MEDIZIN DIE UBERSICHT
Virus-Serie (5)
Neurologische Komplikationen
anogenitaler Herpes-simplex-lnfektionen
D
er Herpes genitalis gehört mit einer geschätzten jährli- chen Inzidenz von 2,5 Er- krankungsfällen pro 1000 Einwohner (5) zu den häufigsten se- xuell übertragenen Krankheiten.Die Erstinfektion (Primärinfektion) betrifft in der Regel meist jüngere Menschen. Spätere Rezidive (Se- kundärinfektionen) entwickeln sich auf der Basis einer endogenen Re- aktivierung des Erregers, bei dem es sich vorwiegend um HSV-2, sel- tener um HSV-1 (bis zehn Prozent) handelt (5).
Das Krankheitsbild der Primär- infektion verläuft mit individuell unterschiedlicher Intensität (3). Ein Prodromalstadium mit lokalem Juckreiz, Spannungsgefühl und Wärmeempfinden kann vorausge- hen. Bald danach kommt es zu her- petiformen Bläschen in Vulva- und Zervixbereich beziehungsweise an Glans oder Präputium. Auch der Analbereich ist mitunter befallen.
Die Patienten klagen oftmals über heftige Schmerzen, die bei Miktion noch zunehmen und das Sexualle- ben erheblich einschränken. Flüch- tige Fieberattacken, Abgeschlagen- heit und inguinale Lymphknoten- schwellungen bestehen zusätzlich.
Beim Mann ist die Symptomatik in der Regel nicht ganz so ausgeprägt.
Mitigiert wird eine Primärinfektion durch bereits vorhandene Anti- HSV-1-Antikörper, die als Folge früherer nicht genitaler Herpeser- krankungen vorhanden sein kön- nen. Die Sekundärinfektionen sind meistens weniger schwerwiegend;
gelegentlich bleiben sie klinisch in- apparent. Typische, wenn auch nicht häufige Komplikationen der anogenitalen Herpeserkrankung
Hilmar W. Prange Bernd Kitze
Nicht selten tritt bei Personen jüngeren oder mittleren Alters ein akuter Harn- verhalt auf, der hinsichtlich seiner Ver- ursachung durch eine anogenitale Her- pesinfektion zunächst unaufgeklärt bleibt. Die neurologische Diagnostik erbringt bei solchen Patienten oftmals Hinweise für einen entzündlichen Pro- zeß im Bereich von Cauda equina und/oder Conus medullaris. Typisch sind radikuläre Ausfallerscheinungen in den Dermatomen S2 bis 4 und Li- quorveränderungen entsprechend ei- ner mäßiggradigen lymphozytären Pleozytose. Eine erneute Liquorunter- suchung etwa zwei Wochen später er- laubt in der Regel den Nachweis in- trathekal produzierter Antikörper ge- gen HSV-2.
sind bakterielle Superinfektionen, Herpes-Disseminationen und neu- rologische Komplikationen mit Be- fall von Leptomeninx, Cauda equi- na oder Myelon. Über letztere soll im folgenden berichtet werden.
Symptomatik
Ein wesentliches Symptom der neurologischen Komplikationen des Herpes genitalis ist die Mikti-
Abteilung Neurologie (Vorsteher: Professor Dr. med. Klaus Felgenhauer), Zentrum Neu- rologische Medizin der Georg-August-Uni- versität Göttingen
onsstörung, bei der es sich fast im- mer um einen akuten Harnverhalt auf der Basis einer Detrusorhypo- aktivität handelt. Geschädigt sind dabei offensichtlich nicht nur die motorischen Efferenzen zum Bla- senmuskel, sondern auch die von den Spannungs- und Volumenre- zeptoren der Blase ausgehenden viszero-sensiblen Afferenzen; denn die Patienten klagen trotz hochgra- diger Blasenfüllung nicht über Schmerzen.
Nach Schädigungslokalisation lassen sich eine Kauda-Radikulitis, eine Myelitis und eine Meningitis unterscheiden. Alle Manifestatio- nen können miteinander kombi- niert sein.
Die Kauda-Radikulitis äußert sich in einer akut auftretenden Harnretention, oftmals verbunden mit Obstipation sowie Parästhesien im Dammbereich und an der Innen- seite der Oberschenkel. Anal- und Bulbocavernosusreflex sind abge- schwächt oder erloschen. Über All- gemeinsymptome wie Abgeschla- genheit und Fieber wird häufig, aber nicht immer berichtet (7, 16).
Der zeitlich etwas vorausgehende Herpes genitalis bleibt in Fällen ei- ner Sekundärinfektion nicht selten inapparent.
Eine schwerwiegende Kompli- kation des Herpes genitalis ist die Myelitis. Neben Harnverhalt, Ob- stipation und Inkontinenz ent- wickeln sich oft auch spastische oder schlaffe Paresen der unteren Extremitäten. Die praktisch immer vorhandenen Sensibilitätsstörungen
sind nicht nur auf den Bereich S2 bis S4 beschränkt. Sie steigen mit- unter auf bis in den unteren Thora- kalbereich. Die Patienten klagen Deutsches Arzteblatt 91, Heft 47, 25. November 1994 (53) A-3273
Myelitis Meningitis Radikulitis
normal normal
Denervations- zeichen (nach 2-3 Wochen) Becken-
boden-EMG
normal normal
NLG verlangsamt Elektro-
neurogramm
normal Pudendus-
SEP
verzögerte Latenzen verzögerte
Latenzen
Tabelle 2: Elektrophysiologische Befunde bei genitalis
neurologischen Komplikationen des Herpes
NLG = Nervenleitgeschwindigkeit
Tabelle 3: Therapie der Kauda-Radikulitis und (Radikulo)-Myelitis nach anogenitalen Herpesinfektionen
1. Aciclovir dreimal 5 bis 10 mg/kg/d p. o. über 7 Tage
2. intermittierende (Selbst-)Katheterisierung (etwa dreimal täglich) oder
Insertion eines suprapubischen Blasenkatheters 3. Carbachol (Doryl ®), dreimal 2 bis 4 mg/d oral
oder
Bethanechol (Myocholine®) dreimal 20 bis 50 mg/d oral
Tabelle 1: Liquorbefunde bei neurologischen Komplikationen des anogenitalen Herpes
Radikulitis/ Querschnitts- blande
Myelitis myelitis Meningitis
Zellzahl 15-200 0-50 bis etwa 1000
(pro m3)
Gesamt- 40-80 80-200 bis 50
protein (mg/4
Zellbild Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
(selten Granulo- (initial oft)
zyten) (Granulozyten)
Laktat normal normal oder normal
(mmo1/1) leicht erhöht
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über lumbagoartige Beschwerden.
Bei der neurologischen Untersu- chung findet man lebhafte Muskel- eigenreflexe, häufig auch positive Zeichen nach Babinski und Lher- mitte. Symptome der lokalen (ano- genitalen) Infektion ergeben sich bei gründlicher Inspektion in den meisten Fällen. Dies trifft auch für Allgemeinreaktionen wie Fieber und Krankheitsgefühl zu. In der Regel verläuft das Leiden gutartig;
die klinischen Erscheinungen klin- gen innerhalb einiger Wochen ab (1). In Einzelfällen kommt es je- doch zu schweren aszendierenden Krankheitsbildern, die zu Atem- stillstand oder auch enzephaliti- scher Mitbeteiligung führen kön- nen. Solche akuten nekrotisieren- den HSV-2-Myelitiden werden be- vorzugt bei abwehrgeschwächten Personen beobachtet (9, 10, 12).
Bei der im Rahmen eines Her- pes genitalis auftretenden Meningi- tis dominieren Allgemeinsymptome wie grippeartiges Unwohlsein, Fie- ber, Kopfschmerz, Lichtscheu, Mus- kelschmerz und Nackensteife. Falls
— wie in vielen Fällen — eine Mikti-
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onsstörung besteht (17), deutet die- se auf eine radikulitische oder mye- litische Mitbeteiligung hin. Weitere Lokalsymptome wie Parästhesien und neuralgiforme Schmerzen im Bereich von Damm, Gesäß und Oberschenkel sind bei einem Teil der Patienten vorhanden. Die HSV- 2-Meningitis ist gutartig. Eine voll- ständige Rückbildung der Sympto- me tritt regelhaft ein (3).
Pathogenese
Nach der genitalen Primärin- fektion erreicht das Herpes-sim- plex-Virus die sakralen Spinal- ganglien, in denen es in Form einer latenten Infektion wahrscheinlich zeitlebens überdauert (3). Unter bestimmten, bislang wenig bekann- ten Bedingungen kann das reakti- vierte Virus deszendierend die geni- tale Haut beziehungsweise Schleim- haut erneut befallen und auf diese Weise zum lokalen Rezidiv führen (Sekundärinfektion). Im Falle sei- ner Aszension entlang neuronaler Strukturen wird eine Entzündungs- reaktion im Bereich von Hinterwur- zel und/oder Conus medullaris — also eine Kauda-Radikulitis oder eine Myelitis — induziert. Die Lokalisation ist natürlich durch die Persistenz des verursachenden Vi- rus in den S3- und S4-Spinalgangli- en vorgegeben.
Es gibt Hinweise dafür, daß bei mindestens 30 bis 40 Prozent der Bevölkerung eine latente HSV-In- fektion der sakralen Spinalganglien besteht (2). Die myelitischen bezie- hungsweise radikulitischen Kompli- kationen des Herpes genitalis treten wahrscheinlich bei der Mehrzahl der Fälle als Folge einer Sekundär- infektion oder eines Herpes-genita- lis-Rezidivs auf. Dies mag vielleicht auch der Grund dafür sein, daß vom Patienten oft nur der akute Harnverhalt, nicht aber die genitale Entzündungsreaktion wahrgenom- men wird.
A-3274 (54) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 47,25. November 1994
9. 11.
12. 11.
Stadium Tag Klinik und Verlauf Zusatzdiagnostik
Wohlbefinden, Entlassung 15. 11.
Restitutio
Liquor: 81 mononukleäre Zellen/
mm3 , oligoklonale Banden im Liquor jetzt positiv, Nachweis einer intrathekalen Antikörper- synthese gegen Herpes-simplex- Viren (Antikörperindex 1.7) Miktion wieder möglich, Rest-
harn 200 ml, penile Erektion wieder möglich
Vorstadium Ende Oktober 4. 11.
Geringes Fieber, Diarrhoe, Nackenkopfschmerzen, Abgeschlagenheit
Schädel-CT: o. B.
Röntgen-HWS: o. B.
Harnverhalt, Restharn 50 ml (nicht schmerzhaft)
Neurologische Untersuchung ..
keine Paresen oder Reflexver- änderungen an den unteren Extremitäten, Cremaster-Re- flex normal. Analreflex und Bulbocavernosus-Reflex abge- schwächt
Urologische Untersuchung: keine Erkrankung der Harnwege Myelographie: ohne Befund Liquor: 41 mononukleäre Zellen/
mm3, Protein 56,4 mg/dl, keine intrathekale Immunglobulinsyn- these, keine oligoklonalen Banden in der Isoelektrischen Fokussierung Stadium der
Meningo- radikulitis
5. 11.(*)
Vorübergehende Erhöhung des Restharns auf 1000 ml
MRT der Kauda und des Myelon:
ohne Befund 6. 11.
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Tabelle 4: Kasuistik eines 45 Jahre alten Patienten mit Herpes-simplex-induzierter Kauda-Meningoradikulitis.
Beginn der Behandlung mit Aciclovir und Carbachol. Einmalkatheterismus.
MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie
Blande meningitische Sympto- me scheinen hingegen im höheren Maße mit der Primärinfektion durch HSV-2 assoziiert zu sein (5).
Neben der direkten Erregeraus- breitung via Liquor cerebrospinalis wird auch ein hämatogener Befall der Hirnhäute diskutiert (3, 5, 11).
Letzteres scheint am ehesten dann zuzutreffen, wenn die Meningitis ohne Miktionsstörung einhergeht.
Die akute aszendierende ne- krotisierende Myelitis stellt eine seltene Komplikation der anogeni- talen Herpes-Infektion dar. Ihr Auftreten ist an disponierende Faktoren wie Diabetes mellitus, Malignomleiden, AIDS und andere immunkompromittierende Prozes- se geknüpft. Neben der Ab- wehrschwäche des Wirtes soll auch eine besondere Neurovirulenz be- stimmter Herpes-Virus-Stämme pathogenetisch bedeutsam sein
(10). Tierexperimentelle Modellver- suche bestätigten den (vorzugswei- se) axonalen Transport des HSV-2 vom Genitale über Spinalganglion und Hinterwurzel in das ZNS (11).
Der Rückenmarksbefall kann sich sowohl in kleinen spinalen Entzün- dungsherden als auch in großflächi- gen Entmarkungen manifestieren.
Die intraparenchymatöse Virusaus-
Diagnostik
Die Diagnostik der neurologi- schen Komplikationen des Herpes genitalis besteht in klinisch-neuro- logischer und -urologischer Unter- suchung. Liquoranalyse und virolo- gischen Methoden. Als wichtige Zu- satzverfahren bieten sich spinale Magnetresonanz-Tomographie (MRT), Zystometrie sowie Uro- flowmetrie, EMG vom Beckenbo-
breitung bevorzugt die Neuronen, spart aber auch gliale Zellen nicht völlig aus. Bei leicht verlaufenden ZNS-Infektionen war im Tierver- such trotz vaginaler Virusinokulati- on die genitale Herpesinfektion zu- meist nur flüchtig — eine Beobach- tung, die durchaus mit den human- pathologischen Befunden überein- stimmt.
den, Elektroneurographie und Pu- dendus-SEP an. Zu fordern ist auch die Suche nach disponierenden Fak- toren, die eine Abwehrschwäche bedingen.
Die urologische oder gynäkolo- gische Untersuchung erbringt kei- nesfalls immer den Befund eines florierenden Herpes genitalis. Die typischen Effloreszenzen können namentlich bei Sekundärinfektion gering oder auch, beispielsweise im A-3276 (56) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 47, 25. November 1994
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Zervixkanal, verborgen bleiben.
Der Einsatz von apparativen Hilfsuntersuchungen wie der Zysto- und der Uroflowmetrie dient der Zuordnung des Läsionstypes der Miktionsstörung, bei dem es sich zumeist um eine Detrusorhypoakti- vität handelt (7). In Abweichung hierzu zeigen höhergelegene myeli- tische Prozesse anderer Ursache, wie beispielsweise die Multiple Sklerose, eher den Läsionstyp der Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie.
Die MRT-Untersuchung sollte so früh wie möglich als nicht invasi- ves Verfahren zum Ausschluß aku- ter raumverdrängender Prozesse im Spinalkanal, insbesondere im Ko- nus-Kauda-B ereich, zur Anwen- dung kommen. Hierdurch wird dem Patienten die potentiell noxiöse lumbale Myelographie erspart.
Die Lumbalpunktion ist ge- meinsam mit virologischen Unter- suchungen die entscheidende dia- gnostische Maßnahme bei den neu- rologischen Komplikationen des Herpes genitalis. Die Befunde der basalen Liquoranalytik sind in Ta- belle 1 aufgeführt. Zeichen der in- trathekalen IgG-Synthese be- schränken sich in unkomplizierten Fällen auf den Nachweis positiver oligoklonaler IgG-Banden. Der er- regerspezifische Antikörperindex ist bei der HSV-Radikulitis und -Myelitis regelmäßig, bei der HSV- 2-Meningitis oftmals erhöht. Er wird ermittelt, indem man die auf das Gesamt-IgG bezogene Anti- HSV-IgG-Konzentration im Liquor durch den entsprechenden Serum- wert dividiert (Normbereich < 1,5).
Ein erhöhter erregerspezifischer Antikörperindex deutet auf eine lo- kale Antikörpersynthese im ZNS oder Liquorraum hin (6).
Die virologische Diagnostik umfaßt
T die Polymerase-Chain-Re- action (PCR) des Liquors und
® den kulturellen Virusnach- weis aus Liquorzellen,
© den Titerverlauf der Anti- körperentwicklung im Serum (Anti- HSV-IgG und -IgM).
Die PCR weist nach heutigem Wissensstand eine hohe Sensitivität und Spezifität für den Nachweis des HSV-Genoms auf. Für die neurolo-
gischen Komplikationen des Her- pes genitalis ist sie jedoch noch nicht ausreichend klinisch evaluiert worden. Der kulturelle Virusnach- weis erfordert spezielle Abnahme- und Transportbedingungen, die beim zuständigen Virologen vor Materialentnahme erfragt werden sollten. Für den Verlauf der Anti- körperentwicklung, bestimmt durch die konventionellen serologischen Methoden (Neutralisationstest, KBR, IFT), wird ein vierfacher Ti- teranstieg gefordert, sofern eine Primärinfektion vorliegt (3). Bei Sekundärinfektionen kann er feh- len. Dies gilt auch für den positiven Anti-HSV-IgM-Nachweis, für den sich Elisa- oder RIA-Verfahren be- sonders eignen.
Die elektrophysiologischen Zu- satzuntersuchungen sind für die lo- kalisatorische Zuordnung der neu- rologischen Symptomatik und für die Verlaufskontrolle wünschens- wert. Das Beckenboden-EMG er- bringt bei der Radikulitis etwa zwei bis drei Wochen nach Krankheits- beginn Fibrillationspotentiale; im Elektroneurogramm läßt sich durch spezielle Untersuchungstechniken eine verzögerte Nervenleitge- schwindigkeit auffinden. Das Pu- dendus-SEP weist bei Radikulitis und Myelitis verzögerte Latenzen auf (5, 8) (Tabelle 2).
Die differentialdiagnostischen Erwägungen sollten vor allem spi- nale raumfordernde Prozesse, zum Beispiel den akuten lumbosakra- len Diskusprolaps, die Borrelien- Meningoradikulitis-Bannwarth, akute Exazerbationen einer multi- plen Sklerose und verwandter Ent- markungskrankheiten, die tuber- kulöse Spondylitis sowie Quer- schnittssyndrome durch seltene Er- reger (Treponemen, Mykoplasmen, Brucellen, Aspergillus und Parasi- ten), einschließen.
Therapie
Die Therapie der neurologi- schen Komplikationen des anogeni- talen Herpes besteht in antiviralen und symptomatischen Maßnahmen (Tabelle 3). Die orale Aciclovir- Verabfolgung (dreimal 5 bis 10
mg/kg/d) sollte bereits im begrün- deten Verdachtsfall mit akutem Harnverhalt und entzündlichen Li- quorveränderungen (Tabelle 1) be- gonnen werden.
Bisher liegen keine Untersu- chungen darüber vor, ob die intra- venöse Applikation der oralen überlegen ist.
Eine kontrollierte Therapiestu- die mit oraler Aciclovirgabe (fünf- mal 200 mg/d über fünf Tage) be- stätigte bei Patienten mit unkompli- ziertem Herpes genitalis die Effek- tivität dieser antiviralen Behand- lung, insbesondere bei frühem Be- ginn (14).
Im Normalfall sind die radikuli- tischen und myelitischen Komplika- tionen des Herpes genitalis gutartig.
Je nach Schädigungslokalisati- on bilden sich Miktionsstörungen und neurologische Ausfälle inner- halb weniger Tage bis mehrerer Monate vollständig zurück.
Die HSV-2-Meningitis ohne Harnverhalt bedarf keiner antivira- len Therapie. Lediglich die seltene nekrotisierende HSV-2-Myelitis verläuft ungünstig. Letale Ausgän- ge wurden bei abwehrgeschwächten Patienten beschrieben.
Deutsches Ärzteblatt
91 (1994) A-3273-3278 [Heft 47]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hilmar W. Prange Dr. med. Bernd Kitze
Neurologische Universitätsklinik Robert-Koch-Straße 40
37075 Göttingen A-3278 (58) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 47, 25. November 1994
