1977 hätte weiterlaufen sollen.
Der Versuchsplan hat aber auch ent- scheidende Mängel. So hat Heady die streng zufällige Zuteilung (Ran- domisation) zu den Gruppen I oder II den Zentren überlassen.
Weiter mußte Heady die Methode der Cholesterinbestimmung den Zentren freistellen. An dieser typi- schen Crux aller Multizenterstudien kommt kein Versuchsplaner vorbei.
Niemand schafft es, fest eingeführte Labormethoden zugunsten einer Spezialstudie zu ändern. Nur in Bu- dapest hat man 1969 die schwerfälli- ge Cholesterinbestimmung nach Anderson zugunsten der einfache- ren Methode nach Watson aufgege- ben. Warum Heady dennoch das obere Drittel der Verteilung (das 67- Prozent-Quantil) als Grenzwert ge- wählt hat, läßt sich kaum nachvoll- ziehen. Besser wäre es gewesen, all- gemein einen festen Grenzwert fest- zulegen, beispielsweise 250 mg-%.
Alle Männer mit Cholesterinwerten über 250 mg-% wären dann in die Studie gelangt.
Nun hängt die lnzidenz ischämi- scher Herzkrankheiten ebenso wie die Höhe des Cholesterinspiegels entscheidend vom I '2.bensalter ab.
Daher können wir nicht verstehen, daß Heady aus Männern mit Chole- sterinwerten aus dem unteren Drittel der jeweiligen Verteilung streng zu- fällig eine 50-Prozent-Stichprobe zieht; diese nennt er Gruppe III. Sie soll zeigen, wie die Inzidenz allfälli- ger Krankheiten bei Männern mit niedrigen oder medikamentös ge- senkten Cholesterinwerten ist. Wie sich zeigt, sind die Männer der Gruppe III jünger als die der anderen beiden Gruppen. Daher fällt Gruppe 111 als Vergleichsgruppe aus. Wir werden sie nicht weiter betrachten.>
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 21 vom 24. Mai 1979 1441
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Clofibratstudie
Vergleichbarkeit der Zentren Im März 1972 wird der Eintritt in die Studie gestoppt. Die Gruppe I um- faßt zu diesem Zeitpunkt 5331, die Gruppe II 5296 Männer.
Das erste, was der Statistiker unter- sucht, ist die Frage: Ist die Aus- gangslage beim Studieneintritt in den drei Zentren vergleichbar?
Es ergibt sich:
• Der Studienbeginn ist verschie- den: Edinburg April 1965, Budapest und Prag Ende 1967.
e Die Studiendauer ist verschie- den: Von den etwas mehr als 300 Männern, die länger als 5 Jahre in der Studie geblieben sind, stammen 293 aus Edinburg. Von den 227 Män- nern, welche die 5 Jahre nicht voll- endet haben, stammen die meisten aus Budapest und Prag.
O Die Auswahlgrundgesamtheiten sind verschieden: In Edinburg 69 Prozent Blutspender, der Rest Frei- willige; in Budapest 31 Prozent Blut- spender, die übrigen aus Röntgen- reihenuntersuchungsregistern in bestimmten Stadtteilen; in Prag aus Wählerlisten dreier Stadtteile.
O Die Zahl der Verweigerer ist ver- schieden: In Edinburg 46,21 Pro- zent, in Budapest 29,82 Prozent, in Prag 37,43 Prozent. Über die Alters- gliederung der Verweigerer fehlen die Angaben.
O Bei einer Klassenbreite von 5 Jahren ist die Altersverteilung ver- schieden: In Edinburg eingipflig; in Budapest noch am ehesten reprä- sentativ für die Gesamtbevölkerung;
in Prag sind nur 14 Männer jünger als 40 und 41 älter als 54.
Dafür gibt es einen Exzeß in der Al- tersklasse von 45-49 (55,8 Prozent aller Männer).
• Die Verteilung der Cholesterin- spiegel ist verschieden. In Edinburg 11 Prozent, in Budapest 6,5 Prozent unter 200 mg-%, in Prag kein Wert unter 230 mg-%.
Damit sind die Ausgangslagen in den Zentren unvergleichbar; man darf sie zur Auswertung nur unter Vorbehalt zusammenfassen.
Kontrolle der streng zufälligen Zuteilung (Randomisation)
Auf Seite 1100 beklagen die Autoren der Arbeit im British Heart Journal, daß von Anfang an die Mortalität in Gruppe I hoch gewesen ist. Diese Klage erweckt sofort den Verdacht, daß die streng zufällige Zuteilung nicht funktioniert hat.
In der Tat: In Edinburg sind mehr ältere Männer in Gruppe I als in II, in Prag sind mehr Hypercholesterin- ämiker in Gruppe I als in II. In Buda- pest sind die Verhältnisse schwerer zu durchschauen, weil die absoluten Bezugszahlen für die in Prozenten angegebenen Cholesterinverteilun- gen fehlen. Wir haben aber berech- tigten Grund anzunehmen, daß un- ter der Methode nach Anderson auch in Budapest mehr Hyperchole- sterinämiker in Gruppe I als in Grup- pe II enthalten sind.
Damit fällt die entscheidende Vor- aussetzung für die Interpretation der Ergebnisse aus einem Doppelblind- versuch weg: Alle Störeinflüsse, wie zum Beispiel Alter, Cholesterinwer- te, Vorgeschichte der Teilnehmer usw., müssen gleichmäßig auf die Gruppen I und II verteilt sein. Das kann man nur erreichen mit einer exakt durchgeführten streng zufälli- gen Zuteilung. Da diese hier fehlt, haben wir sogenannte vermengte Effekte. Das bedeutet: Die von An- fang an erhöhte Mortalität in Gruppe I kann durch Clofibrat bedingt sein;
sie kann ebensogut bedingt sein durch höheres Lebensalter oder durch Hypercholesterinämie. Da sich•die Nebenwirkungen von Clofi- brat vermutlich erst nach länger dauernder Verarbreichung einstel- len, hat die zweite Deutung die grö- ßere Wahrscheinlichkeit für sich. Die geringere lnzidenz ischämischer Herzkrankheiten in Gruppe I kann durch Clofibrat bedingt sein; sie kann ebensogut bedingt sein durch die frühe Mortalität der älteren Män-
ner und Hypercholesterinämiker, die es verhindert, daß diese Männer ihre nichttödliche ischämische Herz- krankheit überhaupt noch erleben.
Um die vermengten Effekte noch deutlicher zu machen: Der Widerruf der Zulassung für Clofibrat kann ebensogut als Widerruf der Zulas- sung älterer Männer oder Hypercho- lesterinämiker interpretiert werden.
Auswertung
An sich können wir die Besprechung der Clofibratstudie hier abschließen.
Wir müssen aber noch auf Auswer- tungsprobleme eingehen. Denn die Autoren der Arbeit im British Heart Journal versuchen die Altersunter- schiede zwischen den Zentren durch altersstandardisierte Inzi- denzraten auszugleichen: Für die Unterschiede der Cholesterinbe- stimmungsmethoden zwischen den Zentren führen die Autoren die Adju- stierungsfaktoren f = 0,948 für Bu- dapest und f = 0,847 für Prag ein.
Schließlich verwenden die Autoren ein (multiples logistisches) Modell, in dem der Einfluß folgender Merk- male auf die Inzidenz ischämischer Herzkrankheiten untersucht wird:
Alter, Rauchen, Tod des Vaters, Be- handlung, systolischer Blutdruck und korrigierter Cholesterinaus- gangswert. Wie für jeden Arzt klar, kommt bei dieser Auswertung nur der überragende Einfluß des Le- bensalters heraus. Alle diese auf- wendigen statistischen Verfahren können die Alters- und Cholesterin- unterschiede zwischen den Zentren niemals beseitigen, erst recht nicht die Fehler bei der streng zufälligen Zuteilung.
Ein weiteres Problem bilden die vor- zeitigen Versuchsabbrüche, seien sie durch medizinische, seien sie durch persönliche Gründe wie Nichtteilnahme oder Umzug be- dingt. Nach Angaben der Autoren betragen die Versuchsabbrüche im ersten Jahr 13 Prozent, in allen fol- genden Jahren 5 Prozent; sie seien in Gruppe I und Gruppe II „ähnlich"
gewesen. Tatsächlich sind in Buda- pest in Gruppe I mehr vorzeitige Ver- suchsabbrüche vorgekommen als in
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Gruppe II, und zwar aus medizini- schen wie aus persönlichen Grün- den. Das hätte die Autoren bewegen müssen, die Zahl der Versuchsab- brüche auch in ihren Sterbetafeln zu berücksichtigen; das ist jedoch nicht geschehen. Wie in allen kon- trollierten klinischen Studien müs- sen wir bei der Auswertung der the- rapeutischen Effekte die vorzeitigen Versuchsabbrüche außer acht las- sen; wenn wir das tun, erhalten wir jedoch keine entscheidenden Unter- schiede zu den Testergebnissen der Autoren.
Ergebnisse
Die Ergebnisse bestätigen im we- sentlichen, daß die streng zufällige Zuteilung nicht funktioniert hat.
Über die Mortalität haben wir bereits gesprochen. Ein Unterschied in der Krebsmortalität zwischen Gruppe I und II läßt sich statistisch nicht nachweisen; wer dennoch auf die absoluten Zahlen sieht, muß an die vermengten Effekte denken. Der Un- terschied in der Häufigkeit der Cho- lezystektomien ist nur für Edinburg gesichert; hier besteht sicher ein vermengter Effekt zwischen Clofi- bratwirkung und höherem Lebensal- ter. Bei den allgemein viel höheren Cholesterinwerten in Prag wundert es niemand, daß in Edinburg im Lauf der Studie nur 12 Männer an Diabe- tes erkranken, in Prag jedoch 162. In Prag müssen mehr Männer der Gruppe I wegen ihres Diabetes vor- zeitig aus der Studie ausscheiden; in Gruppe I liegt der Cholesterinspie- gel eben auch wesentlich höher.
Wir können (mit dem Summen-Chi- Quadrattest) zeigen, daß eine dreifa- che Wechselwirkung zwischen Le- bensalter, Zentrum und der Inzidenz ischämischer Herzkrankheiten be- steht. Damit bestätigen wir erneut die Altersabhängigkeit wie die Zen- trumsunterschiede.
Bei einem Sechstel aller Männer aus Gruppe I und II verändert sich der Cholesterinspiegel im Laufe der Stu- die nicht. Diese offensichtlich kon- stitutionell) bedingte Starre kann al- so auch Clofibrat nicht durchbre-
chen. Die Daten, welche den Einfluß des Clofibrates auf den Cholesterin- spiegel zeigen sollen, haben die Au- toren so verschlüsselt und mit so ungebräuchlichen Methoden darge- stellt, daß sich niemand ein klares Bild machen kann.
Schluß
Die Clofibratstudie ist also an der fehlenden streng zufälligen Zutei- lung gescheitert. Daher kann nie- mand eindeutige, unbezweifelbare Aussagen machen, ob Clofibrat die lnzidenz ischämischer Herzkrank- heiten herabsetzt oder ob es den Cholesterinspiegel senkt. Genauso- wenig kann man eindeutig und un- bezweifelbar nachweisen, daß Clofi- brat die Mortalität erhöht. Folgt man jedoch der naheliegenden These, daß die Unterschiede zwischen Gruppe I und II nur durch das. Le- bensalter und die Hypercholesterin- ämie vorgetäuscht sind, dann müßte man die Theorie, daß eine Senkung des Cholesterinspiegels zu einer herabgesetzten lnzidenz isch- ämischer Herzkrankheiten führt, neu überdenken.
Abschließend bestätigt die Clofi- bratstudie die alte Erfahrung: Die unabdingbare Voraussetzung kon- trollierter klinischer Studien, näm- lich die streng zufällige Zuteilung (Randomisation), darf nur vom Stati- stiker vorgenommen werden.
Literatur
Heady, J. A.: A co-operative trial an the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate: design, methods, and progress. Bul- letin WHO 48 (1973) 243-256 — Oliver, M. F.;
Heady, J. A.; Morris, J. N.; Cooper, J.: A co- operative trial in the primary prevention of is- chaemic heart disease using clofibrate. British Heart J. 40 (1978) 1069-1118
Anschrift des Verfassers:
Professor
Dr. med. Herbert Immich Institut für
Medizinische Dokumentation, Statistik und Datenverarbeitung der Universität
Im Neuenheimer Feld 325 6900 Heidelberg
Tamoxifen
bei fortgeschrittenem Brustkrebs
Das metastasierende, inkurable Mammakarzinom kann mit dem Östrogenantagonisten Tamoxifen, besonders bei positivem Nachweis von Östrogenrezeptoren, behandelt werden. Insbesondere in der Post- menopause stellt Tamoxifen eine Al- ternativbehandlung bei fortgeschrit- tenen Krebsfällen dar. In der Präme- nopause wird es nach erfolgreicher Ovarektomie und erneutem Rezidiv gegeben. Weiterhin dient es als Ad- juvans zu Strahlen- und Chemothe- rapie. Die Tabelle der Nebenwirkun- gen reicht von Wallungen und ga- strointestinalen Beschwerden bis zur selten vorkommenden Epilation.
Hyperkalzämiesyndrom und Throm- bopenie werden durch entsprechen- de Untersuchungen erkannt. In der Studie von Szepesi und Czech wur- de Tamoxifen vom 1. Oktober 1975 bis zum 1. Oktober 1976 einer klini- schen Kontrolle unterzogen. Es konnte eine objektive Remission von 41 Prozent nach drei Monaten Be- handlungsdauer erzielt werden. Ein- drucksvoll ist das Sistieren von Kar- zinomschmerzen, besonders bei ge- neralisierter Knochenmetastasie-
rung. Ptr
Szepesi, T.; Czech, W.: Klinische Beurteilung der Antiöstrogensubstanz Tamoxifen in der Behandlung des metastasierenden Mamma- Karzinoms, Wien. klin. Wschr. 90 (1978), 133-141, Strahl.-Ther. Klin., Inst. Klin. Strahl.- Biol., Radio-Onkol. Ambulanz, Rö.-Diagn. Inst., Univ. Wien
Berichtigung
Valoron-N®
In der Arbeit „Pharmakokinetische Grundlage eines möglichen Miß- brauchs von Valoron-N 8 ", Heft 15/
1979, Seite 1003 ff., sind auf Seite 1005 die Zeichnungen vertauscht.
Die obere Zeichnung ist Darstel- lung 2, die untere Zeichnung ist Dar- stellung 1. Wir bitten, den Fehler zu entschuldigen. DÄ
FÜR SIE GELESEN Clofibratstudie
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