DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
ONGRESSBERICHT
Tumortherapien
künftig weniger toxisch
Bericht über die Jahrestagung 1986
der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie in Tübingen
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.0. 5. bis zum 8. Oktober 1986 fand in Tübingen un- ter der Leitung von Prof.
Dr. H. D. Waller, Direk- tor der Abteilung Innere Medizin II der Medizinischen Universitätskli- nik Tübingen, der diesjährige Kon- greß der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie statt.
Dem Kongreß lag das Bestreben zugrunde, die enormen Fortschritte der Grundlagenforschung, die durch moderne Techniken, wie insbeson- dere gentechnologische Methoden und den Einsatz monoklonaler Anti- körper, erzielt wurden, vorzustellen und zu erörtern, welche Bedeutung ihnen jetzt oder in der Zukunft in der Klinik zukommen könnte.
Monoklonale Antikörper
Der Einsatz monoklonaler Anti- körper hat in der Hämatologie und Onkologie seit Ende der 70er Jahre zunehmende Bedeutung erlangt.
Mit Hilfe dieser Antikörper können Oberflächenstrukturen von Zellen erkannt und näher charakterisiert werden. Insbesondere bei den Leuk- ämien und den malignen Lympho- men konnte dadurch eine gegenüber den bisherigen Methoden wesentlich weitreichendere Subklassifizierung erreicht werden. Diese hat sich in ei- nigen Fällen, zum Beispiel bei der akuten lymphatischen Leukämie, auch für die Klinik als sehr bedeut- sam erwiesen. So ist es heute mög- lich, aufgrund immunologischer Be- funde die ALL in verschiedene pro- gnostische Gruppen zu differenzie- ren und die Aggressivität der Thera- pie danach auszurichten. Der direk-
te Einsatz monoklonaler Antikörper in der Therapie befindet sich noch im experimentellen Stadium, wenn auch, insbesondere bei malignen Lymphomen, über einzelne Erfolge bereits berichtet wurde.
Weitreichende Möglichkeiten zur Erkennung der molekularbiolo- gischen Grundlagen maligner Er- krankungen bieten heute gentechno- logische Methoden, die seit Beginn der 80er Jahre entwickelt wurden.
So ist es möglich, bestimmte DNA- Sequenzen und ihre Lage auf einem Chromosom mit Hilfe markierter, identischer DNA-Proben zu erken- nen (Hybridisierungstechnik). Mit diesen Methoden wurden zum Bei- spiel bestimmte DNA-Strukturen von krebserregenden Viren (v-On- kogene) im Zellkern der entspre- chenden Tumoren nachgewiesen.
Dies hat zu einer erneuten Diskus- sion über die Virusgenese maligner Erkrankungen und zu weitreichen- den neuen Erkenntnissen geführt.
Die virusbedingte Auslösung von Tumorerkrankungen erläuterte R. Kurth, Frankfurt, in der Sitzung
„Ätiologie und Pathogenese mali- gner Lymphome" am Beispiel des HTLV-I-Virus, einem dem AIDS- auslösenden HTLV-III-Virus sehr ähnlichen Mikroorganismus, der als Ursache bestimmter, besonders in der Karibik und in Japan vorkom- mender maligner Lymphome ange- sehen werden muß.
B. Bornkamm, Freiburg, disku- tierte in der gleichen Sitzung den schon seit längerem bekannten Zu- sammenhang zwischen EBV-Virus- infektion und Entstehung der in Afrika endemischen Burkitt-Lym- phome vor dem Hintergrund dieser Erkenntnisse.
Gentechnologie in der Hämato-Onkologie
Gentechnologische Untersu- chungen zeigten auch, daß der DNA tumorauslösender Viren ähnliche Strukturen, die sogenannten c-On- kogene , auch auf den Chromosomen normaler Zellen nachweisbar und offensichtlich für die Regulation des Wachstums von entscheidender Be- deutung sind.
Bei manchen Tumorerkrankun- gen konnten typische Chromoso- menaberrationen gefunden werden, bei denen Onkogene transloziert und so möglicherweise inadäquat aktiviert werden. Ein solcher Me- chanismus wird zum Beispiel für die chronische myeloische Leukämie angenommen, bei der durch die be- kannte Transposition zwischen dem Chromosomen 14 und 21 (Philadel- phiachromosom) das sogenannte c- abl-Onkogen von Chromosom 9 auf Chromosom 21 verlagert wird (Bar- tram, Ulm). Bei malignen Lympho- men wird eine Aktivierung des On- kogens c-myc durch eine für diese Chromosomen typische Transloka- tion 8/14 diskutiert (C. M. Croce, Philadelphia).
Außer der Translokation von DNA-Sequenzen kann mit speziel- len Methoden auch ihre inadäquate Aktivierung nachgewiesen werden.
Hier spielt vor allem der Nachweis des sogenannten „Rearrangement"
eine Rolle. Diese Bezeichnung kennzeichnet die Umlagerung be- stimmter Genstrukturen, die für die Aktivierung unumgänglich ist. Dar- über hinaus ist es heute möglich, Mes- senger-RNA-Sequenzen von Onko- genen und auch Onkogenprodukte in den Zellen nachzuweisen.
Dt. Ärztebl. 84, Heft 12, 19. März 1987 (67) A-745
Da die Veränderungen im Zell- kern maligner Zellen auch zu Verän- derungen der Membranstruktur füh- ren, erscheint es möglich, mit Hilfe monoklonaler Antikörper auch Marker auf der Zelloberfläche zu definieren, die für die Aktivierung bestimmter Genstrukturen kenn- zeichnend sind. Diese gegenseitige Korrelation der heute schnell zuneh- menden Kenntnisse über Verände- rungen im Zellkern und an der Zell- oberfläche könnte vielleicht in der Zukunft für pathogenetische Vor- stellungen, Diagnostik und eventuell für die Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen von entscheidender Bedeutung sein.
Der Einsatz der modernen gen- technologischen Methoden wurde auch im Symposium „Myelodyspla- stische Syndrome" dargestellt, auf das wegen seiner Bedeutung auch für die Praxis im folgenden neben der Sitzung „Neue Verfahren der Tumortherapie" näher eingegangen werden soll.
Myelodysplastische Syndrome
Die Bezeichnung „Myelodys- plastische Syndrome (MDS)" wird heute für eine Reihe von Erkran- kungen benutzt, die durch eine the- rapierefraktäre Anämie, zum Teil eine Panzytopenie, im Knochen- mark durch ausgeprägte Reifungs- störungen entweder nur der roten oder aller Zellreihen, gekennzeich- net sind. Diese Erkrankungen wur- den bisher auch als „Präleukämien"
oder „Smoldering Leukämie" be- zeichnet. Da, wie mehrfach betont wurde, der Übergang in eine akute Leukämie zwar häufig (20 bis 50 Prozent), aber keineswegs obligat ist
— es werden über lange Zeit stabile Verläufe und auch Spontanremissio- nen beobachtet — sollten diese Be- zeichnungen heute nicht mehr be- nutzt werden, auch um den Patien- ten nicht schon durch die Benen- nung seiner Erkrankung zusätzlich zu belasten.
Unter dem Vorsitz von K.
Wilms (Würzburg) und P. Miescher (Genf) stellte zunächst F. Schmalzl (Innsbruck) die zytologischen Be-
funde und die heutige Einteilung dieser Erkrankungen nach der soge- nannten „FAB (French- American- Britisch)-Klassifikation" dar. Je nach Blastenanteil im Knochenmark und Färbeverhalten der roten bezie- hungsweise weißen Vorstufen wer- den unterschieden die refraktäre Anämie (RA), die refraktäre An- ämie mit Ringsideroblasten (RAS, auch sideroblastische Anämie), die refraktäre Anämie mit Blastenexzeß (RAEB), die refraktäre Anämie in Transformation (RAEBT) und die chronische myelomonozytäre Leuk- ämie (CMML).
R. Bartl (München) stellte die entsprechenden histologischen Be- funde in der Knochenmarkbiopsie dar. Dabei ist charakteristisch die Auflösung der normalen Architek- tur des Knochenmarks. Die Kno- chenmarkzellularität ist in der Regel erhöht, es kann jedoch auch eine deutliche Hypoplasie oder ein nor- mozelluläres Mark beobachtet wer- den. Insgesamt wurde deutlich, daß die Knochenmarkbiopsie, etwa in Form der Jamshidistanze , heute ei- nen unverzichtbaren Bestandteil der Diagnostik der myelodysplastischen Syndrome darstellt.
In einem weiteren Referat be- richtete K. Hossfeld (Hamburg) über zytogenetische Befunde bei myelodysplastischen Syndromen.
Chromosomenanomalien finden sich bei etwa 30 bis 50 Prozent der Pa- tienten. Dabei können zahlreiche verschiedene Formen gefunden wer- den. Eine Korrelation zwischen kli- nischem Bild oder Prognose und Chromosomenbefund besteht im wesentlichen nur für das 5-q-Minus- Syndrom, das gekennzeichnet ist durch eine Deletion im Bereich des langen Arms des Chromosoms 5.
J. W. G. Janssen und C. R. Bar- tram (Ulm) wiesen in einem an- schließenden Vortrag auf gentech- nologische Methoden hin, die heute zur Erkennung der molekularbiolo- gischen Grundlagen der myelodys- plastischen Syndrome eingesetzt werden können. Auf die Möglich- keiten zur Markierung bestimmter DNA-Sequenzen in Chromosomen und die Erkennung ihrer Aktivie- rung wurde bereits hingewiesen. Bei den myelodysplastischen Syndro-
men sind für die Anwendung dieser Techniken erste Ergebnisse in Kürze zu erwarten.
Eine enge Korrelation mit der Untersuchung molekularbiologi- scher Veränderungen weist das The- ma „Proliferationskinetik und Stammzelluntersuchungen bei MDS" auf, das anschließend von P.
Dörmer (München) vorgestellt wur- de. An Zellkulturen konnten ver- schiedene Störungen der Prolifera- tion hämatologischer Vorläuferzel- len festgestellt werden.
P. A. Miescher (Genf) führte in seinem Vortrag „MDS: Pathogene- se und Klinik" wieder mehr zu den klinischen Problemen zurück. Die MDS treten meist bei älteren Patien- ten auf, werden jedoch auch schon in jugendlichem Alter selten beob- achtet. In der Mehrzahl der Fälle lassen sich keine auslösenden Ursa- chen nachweisen, es wird aber auch eine gewisse Häufung myelodyspla- stischer Syndrome bei bestimmten Umweltbelastungen und nach einer vorangegangenen zytostatischen Therapie beobachtet.
H. Heimpel (Ulm) ging schließ- lich auf therapeutische Ansätze bei MDS ein. Die Festlegung der Thera- pie ist hier besonders schwierig vor dem Hintergrund des zum Teil gün- stigen Verlaufs. So muß die Behand- lung wesentlich am Alter und Allge- meinzustand des Patienten und an der voraussichtlichen Prognose der Erkrankung orientiert sein, wobei RA und RAS günstiger einzuschät- zen sind als die übrigen Formen. Bei jugendlichen Patienten mit RAEB, RAEBT und CMML muß sicher die Knochenmarktransplantation, bei fehlendem Spender eine aggressive Behandlung wie bei akuten Leuk- ämien erwogen werden. Bei Patien- ten im mittleren und höheren Alter ist besonders bei Vorliegen einer RA oder RAS ein abwartendes Ver- halten mit supportiver Therapie (Transfusionen) indiziert. Wichtig ist, bei gehäuften Bluttransfusionen durch eine Desferrioxaminbehand- lung einer Siderose vorzubeugen.
Bei aggressiverem Verlauf kann eine niedrig dosierte Cytosin-Arabinosid- Behandlung zu Remissionen führen.
Auch diese Behandlung führt jedoch zu einer vorübergehenden Aplasie, A-746 (68) Dt. Ärztebl. 84, Heft 12, 19. März 1987
die für den Patienten eine erhebliche Bedrohung bedeuten kann. Nach ausführlicher Diskussion mit den Pa- tienten können auch experimentelle Therapieformen, zum Beispiel eine Interferon-Behandlung, eingesetzt werden. Bisher zeigte sich bei weni- gen in dieser Weise behandelten Pa- tienten jedoch kein entscheidender Erfolg.
Neue Verfahren
in der Tumortherapie
Die Darstellung der „neuen Verfahren der Tumortherapie" be- gann unter dem Vorsitz von C. G.
Schmidt (Essen) und W. Wilmanns (München) mit einem Vortrag von W. M. Gallmeier (Nürnberg) über
„Neue Zytostatika in präklinischer und klinischer Erprobung". Gall- meier konnte zeigen, daß einige in- teressante Substanzen sich in Erpro- bung befinden, die die zytostatische Therapie in Zukunft noch effektiver und insbesondere weniger toxisch machen können. Genannt wurden hier vor allem Idarubicin, ein neues Antracyclinderivat sowie Carbopla- tin, ein Platinderivat mit erheblich geringerer Toxizität als die bisher angewandten Verbindungen.
G. Ehninger (Tübingen) stellte
„Pharmakokinetische Aspekte beim Einsatz neuer Zytostatika" dar. Die Kenntnis der Pharmakokinetik und Metabolisierung einer Substanz ist wesentlich für die Vorhersage und Prävention von Toxizitäten bei Mo- no- und Kombinationstherapien.
Weiterhin zeichnet sich die Möglich- keit ab, durch ein genaues Monito- ring in frühen klinischen Studien rasch zur optimalen Dosierung zu gelangen und weniger effektive Ver- abreichungsformen mit geringer Bioverfügbarkeit frühzeitig zu er- kennen. Dadurch kann die thera- peutische Breite der onkologischen Therapie verbessert und die Wirk- samkeit erhöht werden.
H. Hengartner und R. Schwen- dener (Zürich) berichteten über Möglichkeiten, die sich durch die Kopplung von Zytostatika, insbe- sondere an Liposomen ergeben.
Durch diese Verfahren können Zy- tostatika gezielt an ihren Wirkungs-
ort gebracht und dadurch ihre Toxi- zität für den Gesamtorganismus ver- mindert werden. Diese Verfahren befinden sich jedoch weitgehend noch im Bereich der chemischen Forschung, die klinische Anwen- dung bedarf noch intensiver Weiter- entwicklung.
Da, zum Beispiel bei gastrointe- stinalen Tumoren, die Behandlung isolierter Lebermetastasen oft ein besonderes Problem darstellt, wurde anschließend die chirurgische Thera- pie bei Lebermetastasen vorgestellt und diskutiert. F. G. Gall (Erlan- gen) wies darauf hin, daß eine Re- sektionsbehandlung heute bei Vor- liegen einer auf die Leber be- schränkten Metastasierung insbe- sondere kolorektaler Tumoren bei Operabilität immer indiziert ist. Die technischen Möglichkeiten wurden hierbei zunehmend verbessert.
Schwieriger ist die Effektivitätsbeur- teilung der regionalen Chemothera- pie, hier insbesondere der Leberper- fusion, über die K. R. Aigner (Trostberg) berichtete. Mit dieser Behandlung kann in einem relativ hohen Prozentsatz ein Rückgang der Metastasen erreicht werden. Wie R.
Herrmann (Berlin) in der Diskus- sion und im Symposium „Therapie gastrointestinaler Tumoren" dar- stellte, ist die Gesamtüberlebenszeit der Patienten gegenüber einer her- kömmlichen systemischen 5-FU- Monotherapie jedoch nicht oder nur unwesentlich verlängert. Die Bela- stung für den Patienten ist beträcht- lich durch die zur Anlage des Perfu- sionskatheters notwendige Opera- tion und durch Nebenwirkungen wie Katheterverschluß , chemische He- patitis oder Infektion.
Therapie
mit Interferonen
In einem letzten Vortrag refe- rierte J. R. Kalden (Erlangen) über die „Anwendung von Zytokinen in der Tumortherapie". Unter diesen auch „biological response modi- fiers" genannten Substanzen haben insbesondere die Interferone Ein- gang in die Klinik gefunden. Die Haarzell-Leukämie — eine Variante der chronischen Lymphadenose —
wird heute mit großem Erfolg mit Interferon behandelt, so daß diese Therapie als Standardbehandlung der Haarzell-Leukämie anzusehen ist, wobei Dosis und Zeitpunkt der Interferongabe — vor oder nach Splenektomie — noch umstritten sind. Hierüber wurde auch in ge- trennten Sitzungen diskutiert, ent- sprechende Studien zu diesen Fra- gen sind im Gange. Ebenfalls eine Standardbehandlung stellt die Inter- ferontherapie beim Larynxpapillom dar. Sie gewinnt auch mehr und mehr Bedeutung für die Behandlung der chronischen Phase der chroni- schen myeloischen Leukämie. Hier- über wurde ebenfalls in einer ge- trennten Veranstaltung ausführlich diskutiert. Keinen wesentlichen Er- folg hat dagegen die Interferon- therapie bei Melanomen und Hyper- nephromen gebracht.
Weiterhin berichtete Kalden über Ansätze der Behandlung mit Interleukin 2 oder Tumor-Nekrose- Faktor. Beides sind Substanzen, die sich gerade erst in der Anfangsphase der Erprobung befinden. Beiden ge- meinsam ist eine erhebliche Toxizi- tät, so daß bisher eine Intensivüber- wachung der so behandelten Patien- ten erforderlich ist. Tumorrückbil- dungen werden bei verschiedenen Tumoren beobachtet, bisher jedoch nur in sehr unbefriedigendem Um- fang. Eine theoretische Möglichkeit, die Toxizität zu vermindern und dennoch den möglichen Wirkmecha- nismus zu erhalten, stellt die Be- handlung mit sogenannten „LAK- Zellen" dar. Bei diesem Verfahren werden dem Körper über einen Zell- separator natürliche Killerzellen entnommen Diese werden in be- stimmten Medien unter Zusatz von Interleukin 2 propagiert und ver- mehrt. Anschließend werden sie dem Patienten zurückinfundiert in der Hoffnung, dadurch eine zellulä- re Tumordestruktion zu erreichen.
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Berthold Steinke Professor Dr. med.
Hans Dierck Waller Medizinische Klinik
Abteilung Innere Medizin II Otfried-Müller-Straße 7400 Tübingen 1 A-748 (70) Dt. Ärztebl. 84, Heft 12, 19. März 1987
