Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Neurochirurgie
(Direktor: Prof. Dr. med. J. K. Krauss)
Diagnostik, operative Therapie und postoperative Ergebnisse
bei seltenen raumfordernden Prozessen der Sellaregion
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Ioannis Petrakakis
aus Thessaloniki
Hannover 2014
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 07.07.2015
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Betreuer: Prof. Dr. med. Makoto Nakamura Referent: Prof. Dr. med. Omid Majdani Korreferent: Prof. Dr. med. Christian Hartmann
Tag der mündlichen Prüfung: 07.07.2015
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein
Prof. Dr. med. Frank Schuppert
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 1
1.1 Definition der Sellaregion und Historie 1
1.1.1 Definition 1
1.1.2 Historie 2
1.2 Anatomie und Embryogenese der Sellaregion 5
1.2.1 Knöcherne Anatomie – Os sphenoidale und Sella turcica 5 1.2.2 Anatomie des Infundibulums und der Hypophyse 7
1.2.3 Anatomie der supra- und parasellären Region 10
1.2.4 Embryogenese der Sellaregion und der Hypophyse 11 1.3 Physiologie der hypothalamo-hypophysären Achse 14
1.3.1 Adenohypophyse 14
1.3.2 Neurohypophyse 17
1.3.3 Pars intermedia 18
1.4 Häufige Tumordiagnosen der Sellaregion 18
1.4.1 Hypophysenadenome 18
1.4.2 Kraniopharyngeome 19
1.4.3 Zysten der Rathke’schen Tasche 20
1.4.4 Meningeome 20
1.5 Symptomatik und Diagnostik von Tumoren der Sellaregion 21
1.5.1 Klinische Symptomatik 21
1.5.2 Neuroophthalmologische Evaluation 23
1.5.3 Radiologische Diagnostik und Evaluation 23
1.5.4 Laborchemische endokrinologische Evaluation 25
2. Zielsetzung der Arbeit 27
3. Methodik 28
3.1 Definition des Patientenkollektivs 28
3.2 Datenerfassung 28
3.3 Präoperatives Assessment 29
3.3.1 Anamnese, Klinische Untersuchung 29
3.3.2 Endokrinologische Labordiagnostik 29
3.3.3 Ophthalmologische Diagnostik 30
3.3.4 Radiologische Diagnostik 30
3.3.5 Auswertung der Tumorausdehnung und des Wachstumsmusters 30
III
3.4 Operationsmethode 31
3.4.1 Transkranielle, mikrochirurgische Methode 32
3.4.2 Endoskopische, endonasale transsphenoidale Methode 35
3.5 Postoperatives Management 40
3.5.1 Klinische Überwachung 40
3.5.2 Postoperative radiologische Diagnostik 41
3.5.3 Hormonsubstitution 41
3.6 Aufarbeitung der histologischen Diagnose 42
3.7 Datenerfassung bei der Nachuntersuchung (Follow-up) 42
3.8 Statistische Aufbereitung und Analyse 44
4. Ergebnisse 45
4.1 Übersicht 45
4.1.1 Seltene Prozesse und Tumorarten der Sellaregion 45
4.1.2 Histopathologische Übersicht 45
4.1.3 Geschlechtsverteilung 46
4.1.4 Altersverteilung 48
4.1.5 Anamnesedauer 48
4.1.6 Leitsymptome und begleitende Symptomatik 49
4.1.7 Ophthalmologischer Befund und postoperative Entwicklung 50 4.1.8 Präoperative Hormondiagnostik und postoperative Entwicklung 52 4.1.9 Wachstumsmuster und weitere radiologische Eigenschaften 56
4.1.10 Operationsmethoden 58
4.1.11 Operationsbedingte Morbidität nach Operationsmethode und
Histologie 60
4.1.12 Anschlusstherapien 61
4.1.13 Auswertung der Lebensqualität / des Outcomes 62 4.1.14 Rezidivtumore nach Histologie und Ausmass der Tumorresektion 63 4.2 Einteilung der Ergebnisse nach histologischen Kriterien 64 4.2.1 Selläres Xanthogranulom oder Cholesteringranulom 64
4.2.2 Metastase in der Sellaregion 66
4.2.3 Supraselläres Gliom 69
4.2.4 Kolloidzyste der Sellaregion 71
4.2.5 Epidermoidzyste der Sellaregion 74
4.2.6 Selläres Gangliozytom 76
4.2.7 Lymphozytäre Hypophysitis 78
4.2.8 Gemischter Keimzelltumor in der Sellaregion 80
5. Diskussion 82
5.1 Seltene Tumoren in der Sellaregion 82
5.2 Besonderheiten bei seltenen Tumoren der Sellaregion 85
5.3 Operative Strategien 86
5.4 Komparative Analyse der seltenen Prozesse der Sellaregion 87
5.5 Schlussfolgerung 100
6. Zusammenfassung 101
7. Literaturverzeichnis 104
8. Abkürzungsverzeichnis 120
9. Danksagung 124
Lebenslauf 125
Erklärung n. § 2 Abs. 2 Nr. 6 & 7 der Promotionsordnung 126
1
1. Einleitung
1.1. Definition der Sellaregion und Historie
1.1.1. Definition
Die Sellaregion ist der Bereich in der Mitte der Schädelbasis (Abb. 1), in der die Hypophyse in einer knöchernen Vertiefung des Keilbeins liegt, dem sogenannten Türkensattel (Sella turcica). Die Sellaregion grenzt nach vorne und teilweise unten an die Keilbeinhöhle (Sinus sphenoidalis). Zu beiden Seiten grenzt die Struktur des Sinus cavernosus und nach hinten die präpontine Zisterne. Zur Sellaregion gehört ebenfalls die Zisterne oberhalb der Hypophyse, die supraselläre Zisterne, in der sich der Hypophysenstiel und die Sehnervenkreuzung befinden.
Abb.1: Markierung der Sellaregion in der Schädelbasis am anatomischen Präparat aus Isolan GR et al. The implications of microsurgical anatomy for surgical approaches to the sellar region.
Pituitary 12:360-7, 2009
1.1.2 Historie
Die Kenntnise über die Hypophyse oder Hypophysis und die Sellaregion reichen zurück bis zu Aristoteles aus Stageira (3Jh. vor Chr.), der diese beschrieben hatte und auch behauptet hatte, dass durch dieses Organ das Phlegma, eine der vier wichtigen flüssigen Substanzen des Körpers, aus dem Gehirn in den Körper umverteilt werden würde. Auf Lateinisch bedeutet Phlegma „pituita“ und nachfolgend wurde die Hypophyse in der medizinischen Literatur auf Englisch als „pituitary“ benannt (Allen MB et al, 1977; Amar AP et al, 2003).
Im 15. und 16. Jahrhundert erfolgte die erste illustrativ präzise Darstellung des Chiasma opticum und der knöchernen Schädelbasis durch die Arbeiten von Leonardo da Vinci (1452- 1519 n. Chr.) und Giacomo Berengario da Carpi (1460-1530 n.Chr.) (Reganchary S et al, 2005). Zweifellos war der Meilenstein in der anatomischen Beschreibung der Hypophyse das Schriftwerk „De humani corporis fabrica“ von Andreas Vesalius (1514-1564 n.Chr.). Hier wird die Hirnanhangdrüse erstmalig aufgrund der Lokalisation unter dem Gehirn als
„Hypophysis“ bezeichnet (griech. υπόφυσις / das unten anhängende Gewächs) (Amar AP et al, 2003). Die knöcherne Eindellung in der Mitte des Os sphenoidale, wo die Hypophyse liegt, wurde bis 1627 als Fossa hypophysialis oder Ephippio (griech. Εφίππιον, Sattel) genannt. Dann wurde die Etymologie „sella turcica“ (Türkensattel) von Adriaan von den Spieghel in seiner Arbeit „De humani corporis fabrica libri decem“ (Abb. 2) eingeführt. Die anatomische Abbildung dieser Region wird mit der Arbeit von Thomas Willis (1621-1675) über den Blutkreislauf an der Basis des Gehirns um die Hypophyse herum (Cerebri Anatome – 1644) mit seinen Anastomosen und der ersten Beschreibung des sogenannten „Circulus Willisi“ verfeinert. (Reganchary S et al, 2005).
Erst am Ende des 19. Jahrhunderts wurde die Achse „Hypothalamus-Hypophyse-endokrine Organe“ im Sinne eines homöostatischen Systems aus hormoneller bzw.
neurophysiologischer Sicht von Claude Bernard (1813-1878) vorgeschlagen (Toni R et al, 2000).
Die ersten Versuche der chirurgischen Behandlung von Tumoren in der Sellaregion über Kraniotomien wurden von Sir Victor Horsley im Zeitraum 1890-1907 durchgeführt (Pollock JR et al, 2003). Anfang des 20. Jahrhunderts (1900s) wurde bei den demütigenden Ergebnissen der o.g. Operationen ein anderer, direkter Zugang zur Sellaregion transnasal, transsphenoidal von Schloffer entwickelt (Lindholm J et al, 2007). Gleichzeitig führten Kanavel und Kocher den sublabialen Zugangsweg ein (Abb. 3). Diese Methode wurde von
3
Cushing bis 1927 am Johns Hopkins Hospital propagiert (Liu JK et al, 2005; Kanavel A, 1909; Cushing H, 1914). In den nächsten Jahren wurde von Oskar Hirsch der transnasale, transseptale Zugang, der die Grundlage für sämtliche späteren Entwicklungen der endonasalen Operation für die sellären Läsionen darstellte, weiterentwickelt (Liu JK et al, 2005).
Abb.2 : „De humani corporis fabrica libri decem“ von Adriaan von den Spieghel aus Hyrtl J.
Onomatologia Anatomica. Geschichte und Kritik der anatomischen Begriffe der Gegenwart. Wien, 1880
Abb.3 : Transkranielle Operation mit Kraniotomie und sublabialer, transsphenoidaler Zugang zur Sellaregion – von Harvey Cushing (Illustration von Max Brödel 1912-1915) aus Laws ER Jr et al. Sellar and parasellar Tumors. Diagnosis, Treatments and Outcomes. Thieme, 2011
Norman Dott, in Edinburgh, verfeinerte von 1925 bis 1950 die transsphenoidale Methode der Operation in der Sellaregion (Liu JK et al, 2001). Gerard Guiot, in Frankreich, und sein Schüler Jules Hardy entwickelten diese Methode weiter, ferner etablierten sie zum ersten Mal Mikroskop und Endoskop in der Chirurgie der Sellaregion, als auch die intraoperative Fluoroskopie zur Kontrolle der Position der Sella (Abb. 4) während der Operation (Gandhi CD et al, 2009; Hardy J, 1965; Hardy J, 1969).
Die Entwicklung der endoskopischen Technologie und der Optik als auch der Auflösung der Illumination ermöglichte seit 1980 endoskopisch assistierte transnasale Operationen (Apuzzo ML et al, 1977; Fries G et al, 1998). In den Jahren 1990-2000 wurde die erste Erfahrung der auch heutzutage anerkannten und angewendeten Methode mit ausschließlich endoskopischem, endonasalem transsphenoidalem Zugang, von Jho und Carrau in Pittsburgh und Cappabianca und de Diviitis in Neapel weiterentwickelt (Carrau RL et al, 1996; Carrau RL et al, 2001; Cappabianca P et al, 1999).
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Abb.4 : Operatives Setup mit Fluoroskopie, eingeführt von Gerard Guiot und propagiert von Jules Hardy aus Hardy J. Transsphenoidal Hypophysectomy. J Neurosurg 34:582-594, 1971
1.2. Anatomie und Embryogenese der Sellaregion
1.2.1. Knöcherne Anatomie – Os sphenoidale und Sella turcica
Das Os sphenoidale (Keilbein) befindet sich in der Mitte der Schädelbasis (Abb. 1). Das Os sphenoidale, von anterior gesehen, ähnelt dem Bild einer Wespe mit nach oben gestreckten Flügeln (Abb. 5). Es besteht aus einem zentralen Teil in der Mitte, dem Corpus Os sphenoidale; zwei Flügel die aus dem oberen Bereich des Corpus ausgehen, die Ala minor;
zwei Flügel die aus dem unteren Bereich des Corpus ausgehen, die Ala major; und schließlich zwei Processus die nach kaudal gerichtet sind, der Proc. pterygoideus mit zwei Laminae jeweils lateral und medial.
Die Sella turcica oder Fossa hypophysialis befindet sich in der Mitte des Corpus des Os sphenoidale und ist eine einzigartig geformte knöcherne, eingedellte Struktur. Sie besteht aus einem tiefen zentralen Bereich, wo die Hypophyse eingebettet ist. Die ventrale Abgrenzung (Wand) ist das sogenannte Tuberculum sellae – eine knöcherne Struktur, in der sich ein leichter knöcherner Eindruck befindet, der Sulcus prechiasmaticus. Dieser Eindruck trennt das Tuberculum sellae vom Planum sphenoidale, der glatten Oberfläche des Corpus Os sphenoidale (Laws ER Jr et al, 2011; Rhoton AL Jr et al, 1996).
Das Planum sphenoidale befindet sich mittig in der dorsalen vorderen Schädelgrube, unmittelbar dorsal des Übergangs zur Lamina cribrosa und zum Os frontale. Auf dem
Planum sphenoidale liegt der Gyrus rectus, der N. olfactorius und der hintere Teil des Frontallappens.
Nach medial zieht die Ala minor weiter nach dorsal und formt eine rundliche Verlängerung, den Proc. clinoideus anterior. Ferner findet sich eine laterale knöcherne Extension der Grenze des Tuberlucum sellae, der Proc. clinoideus medius. Die dorsale knöcherne Wand der Sella turcica ist das Dorsum sellae, welches als eine große knöcherne Erhöhung nach kranial und ventral gerichtet ist. Hier besteht eine Kontinuität nach kaudal mit dem Clivus.
Am kranialsten Punkt dieser o.g. Erhöhung, zeigen die lateralen Grenzen eine rundliche Extension, den Processus clinoideus posterior (Laws ER Jr et al, 2011; Rhoton AL Jr et al, 1996).
Der Canalis opticus, durch den der N. opticus von der Orbita ins Neurokranium verläuft wird durch eine dünne knöcherne Strebe (optic strut) von der Fis. orbitalis superior getrennt. An der ventralen Seite des Corpus befinden sich die Ostia sphenoidale oder Apertura sinus sphenoidalis, die die Nasenhöhle und Rachenraum mit dem Sinus sphenoidalis verbindet.
7
a
b
Abb.5: Das Os sphenoidale ähnelt dem Bild einer Wespe
a.Sicht auf das Os sphenoidale von hinten : 1. Tuberculum sellae, 2. Dorsum sellae, 3. Ala minor, 4. Fissura orbitalis superior, 5. Ala minor, 6. Foramen rotundum, b.Sicht auf das Os sphenoidale von vorne : 1. Ala minor, 2.-3.-4. Ala major, 6.-7.-8. Proc. Pterygoideus, aus Laws ER Jr et al. Sellar and parasellar Tumors. Diagnosis, Treatments and Outcomes. Thieme, 2011
1.2.2. Anatomie des Infundibulums und der Hypophyse
Die Hypophyse befindet sich in der o.g. Fossa hypophysialis, und hat eine durale Abdeckung, das Diaphragma sellae, welches das Dach der Sella turcica formt (Abb. 6). Der Hypophysenhinterlappen hat eine leicht hellere Farbe im Vergleich zum Vorderlappen. Der Hypophysenvorderlappen dehnt sich nach kranial aus und kreist um den unteren Teil des
Hypophysenstiels herum, diese Ausdehnung formt die Pars tuberalis. Der distale und größte Teil des Vorderlappens ist die Pars distalis (Abb. 7).
Im Durchschnitt beträgt die Hypophyse beim Erwachsenen ca. 10mm in Länge, 10-15mm in der Breite und 5mm in der Größe. Bei Frauen ist die Hypophyse in der Regel um ca. 20%
schwerer. Es ist auch bekannt, dass die Hypophyse eine Vergrößerung von 12-100%
während der Schwangerschaft zeigt. Diese Variationen liegen auch an der Größenvariabilität der Pars distalis. (Kirgis HD et al, 1972; Amar AP et al, 2003).
Abb.6: Ansicht der Sellaregion von oben. CN II: N. opticus, Car. A.: ACI, Diaph.: Diaphragma sellae , CN III: N. oculomotorius, Sup. Hyp. A.: A. hypophysialis superior (AHS), aus Rhoton AL Jr et al. The Orbit and Sellar Region: Microsurgical Anatomy and Operative Approaches. Thieme, 1996
Arterielle Versorgung und hypothalamo-hypophysärer Pfortaderkreislauf
Die Hypophysenfunktion wird durch zwei Mechanismen reguliert, jeweils mittels eines separaten Gefäßnetzes. Zum einen, über eine direkte Steuerung vom Hypothalamus zur Neurohypophyse über Neuraxone des Hypothalamus, die in der Neurohypophyse enden und neurosekretorische Produkte in den Kreislauf freisetzen, sowie zum anderen über eine Ausschüttung von Hormonen, die im Hypothalamus produziert werden, und über das portale venöse System der Adenohypophyse die Funktion der Adenohypophyse kontrollieren.
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Abb.7 : Ansicht der Sellaregion von der Seite. Darstellung der Sellaregion und Hypophyse mit ihren verschiedenen Teilen. 1. Adenohypophyse, 2. Neurohypophyse, 3. Recessus infundibularis, 4.
Pars tuberalis, 5. Pars intermedia, 6. Pars distalis, aus Laws ER Jr et al. Sellar and parasellar Tumors.
Diagnosis, Treatments and Outcomes. Thieme, 2011
Abb.8: Seitliche Darstellung der Sellaregion im anatomischen Präparat links und Einzeichnung derselben Region rechts. Die anatomische Verhältnisse zwischen N. opticus, ACI, AHS, Hypophysenstiel, Dorsum und Diaphragma sellae wird dargestellt, aus Koos WT, Spetzler RF et al.
Color Atlas of Microneurosurgery. Microanatomy, Approaches, Techniques. Volume 1, 2nd Edition, Thieme, 1993
Die Adenohypophyse ist ein sehr reichlich vaskularisiertes Gewebe mit einer Blutversorgung, die 0,8ml/g/min beträgt. Die Hypophyse wird durch zwei Gruppen von Arterien versorgt.
Insbesondere die Arteria hypophysialis superior (AHS) versorgt primär die Adenohypophyse, wohingegen die Arteria hypophysialis inferior (AHI) primär die Neurohypophyse versorgt.
Die AHS geht in der Regel vom supraclinoidalen Segment der ACI oder von der A.communicans posterior ab (Rhoton AL Jr et al, 1996). Die AHI geht vom Truncus meningohypophysialis ab, am Übergang zwischen Pars petrosa und Pars cavernosa der ACI (Abb. 7, Abb. 8).
Häufig entspricht der AHS mehrere kleine Arterien, welche den Hypophysenstiel, die Adenohypophyse und den unteren Teil des N. opticus und des Chiasma opticum versorgen.
Diese kleinen Arterien verbinden sich mit denjenigen der Gegenseite und formen ein besonderes arteriovenöses Netz, den primären Plexus. Dieser primäre Plexus fliesst nach kaudal in die sogenannten portalen hypophysealen Venen ab, auch Pfortaderkreislauf genannt. Hierdurch gelangen die o.g. Faktoren (Peptide) mit stimulierender oder hemmender Wirkung weiter entlang des Infundibulums über die Pars tuberalis bis zu einem sekundären Plexus – der aus venösen sinusoidalen Gefäßen besteht. Durch diesen Gefäßplexus wird das Blut vom unteren Hypothalamus in die Adenohypophyse umverteilt und gleichzeitig werden die Hormone der Adenohypophyse im Kreislauf verteilt. Das Blut fliesst dann über die anschließenden lateralen (efferenten) hypophysealen Venen in den Sinus cavernosus ab. Diese Flußdynamik kann unter Umständen umgedreht werden, sodass hormonreiches Blut der Adenohypophyse nach kranial über die portalen hypophysealen Venen bis zum primären Plexus fließt. Dadurch kann die Hormonproduktion gesteuert werden (Amar AP et al, 2003).
Die Neurohypophyse (Pars nervosa) wird, wie oben erwähnt, von der AHI mit Blut versorgt.
Das Blut mit den neurosekretorischen Faktoren aus der Neurohypophyse wird ebenfalls über efferente Venen in den Sinus cavernosus drainiert.
Die Pars intermedia ist relativ avaskulär, sie wird von kleinen Ästen der Gefäßplexus sowohl der Adeno- als auch der Neurohypophyse versorgt.
1.2.3. Anatomie der supra- und parasellären Region
Die Dura mater, woraus auch das Diaphragma sellae am Dach der Sella turcica besteht, und somit die Fossa hypophysialis vom suprasellären Raum trennt, dehnt sich weiter nach lateral und kaudal aus, wo sie in die Dura mater des Tentorium cerebelli mit seinen Ansätzen an
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den Processus clinoideus anterior und posterior übergeht, und einen „Umschlag“ an der lateralen Grenze der Sella formt. Dieser beinhaltet den Sinus cavernosus, der praktisch die laterale Abgrenzung zwischen Sella und Fossa media darstellt. Der Sinus cavernosus ist ein umschriebener Raum der Schädelbasis, der aus mehreren durch fibröse Brücken/Balken unterteilten bzw. gegliederten venösen Abflusskanäle besteht. Der Sinus cavernosus wird durch den Sinus intercavernosus anterior und posterior mit der Gegenseite verbunden. Der N. oculomotorius, der N. trochlearis und die ersten Äste des N. trigeminus (V1- und V2- Ast) verlaufen an der lateralen Wand des Sinus cavernosus eingebettet. Der N. abducens verläuft innnerhalb des Sinus cavernosus, auch die ACI zusammen mit dem Plexus des Sympathikus um sie herum (Abb. 9).
Über der Hypophyse finden sich im suprasellären Raum die N. optici, das Chiasma opticum und der Hypothalamus. Es besteht eine große Variabilität in der Topographie von Hypophyse, Hypophysenstiel, Sulcus prechiasmaticus und Chiasma opticum (Rhoton AL Jr et al, 1996). Die großen Variationen im räumlichen Bezug zwischen Chiasma und Arteria cerebri anterior (ACA) sind entscheidend für die Symptomatik im Bezug auf Beeinträchtigung des Sehens bei Tumoren mit suprasellärer Ausdehnung, insbesondere wenn die ACAs verhärtet und fixiert sind (Abb. 10).
1.2.4 Embryogenese der Sellaregion und der Hypophyse
Die Hypophyse entwickelt sich aus zwei verschiedenen Anteilen während der Embryogenese. Erstens, aus der Rathke’schen Tasche (RT), die eine Ausstülpung des Stomodeums (primitiver Rachenraum) darstellt, unmittelbar ventral der buccopharyngealen Membran gelegen. Zweitens, aus dem Infundibulum, einer ventralen Ausbuchtung des Diencephalons unmittelbar dorsokaudal des Chiasma opticums gelegen (Sadler TW et al, 2000).
Die RT und das Infundibulum sind Derivate der ektodermalen Keimzellschicht, jedoch besitzen sie eine eigene und separate histologische Textur. Die RT differenziert sich zu einem Gewebe mit epithelialen Eigenschaften, wie es auch bei anderen endokrinen Organen vorkommt, als auch zu einem Gewebe entsprechend einer exokrinen Drüse.
Die Bildung der Hypophyse ist letztlich das Ergebnis der gegenseitigen Beeinflussung der adenomatösen und neuralen Organanlagen am ventralen Ende der Chorda dorsalis, welche sich unmittelbar kaudal vom Stomodeum befindet (Amar AP et al, 2003).
Abb. 9 : Koronare Ansicht der Sellaregion. Die anatomischen Verhältnisse der Hypophyse, des Nervus opticus und Chiasma opticum und des Sinus cavernosus mit den Hirnnerven III, IV, V1 und V2 an der lateralen Wand, und mit dem N. abducens und ACI innerhalb des Sinus cavernosus werden dargestellt. Aus Reganchary S et al. Principles of Neurosurgery. 2nd Edition, Elsevier, 2005
Abb. 10: Darstellung der Variationen der anatomischen Verhältnisse zwischen Chiasma opticum, Hypophysenstiel und Tuberculum sellae, aus Rhoton AL Jr et al. The Orbit and Sellar Region: Microsurgical Anatomy and Operative Approaches. Thieme, 1996
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Während der dritten Schwangerschaftswoche entsteht das Infundibulum durch ein ventrales Diverticulum des Bodens des dritten Ventrikels. Dieses Diverticulum dehnt sich bis zur Erweiterung des Processus infundibularis aus. Gleichzeitig tritt eine ektodermale Plakode am Dach des Stomodeums auf, die sich nach dorsal einstülpt und die RT formt. Im zweiten Monat der Entwicklung wird die RT um die vorderen und seitlichen Anteile des Infundibulums herum abgeflacht, konsekutiv werden beide Strukturen fusioniert (Amar AP et al 2003) (Abb. 11).
Abb. 11 : Illustrative Darstellung der Schritte der Morphogenese der Hypophyse und der Sellaregion. A:Formation der Rathke’schen Tasche vom Stomodeum, B: Fusion von Stomodeum und Processus infundibularis C: Formation des „sella-sphenoid complex“, D: anschließende Entwicklung der Adenohypophyse, aus Reganchary S et al. Principles of Neurosurgery. 2nd Edition, Elsevier, 2005
Die Verbindung zwischen RT und Rachendach liegt inmitten des mesenchymalen pre- sphenoidalen Knochens der Schädelbasis. Die progressive Ausdehnung dieses Knochens in der sechsten Schwangerschaftswoche führt zu einer Verkleinerung der o.g. Verbindung.
Jedoch findet sich bei ca. 1% der Neugeborenen noch ein Residuum dieser Verbindung, der basipharyngeale Kanal oder Canalis vomerovaginalis (Moore KL et al, 1993; Amar AP et al 2003). Ferner können Residuen der RT am Rachendach bestehen bleiben.
Im Verlauf der weiteren Entwicklung proliferieren die Zellen der ventralen Seite der RT (pars distalis) und formen den Hypophysenvorderlappen, die sogenannte Adenohypophyse. Die Entwicklung dieser Zellen führt zur Formierung einer Schüssel, die durch ein mittig gelegenes Septum in zwei Teile getrennt wird. Aus diesen Teilen entstehen die pars lateralis und aus dem Septum die pars medialis. (Amar AP et al 2003; Moore KL et al, 1993).
Die Zellen auf der hinteren Seite der RT proliferieren im Gegensatz zu den o.g. nicht, sondern sie differenzieren sich zum Mittellappen der Hypophyse, den sogenannten Pars intermedia. Der Raum zwischen Vorder- und Mittellappen wird durch das Wachstum von Zellen beider Lappen nicht mehr unterscheidbar, jedoch besteht manchmal eine schmale Tasche oder residuales Lumen fort (Amar AP et al, 2003).
Die Pars tuberalis der Adenohypophyse und der Stamm des Indundibulums formen den Hypophysenstiel. Aus dem Processus infundibularis entsteht die pars nervosa bzw. der Hypophysenhinterlappen, die sogenannte Neurohypophyse. Diese besteht aus neuroglialen Zellen (pituicytes) als auch aus Nervenfasern bzw. Axonen der Kerne aus den Hypothalamus. Die Pituizyten unterstützen die Produktion und den Transport der Hormone in der Neurohypophyse. Ferner haben sie vermutlich eine zusätzliche phagozytische Funktion (Allen MB, 1977; Amar et al, 2003).
1.3. Physiologie der hypothalamo-hypophysären Achse
1.3.1. Adenohypophyse
Die Adenohypophyse stellt den größten Teil der Hypophyse dar. Sie sezerniert 6
verschiedene Hormone: 1. STH, 2. Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH), 3. Corticotropin, 4. FSH, 5. GH und 6. PRL. Die ersten fünf Hormone zeigen eine tropische
Wirkung auf andere sekretorisch-endokrine Organe mit der Folge der Ausschüttung aktiver
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hormoneller Substanzen. Prolaktin hat eine tropische Wirkung auf das Brustgewebe (exokrines Organ).
Die Zellen des Vorderlappens sezernieren auch POMC (propiomelanocortin), ein Vorläufer eines Glycoproteins mit 1091 Aminosäuren. POMC wird ebenfalls von Neuronen des Hypothalamus sezerniert. Nach proteolytischem Prozess wird POMC transformiert in verschiedenen Peptide wie Corticotropin, a- und ß- MSH (melanocyte activating hormon), Corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) , g-Lipotropin, ß-Lipotropin und ß- Endorphin. Die physiologische Rolle dieser Peptide wird in den letzten Jahren intensiver analysiert. (Goodman HM et al, 1998; Amar AP et al, 2003).
Corticotropin (ACTH)
Corticotropin bewirkt in der Nebenniere die basale Sekretion von Glukokortikoiden und Aldosteron, als auch eine gesteigerte Sekretion im Falle vom Stress.
Cortikotropin ist ein Einzelstrang-Polypeptid mit 39 Aminosäuren (Genuth SM et al, 1998;
Amar AP et al, 2003). Die Halbwertzeit im Kreislauf beträgt 10 Minuten. Der Effekt von Cortikotropin wird durch Rezeptoren der Zellmembran vermittelt.
Corticotropin wird stoßartig während des Tages produziert, auch vor dem Aufwachen. Die Kontrolle der Tagesaktivität bzw. der cirkadian Regelung des Cortisolspiegels ist in den suprachiasmatischen Nuclei lokalisiert. Die Sekretion von Corticotropin wird durch das corticotropin-releasing-hormon (CRH) geregelt, welches im medialen Teil der paraventrikulären Nuclei im Hypothalamus sezerniert wird (Amar AP et al, 2003). Die Neuraxone dieser Nuclei projizieren über den Hypophysenstiel, CRH wird dann im Kreislauf im primären Plexus freigegeben und über den o.g. Pfortaderkreislauf in die Adenohypophyse weiter verteilt. Traumata, Blutungen, Infekte und andere körperliche und emotionale Stresssituationen resultieren in afferente Signale an die paraventrikulären Nuclei, was konsekutiv eine gesteigerte Sekretion von CRH bedingt. Im Gegensatz dazu hemmen Glukokortikoide die CRH Sekretion im Sinne einer negativen Rückkoppelung auf hypothalamischer und hypophysärer Ebene.
Thyreotropin – Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH)
TSH ist ein Glykoprotein, das aus 211 Aminosäuren besteht. Die biologische Halbwertzeit beträgt ca. 60 Minuten. Die TSH Sekretion ist pulsatil, die maximale Sekretion findet meistens gegen Mitternacht statt. Die Wirkung von TSH auf zellulärer Ebene wird über Aktivierung der Adenylylcyclase über ein GTP-Bindprotein mitgeteilt. Als Folge der Bindung um TSH in den Zellen der Schilddrüse kommt es zur Sekretion von Thyroxin (T4), Trijodothyronin (T3) und Thyroglobulin (Amar AP et al, 2003). Die Sekretion von TSH wird von TRH stimuliert. TRH wird im medialen Teil der paraventrikulären Nuclei in Hypothalamus
sezerniert. Somatostatin, welches ebenfalls in den paraventrikulären Nuclei im Hypothalamus produziert wird, hemmt die Sekretion von TRH.
Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Luteotropes Hormon (LH)
Die Gonadotropine FSH und LH stimulieren die Gonaden bei beiden Geschlechtern und sind notwendig für die Produktion von Keimzellen (Gametogenese) als auch für die Sekretion von Androgenen und Östrogene (Goodmann HM et al, 1998; Amar AP et al, 2003). Ferner sind sie notwendig für die Kontrolle der Regelblutung bei Frauen. Die Halbwertszeit von LH beträgt 60 Minuten und die von FSH 170 Minuten. Die Sekretion von LH und FSH wird durch gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimuliert. GnRH ist ein Dekapeptid, welches im medialen präoptischen Bereich des Hypothalamus produziert wird (Genuth SM et al, 1998;
Amar et al, 2003). Die Wirkung von GnRH auf die Adenohypophyse wird über den Pfortaderkreislauf der Hypophyse übermittelt. Es besteht sowohl eine positive als auch eine negative Rückkoppelung auf die Sekretion von GnRH und ihre Wirkung auf die Adenohypophyse (Aron DC et al, 1997; Amar AP et al, 2003). Die Sekretion von GnRH ist ebenfalls pulsatil (Goodman HM et al, 1998; Amar AP et al, 2003). Schließlich wird Inhibin als ein Polypeptid in den Gonaden beider Geschlechter sezerniert und hemmt die Sekretion von FSH (Amar AP et al, 2003).
Wachstumshormon (STH/GH)
GH führt auf zellulärer Ebene nicht nur zur direkten Aktivierung von verschiedenen Genen, sondern auch zur Produktion von Somatomedinen. Diese sind Polypeptide, die in der Leber, im Knochenmark und anderen Gewebe produziert werden. Insulin-growth factor I und II (IGF- I und IGF-II) sind repräsentative Somatomedine. IGF-I (auch als Somatomedin-C bekannt) und IGF-II sind bei mehreren Funktionen von GH involviert. Der Spiegel von IGF-I im Serum ist am höchsten während der Pubertät und am niedrigsten bei Senioren. IGF-II spielt eine Rolle für das Wachstum des Fetus vor der Geburt, wird jedoch im erwachsenen Alter nur im Plexus choroideus und in den Meningen sezerniert (Amar AP et al, 2003). Die Ausschüttung von GH führt zum Wachstum von Knochen und zur Chondrogenese. Es ist ein anabolisches Hormon, welches zu einer Zunahme der Körpermaße und zur Abnahme von Fett führt.
Die Sekretion von GH wird durch zwei Hormone reguliert, die im Hypothalamus produziert werden. Durch das growth-hormon releasing hormone (GRH), welches im Nucleus arcuatus produziert wird, und das Somatostatin (früher als growth inhibiting hormone oder GIH bekannt), welches in den paraventrikulären Nuclei produziert wird. Die Sekretion von GH ist ebenfalls pulsatil. Faktoren, die zu gesteigerter GH-Produktion führen, sind Hypoglykämie, körperliches Training, Schlaf, und Stress. Die GH Sekretion wird durch Glukose und Cortisol gehemmt. Wie oben beschrieben, besteht hier auch eine negative Rückkoppelung. IGF-I
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hemmt die Sekretion von GH auf hypophysärer Ebene und stimuliert die Produktion von Somatostatin im Hypothalamus.
Prolaktin (PRL)
Prolaktin besteht aus 198 Aminosäuren und 2 Hydrogensulfat-Brücken. Es ähnelt dem Molekül von GH, und hat eine vergleichbare Halbwertzeit. Der Rezeptor von PRL ähnelt ebenfalls dem von GH. In Kombination mit Östrogenen und Progesteron führt PRL zu einer Milch-Exkretion in der Brust. PRL hemmt die Wirkung von Gonadotropin in den Gonaden.
Die Rolle von PRL bei Männern ist unklar, allerdings führt die exzessive Sezernierung von PRL zur Impotenz.
1.3.2. Neurohypophyse
Der Hypophysenhinterlappen sezerniert Oxytocin und Vasopressin. Vasopressin wird auch antidiuretisches Hormon (ADH) genannt, da eine der wichtigsten Funktionen des Hormons die Retention von Wasser in der Niere ist. Beide Peptide werden im Hypothalamus sezerniert und dann über die ca. 100.000 Nervenfasern des Tractus hypothalamo-hypophysialis transportiert (Aron DC et al, 1997). Oxytocin und Vasopressin sind beides Nanopeptide mit einem bisulfatischen Ring an einem Ende (Amar AP et al, 2003).
Oxytocin
Primäre Zielorgane von Oxytocin sind Brust und Uterus. Im Mamma-Gewebe führt die Sekretion von Oxytocin zur Kontraktion der myoepithelialen Zellen, die die Brustdrüsen umgeben. So fliesst Milch von den Alveolaren der Brustdrüsen bis zur Brustwarze.
Vasopressin
Vasopressin wirkt über verschiedene Rezeptoren an der Zelloberfläche, die ihre biologischen Funktionen im Körper steuern. An der Niere führt Vasopressin zur Translokation von Wasserkanälen. Dies erlaubt es, dass Wasser in die hypertone Zone der Nierenpyramiden hineinfließt. Konsekutiv wird die Urinmenge verringert und das spezifische Gewicht steigt.
Wasser wird zurückgehalten und die Serumosmolalität wird reduziert. Vasopressin hat auch eine vasokonstruktive Wirkung, welche über die Kontraktion glatter Muskelzellen vermittelt wird.
1.3.3. Pars intermedia
Bei Menschen und Säugetieren ist die Pars intermedia der Hypophyse wenig entwickelt.
Zellen der Pars intermedia stellen 3,5% der Hypophyse beim Fetus dar, jedoch weniger als 1% beim Erwachsenen.
1.4. Häufige Tumordiagnosen in der Sellaregion
1.4.1. Hypophysenadenome
Die geschätzte Inzidenz von Hypophysenadenomen (HA) in Deutschland liegt bei 25- 40/1.000.000 Einwohner/Jahr, die Prävalenz bei 300/1.000.000 Einwohner (Faglia G et al, 1993). HA repräsentieren ca. 10% aller intrakraniellen Tumore. Die Inzidenz ist höher bei bekannter Diagnose einer MEA (multiple endocrine adenomatosis) oder MEN (multiple endocrine neoplasia).
Meist treten HAs zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr auf, wobei bei jüngeren Patienten das weibliche Geschlecht leicht überwiegt (Kristof RA, Schramm J et al, 2003). Ferner ist die Geschlechtsverteilung bei den verschiedenen Kategorien von HAs unterschiedlich, z.B.
überwiegen bei ACTH-sezernierenden oder PRL-sezernierenden HAs Frauen, und bei „null- cell“ HAs, Onkozytomen oder GH-sezernierenden HAs überwiegen Männer.
Hypophysenadenome werden nach Größe in Mikroadenome (mit Durchmesser
<10mm) oder Makroadenome (mit Durchmesser >10mm) oder Giantadenome (mit Durchmesser >40mm) eingeteilt (Hardy J et al, 1979).
Hypophysenadenome entstehen ausschließlich in der Adenohypophyse. Sie sind in der Regel benigne Neoplasien monoklonalen Ursprungs aus den Zellen der Adenohypophyse (Buchfelder M et al, 1985; Spada et al, 2005). Der Anteil der hormoninaktiven Adenome liegt in verschiedenen Studien bei 33% bis 74% (durchschnittlich ca. 40%) aller Hypophysenadenome (Buchfelder M, Fahlbusch R, 1985; Peter M, De Tribolet N, 1995;
Kristof RA et al, 2003). Die hormonaktiven Adenome machen 46%-67% aller Hypophysenadenome aus (Kabil MS et al, 2005; Mortini P et al, 2005; Laws ER Jr et al, 1995). Von den hormonaktiven Adenomen sind die PRL-sezernierenden (Prolaktinome) die häufigsten mit ca. 33%, die GH-sezernierenden (Akromegalie) die zweithäufigsten mit ca.
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25%, die ACTH-sezernierenden (M. Cushing und Nelson Tumore) die drittehäufigsten mit bis ca. 14% und schließlich die TSH-sezernierenden Adenome die seltensten mit ca. 2%
(Gasser RW et al, 1993; Kristof RA et al, 2003).
1.4.2. Kraniopharyngeome
Kraniopharyngeome (CP) sind gutartige Tumore, teilweise zystisch, und intra-/suprasellär lokalisiert, die in der Regel von epithelialen Residuen der RT stammen. Zwei Kategorien von CPs sind beschrieben: 1. adamantimatöse CPs, die 90% aller CPs und 2. papilläre CPs, die 10% aller CPs repräsentieren (Louis DN et al, 2007; Kleihues P et al, 2002).
CPs sind die häufigsten nicht-gliomatösen Tumore bei Kindern und repräsentieren 6-10%
aller Hirntumore bei pädiatrischen Patienten. CPs treten fast gleichmäßig bei Kindern und Erwachsenen auf. Die adamantinomatösen CPs zeigen eine zweigipfige Altersverteilung, ein Peak zwischen 5-10 Jahren und zweiter, kleiner Peak zwischen 50-60 Jahren. Nur 5% der CPs treten im Alter von unter 5 Jahren auf. Papilläre CPs treten ausschließlich bei Erwachsenen auf mit einem Peak zwischen 40-44 Jahren (Bunin GR et al, 1998; Samii M et al, 1997; Miller DC et al, 1994).
Adamantinomatöse CPs sind typischerweise groß, teilsolid, teils zystisch. Die Zysten beinhalten dunkle Flüssigkeit, reich an Cholesterinkristallen. Die Wände der Zysten sind häufig mit den umgebenden Strukturen, meistens im Hypothalamus, adhärent (Louis DN et al, 2007; Zada G et al, 2010; Miller DC et al, 1994).
Papilläre CPs sind gut umschrieben, ohne Adhäsionen. Sie sind häufig solide, meistens ohne zystische Anteile. Wenn Zysten vorliegen, beinhalten diese eine klare Flüssigkeit, im Gegensatz zu den o.g. adamantinomatösen CPs. Beide adamantinomatöse und papilläre CPs sind als Tumore WHO Grad I klassifiziert. (Louis DN et al, 2007; Zada G et al, 2010;
Miller DC et al, 1994).
CPs sind langsam wachsende Tumore mit einer Tendenz zum Rezidiv nach einer Operation.
Die Rezidivrate in 10 Jahren nach der Operation, auch bei Patienten mit GTR (gross total resection), beträgt 20%. Die Rezidivraten bei Patienten mit größeren Tumoren, mit STR (subtotal resection) oder Teilresektion, liegen signifikant höher (Scott RM et al, 2005; Bülow B et al, 1998; Kim SK et al, 2001).
Ca. 50% aller Patienten mit langer postoperativer Überlebenszeit leiden an einer eingeschränkten Lebensqualität, meistens durch Störungen der hypothalamo-hypophysären Achse und durch hypothalamisch bedingte Adipositas.
GTR ist die Therapie der Wahl. Die Affektion des Hypothalamus ist bei der Operation das Hauptrisiko, insbesondere bei den großen adamantinomatösen CPs (Scott RM et al, 2005;
Wisoff JH et al, 2008; Elliot RE et al, 2010).
1.4.3. Zysten der Rathke’schen Tasche
Die Zysten der Rathke’schen Tasche (RCC) sind gutartige ektodermale Zysten der Sellaregion. RCCs stammen aus Resten der RT und des Ductus craniopharyngealis. RCCs werden bei Patienten verschiedenen Alters diagnostiziert, meist bei Erwachsenen im Alter von 45 Jahren. Oft sind RCCs asymptomatisch und werden als Zufallsbefund diagnostiziert.
Wenn sie klinisch auffällig werden, verursachen sie Kopfschmerzen, hypophysäre Dysfunktion oder visuelle Störungen (Teramoto A et al, 1994; Isono M et al, 2001; Baskin DS et al, 1984; Steinberg GK et al, 1982).
RCCs bleiben in der Regel in ihrer Größe stabil. Sie können nicht maligne entarten. Ca.
40% aller RCCs sind ausschließlich intrasellär lokalisiert hauptsächlich zwischen Adenohypophyse und Pars intermedia, wobei 60% eine supraselläre Ausdehnung aufweisen.
Symptomatische RCCs haben einen Durchmesser von 5 bis 15mm. Ausnahmsweise kann sich eine RCC vergrößern, sodass Hirnparenchym verdrängt wird oder die Schädelbasis erodiert wird. RCCs sind scharf abgegrenzte Zysten. Ihr Inhalt kann wasserklare, Liquor- ähnliche Flüssigkeit oder eine zähflüssige, gelbliche, mukoide Flüssigkeit enthalten. Die Zysten sind mit einschichtigem, kubischem Epithelium mit verschiedenen Anteilen von Becherzellen ausgekleidet.
Das operative Ziel ist meistens die Fensterung der Zyste, die Ausräumung der Zysteninhalte und die Biopsieentnahme der Zystenwand. Meistens wird eine GTR mit Entfernung der Zystenwand nicht angestrebt. Die o.g. Strategie der STR erlaubt die Beseitigung der Symptomatologie ohne postoperative zusätzliche Hypophysendysfunktion, jedoch mit höheren Rezidivraten (Fager CA et al, 1966; Voelker JL et al, 1991; Isono M et al, 2001).
1.4.4. Meningeome
Meningeome machen 20% aller intrakraniellen Tumore bei Männern und 38% bei Frauen aus. Sie treten hauptsächlich bei Erwachsenen auf mit steigender Inzidenz im Alter (Claus EB et al, 2005). Meningeome des Tuberculum sellae stellen ca. 10% aller intrakraniellen Meningeome (Cushing H et al, 1938).
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Meningeome der Sellaregion können an der Dura des Tuberculum sellae, des Diaphragma sellae, des vorderen Klinoidvortsatzes und schließlich extrem selten an der Dura der Fossa hypophysialis intrasellär ansetzen. Diaphragma sellae Meningeome werden in drei verschiedene Typen kategorisiert. Typ A-Tumore, ventral des Hypophysenstiels mit supradiaphragmatischer Ausdehnung, Typ B- Tumore dorsal des Hypophysenstiels supradiaphragmatisch und Typ C-Tumore infradiaphragmatisch mit Ausdehnung nach intrasellär (Laws ER Jr et al, 2011; Cappabianca P et al, 1999). Die Tumore vom Typ A haben eine gute Prognose, Typ B- und C-Tumore zeigen eine höhere Rate von Hypophyseninsuffizienz (Laws ER Jr et al, 2011).
Die transkraniellen Operationen über einen frontolateralen oder pterionalen Zugang gelten als Operationsmethoden der Wahl. Insbesondere erlaubt der frontolaterale oder pterionale Zugang eine Resektion der Tuberculum sellae Meningeome mit niedrigen Komplikationsraten und niedriger Morbidität im Vergleich zum bifrontalen Zugang (Nakamura M et al, 2006).
1.5. Symptomatik und Diagnostik von Tumoren der Sellaregion
Ein generelles Konzept der Diagnostik von Tumoren der Sellaregion ist das, dass die Hypophyse, der Hypothalamus und sämtliche angrenzenden neurovaskulären Strukturen eine anatomische und funktionelle Einheit bilden. Deshalb ist die kombinierte Evaluation klinischer, laborchemischer und anatomisch/radiologischer Aspekte die Voraussetzung für die Planung einer angemessenen Therapie.
1.5.1. Klinische Symptomatik
Eine Läsion im Bereich der Sellaregion kann zu einer Störung der Hypophysenfunktion durch den raumfordernden Effekt führen. In Abhängigkeit der genauen Lokalisation der Raumforderung kann es zu visuellen Defiziten (Visusminderung, Gesichtsfeldeinschränkung), Affektion der Hirnnerven und/oder Kopfschmerzen kommen.
Eine Läsion, die zu akuter Visusminderung führt, benötigt eine dringliche Abklärung und Behandlung.
Hormoninsuffizienz
Die endokrine Dysfunktion durch Affektion der Hypophyse besteht häufig in Störungen des Reproduktionssystems. Bei Männern äußert sich die Symptomatik mit Hypogonadismus,
unter anderem Libidostörung, erektile Dysfunktion und Infertilität. Frauen im gebärfähigen Alter entwickeln eine unregelmäßige Periode, Amenorrhö oder Infertilität. Bei Patienten in der Pubertät kann eine verzögerte (Spätpubertät) oder gehemmte Pubertät auffällig sein.
Eine andere häufige Funktionsstörung der Hypophyse ist der Verlust der GH Sekretion, die zur konsekutiven Müdigkeit und Erschöpfbarkeit bei Erwachsenen und verzögertem Körperwachstum oder verzögerter Entwicklung in der Pubertät führt.
Die zwei wichtigsten Hormone sind Cortisol (Hydrocortison) und das Schilddrüsenhormon.
Typische Symptome eines Hypocortisolismus sind Müdigkeit, Kopfschmerz, Gewichtsabnahme, Appetitslosigkeit und in manchen Fällen arterielle Hypotension und Synkopen. Symptome der Hypothyroidismus sind Müdigkeit, Kälteunverträglichkeit, Gewichtszunahme, Obstipation sowie Konzentrations- und Gedächtnisprobleme.
Funktionsstörungen der Neurohypophyse können mit Polyurie, Polydipsie, Nykturie und Hypovolämie auffällig werden. Diese Symptomkonstellation wird auch als Diabetes insipidus bezeichnet. Ein Diabetes insipidus kann verursacht werden durch Kraniopharyngeome, lymphozytäre Hypophysitis, Sarkoidose oder metastatische Tumore der Sellaregion.
Hormonexzeß
Eine exzessive Hormonfreisetzung wird durch hormonaktive Hypophysenadenome verursacht. Die häufigsten hormonaktiven Adenome sind die Prolaktinome. Bei Frauen im gebärfähigen Alter führt der erhöhte Prolaktin-Spiegel zu Symptomen wie unregelmäßiger Periode, Amenorrhö, Infertilität oder Galaktorrhö. Bei Männern sind die Symptome hauptsächlich Libidoverlust, erektile Dysfunktion und Infertilität; Gynäkomastie und Galaktorrhö können auch auftreten. Bei Männern und Frauen im postmenopausalen Alter kann die Visusminderung einer der ersten Symptome sein.
Die vermehrte Sekretion von GH nach der Pubertät verursacht die Vergrößerung ossärer Strukturen im Gesichtsschädel und an Händen und Füßen. Dieser Zustand wird als Akromegalie bezeichnet, und wird von weiteren Symptomen wie Schlafapnoe, Arthralgie, Spinalkanalstenose, Karpaltunnelsyndrom, Diabetes mellitus, Hypertension, Polypen, Schweißausbrüchen, fettiger Haut und in manchen Fällen Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz begleitet. Bei Patienten vor der Pubertät führt die exzessive GH-Sekretion zu exzessivem Wachstum (Gigantismus) und zu den anderen o.b. Symptomen.
Das Cushing-Syndrom ist ein klinischer Zustand, der durch die exzessive Cortisol Produktion verursacht wird. Dieser ist Folge der vermehrten Sekretion von ACTH durch ein ACTH- produzierendes Adenom. Die Hauptsymptome sind Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Hypertension, Osteoporose, Knochenfrakturen, Depression und Gedächtnisstörung.
Der seltenste Typ eines hormonaktiven Hypophysenadenoms ist das TSH-produzierende Adenom, welches zu klinischem oder subklinischem Hyperthyroidismus führt.
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Hauptsymptome sind Gewichtsverlust, Tachykardie, häufiger Stuhlgang, Nervosität und Angst.
1.5.2 Neuroophthalmologische Evaluation
Die neuro-ophthalmologische Evaluation ist ein elementarer Anteil des klinischen Assessments bei Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines intra-/parasellären Tumors.
Die wichtigen Schritte der ophthalmologischen Evaluation sind:
a. Assessment des afferenten Systems
Sehschärfe o. Visus nach Snellen
Nahsicht
Farbsicht
Gesichtsfeld
b. Assessment der Pupillenfunktion
Diameter
Isokorie/Anisokorie
Lichtreaktion, direkt und konsensuell
c. Assessment des efferenten Systems
Stabilität der okulären Position und spontane Bewegungen (z.B. Nystagmus)
Okulomotorik
d. Weiteres Assessment
Orbitale Symmetrie
Fundoskopie
1.5.3 Radiologische Diagnostik und Evaluation
Die bildgebende Diagnostik spielt eine entscheidende Rolle in der präoperativen Diagnosestellung und der präzisen Beurteilung der Ausdehnung der Pathologie in der komplexen Region der Sellaregion. Die moderne bildgebende Diagnostik der Sellaregion beinhaltet heutzutage immer die Kernspintomographie mit speziellen Sequenzen und Schichtungen für die Hypophyse und die Sellaregion (MRT). Die Computertomographie (CT) wird zur Beurteilung der knöchernen Anatomie als auch von Ossifikationen (Verkalkungen)
der Pathologien eingesetzt. Auch die Integrität des Sellabodens kann ideal durch die CT- Bildgebung abgeklärt werden (Webb SM et al, 1992).
Die häufigste Diagnose in den MRT-Aufnahmen der Sellaregion ist das Hypophysenadenom.
Hypophysenadenome werden am besten auf koronaren und sagittalen Aufnahmen nach der Gabe von Gadolinium mit einer Schichtbreite von 3mm visualisiert (Patronas N et al, 2003).
Verschiedene Faktoren, die bei der Interpretation der kernspintomographischen Aufnahmen von Prozessen der Sellaregion berücksichtigt werden müssen, sind erwähnenswert. Die unterschiedliche Größe der Hypophyse auf der MRT-Aufnahme in Zusammenhang mit Geschlecht, Alter und Schwangerschaft ist bekannt und kann nach der Elster’s Regel zusammengefasst werden. Gemäß dieser Regel ist der Durchmesser der Hypophyse ca.
6mm bei Neugeboreren und Kinder, 8mm bei Männern und postmenopausalen Frauen, 10mm bei Frauen im gebärfähigen Alter und 12mm bei schwangeren Frauen (Elster AD et al, 1993).
Von kardinaler Bedeutung ist die radiologische Differenzialdiagnose zwischen der Kategorie der nicht-adenomatösen Tumore in der Sellaregion und den Hypophysenadenomen. Dieser Kategorie gehören unter anderen Pituizytome und Granulosazelltumore der Sellaregion.
Diese sind häufig radiologisch von Adenomen nicht zu unterscheiden. Trotzdem ist hier die Tendenz der Affektion der Neurohypophyse und des Hypophysenstiels erwähnenswert. Eine Verlagerung des hyperintensiven Areals der Neurohypophyse in der MRT („bright spot“) ist hier charakteristisch. Dieser Faktor in Zusammenhang mit einer intensiven Kontrastmittelaufnahme, welche bei Adenomen nicht vorhanden ist, kann ein Hinweis für einen nicht-adenomatösen Tumor in der Differenzialdiagnose sein (Yousem DM et al, 1989;
Shah B et al, 2005; Komninos J et al, 2004).
Die Langerhans-Histiozytose bezieht die Hypophyse und die Sellaregion in ca. 50% ein und verursacht eine Auftreibung und Aufhellung des Hypophysenstiels. Diese Zeichen sind allerdings nicht spezifisch und können bei Sarkoidose oder Tuberkulose auch vorhanden sein. Hier ist für die Diagnose der Einbezug der Gl. pinealis, des Marklagers, des Choroidplexus und des Nucleus dentatus aussagekräftig.
Eine Infektion der Hypophyse oder der Sellaregion ist ein seltenes Phänomen. Ein intrasellärer Abszess kann eine bakterielle Genese (Gram-positive Cocci) haben, was die Folge einer hämatogenen Streuung/Ausbreitung, einer Ausdehnung von Sinusitis, einer Thrombophlebitis des Sinus cavernosus oder einer Meningitis sein kann. Ist eine randständig KM-anreichernde Läsion auf dem Boden einer Meningitis oder Sinusitis zu sehen, dann ist die Diagnose eines intrasellären Abszesses sehr wahrscheinlich (Vates GE et al, 2001;
Gutenberg A et al, 2005).
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Kraniopharyngeome können abhängig vom histologischen Subtyp unterschiedliche Darstellungen in der MRT aufweisen. Der adamantinomatöse Subtyp stellt sich als eine gemischt teilsolide/teilzystische Raumforderung mit nicht KM-aufnehmenden und in T1WI hyperintensen Zysten dar. Der papilläre Subtyp weist hauptsächlich solide Anteilen auf, jedoch sind zystische Anteile nicht immer auszuschließen. Eine Ossifikation ist am besten auf CT-Aufnahmen darstellbar (Byun WM et al, 2000).
Zysten der Rathke’schen Tasche zeigen sich in der MRT als selläre und/oder supraselläre diskret nicht KM-aufnehmende Läsionen. Die Signalintensität des Inhalts dieser Tumore ist eine Folge der Proteinkonzentration. Rathke’sche Zysten können auch zusammen mit einem Adenom auftreten.
Pars intermedia Zysten sind zwischen der Adeno- und Neurohypophyse lokalisiert und werden häufig als Zufallsbefund diagnostiziert. Diese stellen sich meistens mit einem hypointensen Signal in der T1-Gewichtung und hyperintensem Signal in der T2-Gewichtung dar.
Arachnoidalzysten im suprasellären Bereich entstehen aufgrund einer unvollständigen Perforation der Liliequist-Membran. Diese haben eine identische Darstellung in der MRT wie Liquor. Bei Arachnoidalzysten können auch Einblutungen vorkommen. (Byun WM et al, 2000).
Meningeome der Sellaregion (Tuberculum sellae, Diaphragma sellae und Planum sphenoidale) müssen aufgrund radiologischer Kriterien von Hypophysenadenomen unterschieden werden. Sie sind durch intensive Aufhellung nach Gadolinium Gabe und eine große durale Anheftung mit „dura tails“ erkennbar. Meistens ist eine Spalte mit Liquor, die den Tumor vom normalen Parenchym trennt, erkennbar. Normalerweise ist hier keine Erweiterung der Sella nachweisbar. Die Meningeome tendieren zur Einengung der ACI im Sinus cavernosus im Gegensatz zu Hypophysenadenomen (Razek A et al, 2009).
1.5.4 Laborchemische endokrinologische Evaluation
Die endokrinologische Evaluation erfolgt durch Messungen der Konzentration von verschiedenen Hormonen im Serum und, bei der Verdachtsdiagnose eines M. Cushing, einer Bestimmung des freien Cortisols in Urin mit einem 24-Stunden Urintest. Zusätzliche dynamische Untersuchungen können bei M. Cushing oder bei Akromegalie notwendig sein.
Laborchemische Hormontests zur kompletten Evaluation eines Patienten mit einem Tumor in der Sellaregion sind:
a. Zur Diagnose einer hypothalamo-hypophysären Insuffizienz
Cortisol basal im Serum und ACTH
Freies T3 und T4 im Serum und TSH
LH und FSH im Serum und Testosteron (bei Männern)
LH und FSH im Serum und Östradiol/Progesteron (Frauen in gebärfähigem Alter)
IGF-I im Serum (für GH Insuffizienz)
GH (STH) im Serum
b. Zur Diagnose einer exzessiven Sekretion bei hormonaktiven Hypophysenadenomen
Prolaktin (PRL) im Serum
IGF-I im Serum ggf. Glucose-Test p.o.
Freies Cortisol im Urin (24-Stunden Test) und ACTH im Serum
Die Diagnose einer Hormoninsuffizienz oder eines Hormonexzesses ist für die Therapie entscheidend. So wird ein Prolaktin-produzierendes Adenom, ein Prolaktinom, medikamentös mit Dopamin-Agonisten behandelt.
Die Substitution mit Hydrocortison und/oder Thyroxin ist vor einer therapeutischen Intervention notwendig. Nach einer Operation oder anderen Therapie sollen die Patienten erneut laborparametrisch evaluiert werden. Im Fall einer Akromegalie oder eines M. Cushing ist die Bestimmung des GHs oder des Cortisols im Serum unmittelbar postoperativ bedeutsam für das postoperative Ergebnis. Regelmäßige Verlaufskontrollen sollen für die frühe Diagnose eines Tumorrezidivs, im Fall eines hormonaktiven HAs, durchgeführt werden.
Nachkontrollen sind zur Sicherung einer verzögert auftretenden Hypophyseninsuffizienz notwendig. Diese könnte Monate oder sogar Jahre nach der Intervention auftreten. Ein verzögerter Hypopituitarismus kann auch nach Bestrahlung auftreten.
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2. Zielsetzung der Arbeit
Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive Studie dar, in der alle Patienten eingeschlossen wurden, die im Zeitraum von 2006 bis 2012 in der Medizinischen Hochschule Hannover an seltenen Läsionen der Sellaregion mit Hilfe der mikrochirurgischen oder endoskopischen Methode operiert wurden.
Im Folgenden werden Alters- und Geschlechtsverteilung, Anamnesedauer, präoperative Symptomatik und der präoperative endokrinologische und ophthalmologische Status deskriptiv ausgewertet. Zudem werden die operativen Befunde, die postoperative Anschlussbehandlungen, die histologischen Diagnosen, sowie der postoperative neurologische, endokrinologische und ophthalmologische Status beschrieben. Für die Bewertung der postoperativen Lebensqualität wurde der Karnofsky-Index erhoben. Die deskriptiv ausgewerteten Daten werden anschließend vor dem Hintergrund der vorliegenden Fachliteratur diskutiert.
Ziel der Arbeit ist es, unter Berücksichtigung des Datenmangels in der Literatur, zunächst die klinischen, radiologischen und laborchemischen Eigenschaften der verschiedenen seltenen Entitäten der Sellaregion und die gewählten Behandlungsstrategien mit den postoperativen Ergebnissen im Langzeitverlauf zu bewerten. Ferner werden Erkenntnisse über die spezifischen Eigenschaften jeder einzelnen Entität und die am besten geeigneten Behandlungsstrategien ausgearbeitet.
Aufgrund der geringen Anzahl seltener Prozesse der Sellaregion als auch deren vielfältigen histopathologischen Diagnosen sind in der Literatur nur wenige Angaben über die klinische Präsentation, die geeignete Therapie und ihre Prognose dieser Prozesse zu finden.
Leitlinien für Diagnostik und Therapie gibt es bislang nicht (Freda PU et al 1996, Valassi E et al 2010).
Besonders hervorzuheben ist die komparative Analyse von verschiedenen seltenen Prozessen miteinander und die Einteilung dieser Prozesse in zwei Kategorien, die infiltrativen und nicht-infiltrativen raumfordernden Prozesse. Diese Einteilung könnte unter Berücksichtigung der unterschiedlichen postoperativen Ergebnisse und Prognosen eine entscheidende Rolle für die Indikationsstellung, operative Behandlungsstrategie und weiteren Therapie spielen.
3. Methodik
3.1. Definition des Patientenkollektivs
In der Klinik für Neurochirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover wurden 194 Patienten mit Tumoren der Sellaregion im Zeitraum von Juni 2006 bis April 2012 operiert.
Darunter waren 122 Patienten mit Hypophysenadenomen (hormoninaktiv und hormonakitv), 26 Patienten mit Tuberculum sellae Meningeomen, 17 Patienten mit Kraniopharyngeomen und Zysten der Rathke’schen Tasche und 9 Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen.
Bei 20 Patienten ergab die histopathologische Auswertung eine per definitionem in dieser Region seltene Entität. Diese wurden in die Auswertung eingeschlossen.
Radiologisch hatten die Tumore aller eingeschlossenen Patienten ihren Ursprung in oder unmittelbaren Kontakt zur Sellaregion.
3.2. Datenerfassung
Die Datenerfassung für die Studie erfolgte anhand der Operationsdokumentation zwischen Juni 2006 und April 2012 nach der Diagnose „Tumor“ und „Sella“. Hier wurde die elektronische Datenbank der Klinik für Neurochirurgie mit Hilfe einer Suchfunktion ausgewertet. Die Operationsberichte und die prä- und postoperativen Arztbriefe gaben Auskunft über die Lage des Tumors und über die histologische Entität.
Im elektronischen Archiv der Medizinischen Hochschule Hannover wurden dann die entsprechenden Akten der Patienten durchgesehen. Dort wurden die OP-Berichte, histologischen Befunde, radiologische Befunde, prä- und postoperative Arztbriefe und ambulanten Arztbriefe ausgewertet. Ebenfalls wurde die gesamte prä- und postoperative Bildgebung erfasst und eingesehen. Im Anschluss erfolgte die Eingabe sämtlicher Patientendaten und Bilder in ein elektronisches Raster zur Archivierung der erhobenen Daten. Nach Abschluss der Datenerfassung erfolgte telefonisch die Erfassung der postoperativen Langzeitbefunde. Anhand dieser Informationen aus den o.g. Quellen wurde eine umfangreiche Datenbank erstellt, die deskriptiv entsprechend der histologischen Diagnose statistisch ausgewertet wurde.
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3.3. Präoperatives Assessment
Im Folgenden werden die Schritte der standardisierten Versorgung von operationsbedürftigen Patienten mit Prozessen der Sellaregion an der Klinik für Neurochirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover erörtert. Diese Versorgungsschritte entsprechen klinikinternen Leitlinien.
3.3.1. Anamnese, Klinische Untersuchung
Die Anamnese der Patienten wurde sowohl bei der ambulanten Vorstellung als auch bei der stationären Aufnahme erhoben. Im Besonderen wurde genau auf die Symptomdauer bis zur ärztlichen Vorstellung eingegangen. Eine ausführliche klinisch-neurologische Untersuchung erfolgte mit besonderem Fokus auf die Visus- und Gesichtsfeldsuntersuchung und die sonstigen Hirnnervenfunktionen. Besondere Beachtung wurde ebenfalls den klinischen Symptomen und Zeichen einer Hypophyseninsuffizienz oder einer exzessiven Sekretion von Hormonen gegeben. Diese als auch die nachfolgend beschriebenen Untersuchungen wurden unmittelbar präoperativ sowie im Rahmen postoperativer Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Letztere fanden drei Monate nach der Operation und dann in jährlichen Abständen statt.
3.3.2. Endokrinologische Labordiagnostik
Zur Beurteilung der Hypophysenfunktion wurden zusätzlich zu einer sorgfältigen endokrinologischen Anamnese und klinischen Untersuchung die Konzentrationen der folgenden Hormone im venösen Blut herangezogen. Für die somatotrope Achse STH und IGF-1, für die gonadotrope Achse LH/FSH, Estradiol, Progesteron und Testosteron. Für die thyreotrope Achse wurden TSH, fT3 und fT4 bestimmt und für die corticotrope Achse ACTH und Cortisol. Zusätzlich wurde die Prolaktinserumkonzentration bestimmt. Zum Ausschluss eines pseudo-negativen Befundes wurde hier die Bestimmung der Prolaktinserumkonzentration in einer Verdünnungsreihe 1/10, 1/100 und 1/1000 („hook effect“) durchgeführt. Zur Beurteilung der neurohypophysären Funktion wurde die Trink- und Ausscheidungsmenge bestimmt, sowie Plasma- und Urinosmolalität gemessen. Die Beurteilung erfolgte unter Berücksichtigung von labor- und methodenspezifischen Normalwerten und den in der Literatur angegebenen Normbereichen.
3.3.3. Ophthalmologische Diagnostik
Im Rahmen der ophthalmologischen Untersuchungen erfolgten die Bestimmung des Visus, eine Gesichtsfeldperimetrie sowie eine Spiegelung des Augenhintergrundes. Für die Visusbestimmungen bei Kindern wurden altersgerechte Tests verwendet.
3.3.4. Radiologische Diagnostik
Die prä- und postoperativ durchgeführte Bildgebung bestand in erster Linie aus Kernspintomographieuntersuchungen in Dünnschichttechnik. Dabei wurden sowohl koronare als auch sagittale T1 und T2 gewichtete Bilder mit Fokussierung auf die Sellaregion erstellt.
Zum Nachweis von Verkalkungen in der Sellaregion erfolgte zusätzlich die Durchführung von Dünnschicht-CT Aufnahmen im Knochenfenster. Der größte Tumordurchmesser in einer Schnittebene wurde dabei zur Klassifizierung herangezogen.
3.3.5. Auswertung der Tumorausdehnung und des Wachtumsmusters
Die Auswertung der Ausdehung der Tumore in der Sellaregion als auch das unterschiedliche Wachstumsmuster wurde anhand der radiologischen Daten ausgewertet. Hierfür wurden die sagittalen Aufnahmen in den T2WI Sequenzen verwendet. Die erweiterte Sellaregion wurde in 4 verschiedenen Quadraten geteilt:
1. die supraselläre, präinfundibuläre Region, 2. die supraselläre, retroinfundibuläre Region,
3. die dorsale intraselläre Region bzw. klivale Sellaregion und
4. die ventrale intraselläre Region bzw. nasale/sinusoidale Sellaregion.
Die 4 Quadranten werden durch zwei gedachte Linien voneinander abgegrenzt. Eine horizontale Linie, welche vom Nasion durch den Processus clinoideus anterior und posterior verläuft und an der Protuberantia occipitalis externa endet. Eine zweite vertikale Linie, orthogonal zur horizontalen Linie gerichtet, durch einen Punkt verlaufend, an dem der Hypophysenstiel durch das Diaphragma sellae tritt (zwischen mittlerem und dorsalem Drittel der Distanz zwischen Tuberculum sellae und Dorsum sellae) (Abb. 12).
Somit wurde die Region des Hauptwachstums der Tumore in der Sellaregion festgelegt.
Unter Berücksichtigung begleitender Faktoren, wie z.B. des „sella-remodelling“, kann diese
klinikinterne Standard als auch die Erfahrung des Operateurs sind die entscheidenden Faktoren für die Auswahl eines bestimmten Zugangs.
Orientierend erfolgte eine wichtige Kategorisierung der Tumore in der Sellaregion in Relation zu ihrer Ausdehnung: 1. Supraselläre Tumore, mit Ursprung oder Hauptausdehnung prä-, supra- oder retrochiasmatisch. 2. intraselläre Tumore, mit Ursprung oder Hauptausdehnung intra-, prä- oder infrasellär und suprasellär infrachiasmatisch. Die Tumore der ersten Kategorie sind für die transkranielle mikrochirurgische Operationen geignet. Die Tumore der zweiten Kategorie werden bevorzugt pernasal transsphenoidal operiert, entweder mikrochirurgisch, endoskopisch oder kombiniert.
3.4.1. Transkranielle mikrochirurgische Operation
Ein häufig angewandter Zugang zur Sellaregion für eine transkranielle Operation ist der pterionale Zugang. Dieser wurde von Yasargil näher beschrieben und später weiter ausgearbeitet (Yasargil MG et al, 1976). Dieser Zugang schafft einen kurzen Arbeitskorridor bis zur Sellaregion.
Wenn die Entscheidung zur Durchführung eines pterionalen Zugangs getroffen wurde, sollte ebenfalls über die Seite des Zugangs entschieden werden. Wenn die Ausdehnung des Tumors auf einer Seite betont ist, wird der Zugang in der Regel auf der Seite der Hauptausdehnung durchgeführt. Wenn Sehstörungen auf ein Auge beschränkt sind oder auf ein Auge betont sind, dann wird der Zugang in der Regel auf der Seite des betroffenen Auges durchgeführt. Bei symmetrischer Ausdehnung und visuellen Defiziten auf beiden Augen wird der Zugang in der Regel auf der Seite der nicht-dominanten Hemisphäre vorgenommen.
Die Schnittführung erstreckt sich 1cm vor dem Tragus bis zur Mittellinie frontal, knapp hinter der Haarlinie (Abb. 13). Der M. temporalis wird entlang der gleichen Schnittführung zusammen mit der Haut und dem subkutanem Fettgewebe als myokutaner Lappen nach vorne mobilisiert. Ein bis drei Bohrlöcher werden gesetzt um die Kraniotomie konzentriert auf das Pterion zu ermöglichen (1/3 frontal, 2/3 temporal) (Abb. 14).
Die Dura mater wird bogenförmig eröffnet, und nach vorne gestilt. Die Darstellung der Sellaregion als auch die Mobilisierung des Hirnparenchyms mit Retraktion kann durch die Öffnung des ventralen Drittels der Sylvischen Fissur erweitert werden. Die Öffnung der Arachnoidea in der Nähe des Tumors, des N. opticus und der A. carotis interna ist elementar für die optimale Darstellung der Pathologie (Abb. 15).
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Der Operateur kann durch verschiedene arachnoidale Fenster, zwischen N. opticus und ACI, prächiasmatisch und hinter der ACI die supraselläre Region erreichen. Die Lamina terminalis ist die Pforte zum dritten Ventrikel, bei in diesem Kompartiment ausgedehnten Tumoren. Die Öffnung des Lig. falciformis erlaubt eine partielle Mobilisierung des N. opticus, sodass der Tumor einfacher und ohne Gefahr für den N. opticus ipsilateral reseziert werden kann (Abb.
16, Abb. 17).
Ein Nachteil besteht im Falle eines pre-fixierten Chiasma opticum aufgrund eines dann relativ engen Arbeitskanals. Weitere Nachteile können auch die eingeschränkte Präparationsmöglichkeit bei Tumoren sein, die sich weiter nach kranial und dorsal ausdehnen.
Seltene Komplikationen dieses Zugangs sind Wundinfektion, Hämatom, Liquorfistel, Krampfanfälle, Affektion des N. opticus wegen Devaskularisierung, andere Hirnnervenschädigung und hypothalamo-hypophysäre Störungen.
Abb. 13: Lagerung des Kopfes mit Fixierung in der „Mayfield“-Klemme und Einzeichnung der Schnittführung in Relation zum M. temporalis und der A. temporalis superficialis, aus Laws ER Jr et al. Sellar and parasellar Tumors. Diagnosis, Treatments and Outcomes. Thieme; 2011
