Der interessante Beitrag von Dunst et al. (1) beschreibt, wie die eta- blierten Therapieverfahren Chemo- therapie und Radiotherapie in der Onkologie durch Kombination opti- miert werden. Auf der Basis chrono- biologischer Forschungen besteht darüber hinaus die Möglichkeit, die Ergebnisse im Hinblick auf Wirksam- keit und Verträglichkeit zu verbes- sern. Zwar handelt es sich zum Teil um tierexperimentelle Studien; den- noch lehrt die Erfahrung, daß sich die- se Ergebnisse bei zeitlich synchroni- sierten Individuen gut auf den Men- schen übertragen lassen.
Die experimentelle Radioonko- logie hat belegt, daß Einzeldosen und insbesondere wiederholte Bestrah- lungen in der Ruhephase synchroni- sierter Tiere deutlich besser vertragen wurden (2). Der Unterschied in bezug auf die Toleranz, gemessen als Anzahl überlebender Tiere, betrug in diesen mit Tagesdosen von 225 rad (2,25 Gy) über sieben Tage mit Mäusen durch- geführten Experimenten etwa 90 ver- sus 30 Prozent. Diese deutlich größere radiotherapeutische Breite könnte klinisch bedeutsam sein.
Die chronobiologischen Effekte der Chemotherapie sind in klinischen Studien schon eingehender untersucht worden (3, 4). So konnten Hrushesky und März (3) zeigen, daß die Behand- lung des Ovarialkarzinoms (FIGO III/IV) mit Cisplatin und Doxorubicin ganz entscheidend von der zirkadianen Rhythmik beeinflußt wird. So wurde für die Gabe von Doxorubicin am Mor- gen und Cisplatin am Abend eine Fünf- jahresüberlebensrate von 44 Prozent und bei Gabe in umgekehrter Reihen- folge von elf Prozent errechnet. Ein al- ternierendes Therapieregime war in dieser Studie sogar noch erfolgreicher.
Für viele Zytostatika können heute Ta- geszeiten mit günstiger Toleranz ange- geben werden. Zum Beispiel wird Do-
xorubicin gegen 6 Uhr und Cisplatin gegen 18 Uhr am besten vertragen. Bei 5-FU wird die Dosis um 4 Uhr am besten toleriert. Es gibt Hinweise dar- auf, daß Mitomycin C während der Ak- tivitätsphase höher dosiert werden kann als während der Ruhephase (5).
In den beschriebenen Versuchen haben
sich chronobiologisch programmierba- re Pumpsysteme bewährt.
Die vorliegenden Ergebnisse sprechen eindeutig dafür, die simul- tane Radiochemotherapie entspre- chend zirkadianer Prinzipien auf- einander abzustimmen und Studien
für einzelne radiochemotherapeuti- sche Kombinationsschemata zu initi- ieren. Dadurch besteht die Chance, den Abstand zwischen minimal wirk- samen und maximal verträglichen Dosen zu vergrößern und damit die Heilungsrate zu steigern.
Literatur
1. Dunst J et al.: Simultane Radiochemothera- pie. Dt Ärztebl 1997; 94: A-3277 [Heft 48].
2. Scheving LE et al.: Cellular mechanism in- volved in the action of anticancer drugs. In:
Chronopharmacology. Cellular and bio- chemical interactions; Lemmer B (eds).
Marcel Dekker, New York 1989, 317.
3. Hrushesky WJM, März WJ: Chronochemo- therapy of malignant tumors: temporal aspects of antineoplastic drug toxicity. In:
Biological rhythms in clinical and labora- tory medicine; Touitou Y, Haus E (eds.).
Springer, Heidelberg 1994, 611.
4. Reinberg AE et al.: Chronobiologie et chro- nothérapeutique. Heure optimale d’admini- stration des médicaments. Flammarion, Pa- ris 1991.
5. Sothern RB et al.: Profound circadian stage dependence of mitomycin toxicity. Ann Rev Chronopharmacol 1988; 5: 389.
Dr. med. Dr. rer. nat.
Horst J. Koch, MFPM Eichenstraße 18 93161 Sinzing
Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. Sportwiss.
Christoph Raschka Edith-Stein-Straße 34 36100 Petersberg
A-1107
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 18, 1. Mai 1998 (55)
Simultane
Radiochemotherapie
Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Jürgen Dunst Dr. med. Axel Becker Prof. Dr. med.Wolfgang Fleig Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll in Heft 48/1997
Der Hinweis der Kollegen Koch und Raschka auf chronobiologische Ef- fekte betrifft ein wichtiges und interes- santes Forschungsgebiet. Zweifelsohne gibt es zahlreiche experimentelle Da- ten, die eine weitere Steigerung der Ef- fektivität von Chemo- und Strahlenthe- rapie möglich erscheinen lassen. Dar- auf einzugehen würde den Rahmen ei- ner kurzen Übersichtsarbeit oder eines Leserbriefes sprengen. Chronothera- pie ist ein Aspekt. Speziell für die Inter- aktion von Radiotherapie und Zytosta- tika ist aus meiner Sicht darüber hinaus die Frage nach der zeitlichen Koordi- nierung beider Modalitäten besonders wichtig. Zytostatika wirken nämlich häufig nur dann radiosensibilisierend, wenn sie in einem speziellen Applikati- onsmodus simultan zur Radiotherapie verabreicht werden. 5-Fluorouracil zum Beispiel zeigt in vitro nur dann ei- ne Radiosensibilisierung, wenn drei
Kriterien gleichzeitig erfüllt sind: Es muß erstens nach der Strahlenexpositi- on, zweitens in hoher Dosis und drit- tens über einen Zeitraum von Stunden bis Tagen verabreicht werden. Die in den meisten Radiochemotherapie-Pro- tokollen verwendete hochdosierte 24- Stunden-Dauerinfusion von 5-FU ent- spricht diesem Konzept und hat sich auch klinisch bewährt. Bei anderen Zy- tostatika ist die Datenlage aber unklar, und die zum Teil widersprüchlichen ex- perimentellen Befunde reichen derzeit nicht aus, um daraus eindeutige Emp- fehlungen für die klinische Praxis abzu- leiten. Eine systematische Prüfung ex- perimenteller Effekte in prospektiven klinischen Studien ist, wie von Koch und Raschka gefordert, unbedingt nötig.
Prof. Dr. med. Jürgen Dunst Martin-Luther-Universität Klinik für Strahlentherapie 06097 Halle/Saale
