Herzinsuffizienz Risiko, Leitlinien, Therapieoptionen Prof. Dr. Hendrik Bonnemeier, Dr. med. Thomas Schramm

für Hospitalisierungen bei Patienten über 65 Jahren. Daraus resultiert eine erhebliche Belastung für das Gesundheitssystem. Darüber hinaus verläuft sie in der Regel progredient, sodass es gerade bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) oft zu akuten Verschlechterungen (Dekompensation) kommt, was mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko vergesellschaftet ist.

Um die Mortalität zu reduzieren, wird daher mittlerweile von den ESC-Leitlinien 2021 eine frühe gleichzeitige Gabe der verschiedenen Therapieoptionen der in der Vergangenheit empfohlenen Stufentherapie vorgezogen. Als Angriffspunkt der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz dienen unterschiedliche Signalwege, darunter das Renin-Angiotensin- Alodosteron-System (RAAS) sowie Neprilysin (NPS). Trotz Anwendung der Medikation bleibt das Risiko gerade bei HFrEF hoch.

Lernziele

Am Ende dieser Fortbildungen kennen Sie…

• die Prävalenz der Herzinsuffizienz,

• die Symptome der Herzinsuffizienz und wie sie in NYHA-Stadien eingeteilt werden,

• die unterschiedlichen Signalwege, an denen die medikamentösen Therapien ansetzen,

• die Grundzüge der aktuellen Studienlage im Bereich der Herzinsuffizienz

• das von den ESC Leitlinien 2021 empfohlen diagnostische und therapeutische Vorgehen.

2

Herzinsuffizienz –

Risiko, Leitlinien, Therapieoptionen

Prof. Dr. Hendrik Bonnemeier Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Dr. Thomas Schramm

Facharzt für Kardiologie & Sportmedizin

3

Herzinsuffizienz (HF) hat erhebliche Auswirkungen auf Patienten, Ärzte und Gesundheitssysteme

HF: Herzinsuffizienz.

1. Lesyuk W et al. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18:74; 2. Vos D et al. Lancet.2017;390:1211–1259; 3. Globocan 2020. http://gco.iarc.fr[Abruf am 22. Apr. 2021]; 4. Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail.

2016;18:402–410; 5. Virani SS et al. Circulation. 2020;141:e139–e596.

Hochprävalente Erkrankung ¹

>60 ^Millionen leiden weltweit an HF ^Menschen

Das ist global gesehen mehr als

das 4-Fache der Anzahl der Krebspatienten

Mit hohen Morbiditäts- und

Mortalitätsraten verbunden ⁴

der HFrEF-Patienten

sterben innerhalb von 5 Jahren

nach der Diagnose

50%

Stellt eine große Belastung für das Gesundheitssystem

dar ¹

HF ist der

Hauptgrund für eine Hospitalisierung

bei Patienten > 65 Jahren

4

Herzinsuffizienz Prävalenz in Deutschland

5

Die Herzinsuffizienz ist eine häufige Erkrankung

• Sie betrifft mehr als 60 Mio. Menschen weltweit.

• Patienten mit einer reduzierten Ejektionsfraktion (HFrEF) haben ein hohes Mortalitätsrisiko.

• Die Prävalenz der Herzinsuffizienz steigt mit zunehmendem Alter.

• Herzinsuffizienz ist der Hauptgrund für Hospitalisierungen bei Patienten >65

Jahre.

6

HF ist eine progrediente Erkrankung

Her zfunkti on

Zeit (Monate–Jahre) Akute

Dekompensation

Tod HF ist eine progrediente

Erkrankung

Merkmale:

• Fortschreitende Anzeichen und Symptome einer HF, die trotz leitlinienbasierter medikamentöser Therapie eine Behandlung erfordern

• Kürzliche Dekompensation

– Bedarf an i.v. Diuretika, unabhängig von der Situation

– Hospitalisierung wegen HF – HF-Termin dringend erforderlich

Akute Dekompensation ^3–5

Akute Dekompensation

Akute Dekompensation

Adaptiert nach Gheorghiade et al. Am J Cardiol. 2005 und Cowie et al. ESC Heart Fail. 2014.

HF: Herzinsuffizienz; i.v.: intravenös.

1. Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005;96:11G–17G; 2. Cowie MR et al. ESC Heart Fail. 2014;1:110–145; 3. Greene SJ et al. JAMA Cardiol. 2018;3:252–259;

4. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:935–944; 5. European Medicines Agency. 2017. CPMP/EWP/235/95, Rev.2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical- investigation-medicinal-products-treatment-chronic-heart-failure-revision-2_en.pdf[Abruf am 9. Feb. 2021].

7

Basisrisiko

Initiale Diagnose und

Behandlung

Initiierung und Aufdosierung

von GDMT

Dekompensation trotz optimaler medikamentöser-/

Device-Therapie

Hohes Risiko

Refraktär, medikamentöse

Intoleranz (GDMT)

Restrisiko Risiko wiederholter Dekompensationen

Eine Dekompensation erhöht das Risiko für eine progrediente Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Klinisches Risiko eines Herzinsuffizie n z-Ereign is ses ²

GDMT Initiierung

3–6 Monate variabel (Monate-Jahre )

variabel (Monate)

variabel (Monate ) Zeit

1. Dekompensation

GDMT= leitliniengerechte medikamentöse Standardtherapie; HF=Herzinsuffizienz; i.v.=intravenös.

1. Modifiziert nach Greene SJ et al. Circ Heart Fail. 2020;13:e007132; 2. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:935–944.

Herzinsuffizienz-Ereignis ist definiert als:²

• Entwicklung von zunehmend eskalierenden Anzeichen und Symptomen der HF, die eine Intensivierung der Therapie erfordern

• Bedarf an i.v.-Diuretika

• HF-bedingter Krankenhausaufenthalt

• Notwendigkeit eines dringenden HF-bedingten Arztbesuchs

8

Bei Patienten mit chronischer HF kann es im Zeitverlauf zu Verschlechterungen kommen ^1–3

Akute HF-

Verschlechterung Akute HF-

Verschlechterung Akute HF-

Verschlechterung Tod

Abnehmende Herzfunktion im Zeitverlauf

Stabilisierung in Arztpraxis/

Klinik oder Krankenhaus*

HF-Behandlungs- management

Erstdiagnose und Behandlung

Zusätzliche Nachbeobachtung

*Anpassung der derzeitigen Therapie sowie mögliche Hinzunahme weiterer Therapien.

HF: Herzinsuffizienz.

1. Gheorghiade M et al Am J Cardiol. 2005;96:11G–17G; 2. Cowie MR et al. ESC Heart Fail. 2014;1:110–145; 3. Greene S et al Circ Heart Fail. 2020;13:e007132.

9

Verschlechterung der Herzinsuffizienz

10

Trotz Anwendung von HF-Medikation besteht für die Patienten weiterhin ein Risiko für CV-Tod und HFH ^1–4

CV: kardiovaskulär; HF: Herzinsuffizienz; HFH: HF-bedingte Hospitalisierung; HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion.

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2014;371:993–1004; 2. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008; 3. Packer M et al. N Engl J Med. 2020;383:1413–1424;

4. Teerlink JR et al. N Engl J Med. 2021;384:105–116; 5. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:935–944; 6. Gheorghiade M et al. J Am Coll Cardiol.2013;61:391–403.

~1 von 6 HFrEF-Patienten entwickelt ≤18 Monate nach der HF-Diagnose

eine HF- Verschlechterung ⁵

Akute HF- Verschlechterungen

machen ~80 % der HFH-Fälle aus ⁶

Nach einer HF-Verschlechterung sind die Optimierung der bestehenden Therapie und neue Behandlungsoptionen erforderlich

11

Eine sich verschlechternde HF ist ein großes Risiko für den Patienten

Medianes Überleben von HF-Patienten nach jeder Hospitalisierung*

56 % der Patienten wurden innerhalb von 30 Tagen nach der HF-Verschlechterung erneut hospitalisiert, und die Anzahl der HFH stieg im Zeitverlauf an.

Eine HF beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich, indem sie deren Unabhängigkeit und die Durchführung von Alltagsaktivitäten einschränkt.

*Nach der ersten HF-Verschlechterung ist jedes nachfolgende Ereignis von längerer Dauer und die Abstände bis zum nächsten Ereignis werden kürzer.

HF: Herzinsuffizienz; HFH: HF-bedingte Hospitalisierung.

1. Setoguchi S et al. Am Heart J. 2007;154:260–266; 2. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:935–944; 3. Ponikowski P et al. ESC Heart Fail. 2014;1:4–25.

Zweite HFH (n = 3358) Erste

HFH (n = 14.374)

Vierte HFH (n = 417) Dritte

HFH (n = 1123) 4,0

3,0 3,5

2,0 2,5

1,0 1,5

0,5

0

M edia n es Ü berleben (Jahre)

12

Mehr als die Hälfte der Patienten mit sich verschlechternder HF benötigen eine Rehospitalisierung innerhalb eines Monats

* Hospitalisierung aufgrund von HF und/oder Gabe von intravenösen Diuretika; Die Verschlechterung der HF wurde in PINNACLE-HF definiert als Entwicklung progressiv-eskalierende Symptome und Anzeichen der HF , die eine Gabe intravenöser Diuretika in der Ambulanz, Notfallambulanz oder in einer Klinik erforderten.

HF = Herzinsuffizienz.

1. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:935-944.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

2.5

2.0

1.5

Erste 0.5 30 Tage post-index (n = 1851)

Erste 3 Monate post-index (n = 1761)

Erste 12 Monate post-index

(n=1538)

Erste 24 Monate

post-index ( n = 582)

P a tie n te n m it Ho sp ita lisie run g (%) D u rc hschni ttl ic he Anz a hl der Ho sp ita lisieru ngen / P a tie n t

Patienten mit

Hospitalisierungen Hospitalisierungen pro

Patient

1.0

Patienten mit Hospitalisierung & Anzahl der Hospitalisierungen pro Patient innerhalb von 2 Jahren nach Dekompensation*

56 % der Patienten wurden innerhalb von 30 Tagen rehospitalisiert.

13

Die HFrEF ist progrediente Erkrankung

• Bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion kommt es häufig zu akuten Verschlechterungen (Dekompensation).

• Die Merkmale einer Dekompensation sind fortschreitende Anzeichen und Symptome einer HF, die trotz leitlinienbasierter medikamentöser Therapie eine Behandlung (häufig stationär) erfordern.

• 1 von 6 HFrEF-Patienten entwickelt ≤18 Monate nach der HF-Diagnose eine HF-Verschlechterung.

• Akute HF-Verschlechterungen machen ~80 % der HFH-Fälle aus.

• Mehr als die Hälfte der Patienten mit sich verschlechternder HF benötigen eine

Rehospitalisierung innerhalb eines Monats

14

Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz haben bei einem HF Ereignis* ein höheres Mortalitätsrisiko als Patienten mit einer akuten auftretenden Herzinsuffizienz ¹

*eine sich verschlechternde Herzinsuffizienz , die einen Besuch eines Patienten in einer Praxis oder einem Krankenhaus mit Therapieintensivierung erforderlich macht. HF=Herzinsuffizienz;

1. Degoricija V et al. Sci Rep. 2018; 8:9587.

*

Das Risiko, während einer Hospitalisierung oder innerhalb von 3 Monaten nach einer

Hospitalisierung zu versterben, ist bei Patienten mit einer sich verschlechternden chronischen HF signifikant höher als bei einer neu auftretenden Herzinsuffizienz.

4,3 % 6,7 %

19,0 %

36,6 %

0,0 % 5,0 % 10,0 % 15,0 % 20,0 % 25,0 % 30,0 % 35,0 % 40,0 %

während Hospitalisierung innerhalb von 3 Monaten nach Hospitalisierung

M o rtalitätsrate

neu auftretende akute HF (n=47)

sich verschlechternde chronische HF (n=105)

p<0,001

15

Patienten haben nach einer Dekompensation ^* trotz verfügbarer Therapien ein hohes Mortalitätsrisiko. ¹

* Hospitalisierung aufgrund von HF und/oder Gabe von intravenösen Diuretika; Die Verschlechterung der HF wurde in PINNACLE-HF definiert als Entwicklung progressiv-eskalierender Symptome und Anzeichen der HF, die eine Gabe intravenöser Diuretika in der Ambulanz, Notfallambulanz oder in einer Klinik erforderten;

HF = Herzinsuffizienz;

1. Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73:935-44.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Risikopatienten:

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 730

Tage seit Dekompensation*

1851 1303 912 589 373

100 %

90 %

80 %

70 %

60 %

50 %

Tage seit Dekompensation* bis zum Tod

Die Überlebenswahrscheinlichkeit nimmt schnell ab. Innerhalb von 2 Jahren nach einer Dekompensation

versterben fast 23 % der Patienten.

16

Herzinsuffizienz: Mortalität in Deutschland

ICD-10 Pos.-

Nr. Todesursachen

Sterbefälle 2019 insgesamt nach den 10 häufigsten Todesursachen nach ICD-10

Gestorbene*

Anzahl Anteil in %

125 Chronische ischämische Herzkrankheit 73.459 7,8

F03 Nicht näher bezeichnete Demenz 45.070 4,8

C34 Bösartige Neubildungen der Brochien und der Lunge 44.847 4,8

121 Akuter Myokradinfarkt 44.282 4,7

150 Herzinsuffizienz 35.297 3,8

J44 Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit 31.372 3,3 R99 Sonstige ungenau oder nicht näher bezeichneten

Todesursachen

24.065 2,6

I11 Hypertensive Herzkrankheit 21.937 2,3

I48 Vorhofflimmern und Vorhofflattern 20.715 2,2

C25 Bösartige Neubildungen des Pankreas 19.222 2,0

*Ohne Totgeborene und ohne gerichtliche Todeserklärungen

Darstellung auf Grundlage von Daten des statistischen Bundesamtes 2021

Die zehn häufigsten Todesursachen 2019 in Deutschland. Fünf Todesursachen sind den Herzerkrankungen zuzuordnen.

17

ESC Heart Failure Langzeitregister

1‐Jahres‐Follow‐up Ergebnisse

Akute-HF Patienten Total (n = 5.039)

Gesamtmortalität 23,6%

HF-bedingte

Hospitalisationen 18,7 %

Gesamtmortalität

oder HF-bedingte Hosp. 36 % Chronische-HF Patienten Total (n = 7.401)

Gesamtmortalität 6,9 %

HF-bedingte

Hospitalisationen 9,9 %

Gesamtmortalität

oder HF-bedingte Hosp. 14,5 %

Herzinsuffizienzpatienten zeigen nach Hospitalisierung ein hohes Risiko

HF= Herzinsuffzienz

Crespo-Leiro et. al; EHJF 2016;(18), 613-625 0%

10%

20%

30%

40%

50%

Gesamtmortalität HF-bedingte

Hospitalisationen Gesamtmortalität oder HF-bedingte Hospitalisierung

Akute-HF Patienten (n=5039)

Chronische-HF Patienten (n=7401)

18

Mortalitätsrisiko in randomisierten Herzinsuffizienz-Studien

Mortalitätsrate in PARADIGM-HF bei Patienten mit sich verschlechternden chronischen HF kategorisiert nach Behandlungsort

;

HF = Herzinsuffizienz;

Greene SJ et al. JAMA Cardiol. 2018; 3:252-259;

*

Patienten mit sich verschlechternder Herzinsuffizienz zeigen eine ungünstige Prognose – unabhängig davon, ob sie im ambulanten oder stationären Setting behandelt werden.

Mortalitätsrate jeglicher U rsache (pro 100 Patienten jah re)

PARADIGM-HF 0

40 35 30 25 20 15 10 5

HF-bedingte Behandlung in der niedergelassenen Praxis

HF-bedingte Behandlung in der Notaufnahme

HF-bedingte Hospitalisierung

keine sich verschlechternde HF

19

PARADIGM-HF Post Hoc Analyse:

Hohes Risiko für Patienten mit kürzlicher Hospitalisierung ¹

Zeit zwischen HFH und Screening 0,9

1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7

keine vorherige

HFH >12 Monate 6–12 Monate 3–6 Monate <3 Monate

Haz ar d R ati o

0.0

HR für den primären Endpunkt

(kardiovaskulär bedingter Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung) basierend auf dem Auftreten und der Zeitspanne von HF-bedingter Hospitalisierung bis zum Screening (n=8.377)

CV, kardiovaskulär; HF, Herzinsuffizienz; HFH: Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierung; HR, Hazard Ratio.

1. Solomon SD et al. JACC Heart Fail. 2016;4:816–822.

Das Risiko für kardiovaskulär bedingten

Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung war bei

Patienten, die kürzlich

bereits hospitalisiert

waren, um 46% erhöht ¹ .

20

Eine sich verschlechternde Herzinsuffizienz ist mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden

• Herzinsuffizienzpatienten zeigen nach Hospitalisierung ein hohes Risiko

• Das Risiko, während einer Hospitalisierung oder innerhalb von 3 Monaten nach einer

Hospitalisierung zu versterben, ist bei Patienten mit einer sich verschlechternden chronischen HF signifikant höher als bei einer neu auftretenden Herzinsuffizienz.

• Die Überlebenswahrscheinlichkeit nimmt schnell ab. Innerhalb von 2 Jahren nach einer Dekompensation* versterben fast 23 % der Patienten

• Patienten mit sich verschlechternder Herzinsuffizienz zeigen eine ungünstige Prognose – unabhängig davon, ob sie im ambulanten oder stationären Setting behandelt werden.

• Das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung war bei Patienten, die kürzlich bereits hospitalisiert waren, um 46% erhöht

Goldberg et al. Clin Cardiol 2010;33:e73–80 21

Anzeichen und Symptome bei Patienten die wegen akuter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Patienten (%)

Schwindel oder Desorientierung Kurzatmigkeit

Ödem

Chronisches Husten und Keuchen

Fatigue und Schlafstörungen

Anzeichen und Symptome bei 4.537 Einwohnern von Worcester, Massachusetts, USA, die zwischen 1995 und 2000 wegen akuter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden

Häufige Symptome bei Patienten mit sich verschlechternder HF

100

80

60

40

20

0

Sy mptome einer sich verschlechternden chronischen Herzinsuf fizienz Patienten (%)

Schwindel oder Desorientierung Kurzatmigkeit

Ödem

Fatigue und

Schlafstörungen

22

NYHA Stadien

New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation der Herzinsuffizienz Stadien Symptome

NYHA I Herzerkrankung ohne körperliche Limitation

NYHA II Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit NYHA III Geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Luftnot

NYHA IV Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten in Ruhe

23

Die HF-bedingte Mortalität hat über die Zeit abgenommen, aber bleibt trotz einer Zunahme der zur Verfügung stehenden Therapien hoch ^1-5

0 20 40 60 80 100 120

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 HF -bedingte Todesfälle pro 100.000 Patienten*

Jahr

1999 Bisoprolol

CIBIS-II Metoprolol

MERIT Spironolacton

RALES Lisinopril ATLAS

1987 Enalapril CONSENSUS

1991 Enalapril

SOLVD Datum wichtiger

klinischer Studien

2003 Carvedilol

COMET Candesartan CHARM-HF Eplerenon EPHESUS

2001 Valsartan Val-HeFT Carvedilol COPERNICUS 1980

Isosorbid dinitrat

1984 Hydralazin

2014 Sacubitril/

Valsartan PARADIGM-HF 2011 Eplerenon EMPHASIS-HF

2010 Ivabradin

SHIFT 1992

Captopril SAVE

1995 Trandolapril

TRACE 1996 Carvedilol US Carvedilol

HF Study

2005 Nebivolol SENIORS 2000

Losartan ELITE II

*US-Population;

HF = Herzinsuffizienz; HFrEF = Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion;

1. National Heart, Lung, and Blood Institute. Fact Book: Fiscal Year 2012. https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/factbook/FactBook2012.pdf (letzter Abruf: 17. Januar 2020) 2. US population by year. Multpl website.

http://www.multpl.com/united-states-population/table (letzter Abruf: 17. Januar 2020). 3. Lewis KS et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243:1-14. 4. Franciosa JA et al. Am J Cardiol. 1980; 45:648-54. 5. Conradson TB et al.

Am Heart J. 1984; 108:1001-6.

24 ACEI = Agiotensin-converting enzyme-Inhibitor; ARNI = Angiotensinrezeptor-Neprilysininhibitor; ARB = Angiotensin II-Rezeptorblocker; HFrEF = Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA =

Mineralokortikoidrezeptor Antagonist; RRR = relative Risikoreduktion; Patientenpopulationen unterscheiden sich zwischen den Studien, wodurch die Reduktion des relativen Risikos nicht direkt vergleichbar ist 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325:293–302. 2. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999; 353:9–13. 3. Zannad F et al. N Engl J Med. 2011; 364:11-21 4. McMurray JJ et al. N Engl J Med. 2014; 371:993- 1004.

Diuretika Digoxin Diuretika

Digoxin ACEI

Diuretika Digoxin

ACEI Diuretika

Digoxin ACEI β-Blocker

40

30

20

10

0

Diuretika Digoxin β-Blocker

MRA ARB ACEI

Diuretika Digoxin β-Blocker

MRA ARNI PARADIGM-HF (2014)⁴

RRR 20%

SOLVD (1991)¹ RRR 18%

CIBIS-II (1999)² RRR 29%

EMPHASIS-HF (2006)³ RRR 24%

Zusammen ge fasste kar di ov askul ä r b edi ng te To de (% )

Diuretika Digoxin

ACEI β-Blocker

Diuretika Digoxin

ACEI β-Blocker

MRA

Die Zahl kardiovaskulär bedingter Tode bleibt hoch, trotz der Einführung neuer Therapien, die das Überleben verbessert haben

Das Restrisiko bei HFrEF bleibt trotz aktuellem Therapiestandard hoch

25

ESC-HF Langzeitregister

Beobachtungsstudie an HF-Patienten in Mitgliedsländern des ESC ¹

Gründe gegen den Einsatz der empfohlenen Therapie (ACEIs/ARBs, β-Blocker, MRAs) bei Patienten mit HFrEF

ACEI = Angiotensin-converting enzyme-Inhibitor; AR B= Angiotensin II-Rezeptorblocker; HFrEF=Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA= Mineralokortikoidrezeptor Antagonist; ESC=European Society of Cardiology; HF =Herzinsuffizienz; HFrEF= Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion;

1. Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173-1184.

1,9%

21,6%

68,8%

7,8%

ACEI/ARB

92,7%

β-Blocker 7,3%

67,0%

33,0%

MRA

Nicht verschrieben (n = 372) erhielten ACEI (n = 3295) erhielten ARB (n = 1033) erhielten ACEI + ARB (n = 92)

Nicht verschrieben (n = 353) erhielten β-Blocker (n = 4439)

Nicht verschrieben (n = 1583) erhielten MRA (n = 3209)

Kontraindikation n = 94 (2,0 %) Unverträglichkeit n = 123 (2,6 %)

Ohne Grund n = 155 (3,2 %)

n = 78 (1,6 %) n = 165 (3,4 %) n = 110 (2,3 %)

n = 268 (5,6 %) n = 147 (3,1 %) n = 260 (5,4 %) Begründung

26

HFrEF: Evidenzbasierte Therapie nach Europäischen Leitlinien

* wenn MRA nicht vertragen oder kontraindiziert ARB; ACEI = Agiotensin-converting enzyme-Inhibitor; ARB = Angiotensin II-Rezeptorblocker; ARNI = Angiotensinrezeptor-Neprilysininhibitor; CRT = kardiale Resynchronisationstherapie; ESC = European Society of Cardiology; HFrEF = Herzinsuffizient mit reduzierter Ejektionsfraktion; HR = Herzfrequenz; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; MRA = Mineralokortikoidrezeptor Antagonist; NYHA = New York Heart Association.

ESC 2016

Weiterhin symptomatisch und LVEF ≤ 35

Symptomatische HFrEF (NYHA II-IV)

Weiterhin symptomatisch und LVEF ≤ 35

ACEI oder ARB und Betablocker, Diuretika nach Bedarf

Wechsel zu ARNI, falls verträglich

Zusätzlich Ivabradin, falls HR

≥ 70 bpm Bedarf nach einer

CRT evaluieren zusätzlich MRA*

Hospitalisation jeglicher Ursache²

0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5

Hazard Ratio (95% CI)

0.58 (0.36,0.92)

ARNI+BB+MRA

vs. placebo

0.65 (0.45, 0.93)

ACEI+BB+MRA

vs. placebo

0.75 (0.54, 0.92)

ACEI+BB vs.

placebo

0.89 (0.71, 1.05)

ACEI

vs. placebo

1. Ponikowski P et al. Eur Heart J. 2016;18:891-975. 2. Adaptiert nach McAlister. et al, Heart failure treatment and the art of medical decision making; European Journal of Heart Failure (2019) 21, 1510–1514

27

ESC-Therapiealgorithmus 2016 für Patienten mit symptomatischer HFrEF ¹

asymptomatisch=NYHA Klasse II-IV. ^bHFrEF=LVEF <40%. ^c Bei ACEI-Unverträglichkeit/Kontraindikation, ARB verwenden. ^dBei MRA-Unverträglichkeit/Kontraindikation, ARB verwenden. ^eMit HF -bedingtem Krankenhausaufenthalt in den letzten 6 Monaten oder erhöhte natriuretische Peptid Werte (BNP >250 pg/mL oder NT-proBNP >500 pg/mL in Männern und 750 pg/mL in Frauen). ^fMit erhöhten Plasmakonzentrationen von natriuretischen Peptiden (BNP ≥150 pg/mL oder Plasma NT- proBNP ≥600 pg/mL, oder bei HF -bedingter Hospitalisierung in den letzten 12 Monaten Plasma BNP ≥100 pg/mL oder plasma NT-proBNP ≥400 pg/mL); ^gIn equivalenten Dosen zu 10 mg Enalapril zweimal täglich. ^hMit HF -bedingtem Krankenhausaufenthalt im vergangenem Jahr ⁱCRT wird empfohlen, wenn QRS ≥130 ms und LBBB (im Sinusrhythmus). ^jCRT sollte in Betracht gezogen werden/könnte in Betracht kommen, wenn QRS ≥130 ms ohne LBBB (im Sinusrhythmus) oder für Patienten mit VHF, um eine biventrikuläre Erfassung an Ort und Stelle sicherzustellen (individuelle Entscheidung).

Abkürzungen, Definitionen und Referenzen in den Notizen

Diuretika zur Minderung der Sy mptome/A nzeichen von Ü b erlast ung

Patienten mit symptomatischer^aHFrEF^b

W e nn trotz optimaler m edizinischer Therapie oder sy mpt o mat ischer vent rikulärer Ta chy kardie/Kamme rflimme rn in der V e rgangenheit LVEF ≤35% , IC D implant ieren

Therapie mit ACEI^cund β-Blocker

(Dosiserhöhung bis zur maximal tolerierten evidenzbasierten Dosis)

Weiterhin symptomatisch and LVEF ≤35%

Zusätzlich MRA^d,e

(Dosiserhöhung bis zur maximal evidenzbasierten Dosis)

Vertäglichkeit für ACEI (or ARB)^f,g Sinusrhythmus, QRS Dauer ≥130 ms Sinusrhythmus,^hHerzfrequenz ≥70 bpm

ARNI statt ACEI Ivabradin

Die oben genannten Therapien können kombiniert werden, wenn entsprechend indiziert Resistente Symptome

Digoxin oder H-ISDN oder LVAD oder Herztransplantation in Betracht ziehen

Kein weiterer Handlungsbedarf Reduktion der Diuretikadosierung in Betracht ziehen Weiterhin symptomatisch and LVEF ≤35%

Nein

Nein Ja

Ja

Ja Nein

Klasse I-Empfehlung Klasse IIa-Empfehlung

Bedarf einer CRT evaluieren^i,j

28

Überblick über aktualisierte Leitlinien 2021

ACC Konsensus Papier

CCS/CHFS Leitlinien

Juli Januar

ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association; CCS, Canadian Cardiovascular Society; CHFS, Canadian Heart Failure Society; EMA, European Medicines Agency;

ESC, European Society of Cardiology; FDA, US Food and Drug Administration; HFA, Heart Failure Association.

References: 1. Maddox TM et al. J Am Coll Cardiol2021;77;772–810;2. McDonald M et al. Can J Cardiol2021;37:531–546; 3.Rosano GMC et al. Eur J Heart Fail 2021;

https://doi.org/10.1002/ejhf.2206; 4. McDonagh TA et al. Eur Heart J2021; doi:10.1093/eurheartj/ehab368.

April November

HFA PatientenProfil Konsensus Document

ESC Leitlinien

ACC/AHA Leitlinien

29

ESC-Leitlinien Empfehlung 2021 zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer chronischer HFrEF ^1,2 – Neue Empfehlungen Klasse I

ACE: Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor; ARB: Angiotensinrezeptorblocker; ARNi: Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor; ESC: European Society of Cardiology; HF: Herzinsuffizienz;

HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA: Mineralocorticoidrezeptorantagonist; NYHA: New York Heart Association 1. McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, ehab368, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368; 2. McDonald M et al.Can J Cardiol.2021;37:531–546.

Alle Patienten – um die Mortalität zu reduzieren ACE-I/ARNI Betablocker MRA SGLT2i

Volumen Überlastung

Diuretika

30

ESC-Leitlinien Empfehlung 2021 zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer chronischer HFrEF ^1,2 – Neue Empfehlungen

ACE: Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor; ARB: Angiotensinrezeptorblocker; ARNi: Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor; ESC: European Society of Cardiology; HF: Herzinsuffizienz;

HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA: Mineralocorticoidrezeptorantagonist; NYHA: New York Heart Association 1. McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, ehab368, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368; 2. McDonald M et al.Can J Cardiol.2021;37:531–546.

Neue Empfehlungen für die Patientenversorgung nach HF-bedingter Hospitalisierung Es wird empfohlen, dass Patienten, die aufgrund einer HF hospitalisiert wurden, vor Entlassung sorgfältig untersucht werden um Anzeichen einer anhaltenden Stauung auszuschließen und die orale

Therapie optimal einzustellen. I

Es wird empfohlen, dass evidenz-basierte orale medizinische Therapie vor Entlassung initiiert werden. I

Eine frühe Nachfolgeuntersuchung innerhalb von 1–2 Wochen nach der Entlassung wird empfohlen, um Anzeichen von Stauungen und die Toleranz der Medikamente zu bewerten und evidenz-basierte

Therapien zu beginnen und/oder aufzutitrieren. I

Neue Empfehlungen für die Behandlung chronischer HFrEF

Dapagliflozin oder Empagliflozin werden bei HFrEF-Patienten empfohlen, um das Risiko für eine HF-

bedingte Hospitalisierung oder Tod zu reduzieren. I

Vericiguat kann bei HFrEF-Patienten mit NYHA-Klassifizierung II–IV, die trotz einer Behandlung mit ACEi (oder ARNI), Betablockern und MRA eine Verschlechterung ihrer HF erlitten haben, erwogen

werden, um das Risiko für kardiovaskulären Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung zu reduzieren. IIb

31

Leitliniengerechte Therapie bei HFrEF

• Die neuen ESC Leitlinien 2021 empfehlen ACE-i/ARNI, Betablocker, MRA und SGLT2i als Standardtherapie für alle HFrEF Patienten

• Dapagliflozin und Empagliflozin sind neu als Klasse I Empfehlung in die Leitlinien aufgenommen worden

• Bei einer Volumenüberlastung sollen Diuretika gegeben werden

• Bei Patienten, deren HF sich trotz der Gabe von Betablockern, MRA und ACE-i (oder ARNI) verschlechtert, kann Vericiguat in Erwägung gezogen werden

• Ein frühe gleichzeitige Gabe von den verschiedenen Therapieoptionen wird der vorherigen empfohlenen Stufentherapie vorgezogen

• Patienten sollen noch vor ihrer Entlassung auf Stauungssymptomatik untersucht werden, die

optimale medikamentöse Therapie erhalten und eine frühzeitige Nachsorge 1-2 Wochen nach

Entlassung wird empfohlen

32

Aktuelle Medikation und Therapieansätze bei HFrEF ^1-5

ACEI = Agiotensin-converting enzyme-Inhibitor; ARB = Angiotensin II-Rezeptorblocker; ARNI = Angiotensinrezeptor-Neprilysininhibitor; HF = Herzinsuffizienz; HFrEF = Herzinsuffizient mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA = Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist; RAAS = Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; SNS = sympathisches Nervensystem;

1. Gheorghiade M et al. Heart Fail Rev. 2013; 18:123-34. 2. Ponikowski P et al. Eur J Heart Fail. 2016; 18:891-75. 3. Yancy CW et al. Circulation. 2013; 128:e240-e327. 4. Yancy CW et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 70:776- 803. 5. Felker GM, Mann DL. Heart Failure: A Companion to Braunwald's Heart Disease. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.

Es werden weitere Therapieoptionen benötigt, um das Risiko für Patienten mit einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz zu verringern.

Hypertrophie und ventrikuläres Remodeling

Gesteigerte Vasokonstriktion

Verringerte Herzleistung Erhöhte Aktivität des SNS bei HF

Erhöhte Aktivität des RAAS

bei HF ACEI/ARB/ARNI

Betablocker

ACEI/ARB/MRA / ARNI

33

Therapien, die auf gut untersuchte Signalwege in HFrEF abzielen, haben zur Verbesserung der Patientenergebnisse geführt

Wichtige pathophysiologische Ziele bei HFrEF und Behandlungsoptionen ^1,2

Ziel/Signalweg Therapie

Volumen-Überlastung  Diuretika

RAAS  ACEI, ARBs, ARNI, Aldosteronantagonisten

SNS  β-Blocker

Erhöhte Herzfrequenz  Ivabradin,* β-Blocker Natriuretisches Peptid  ARNI

Plötzlicher arrhythmischer Tod  implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) Ventrikuläre Dyssynchronie ^†  kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) Reduzierte aerobe Kapazität  Ausdauertraining/kardiale Rehabilitation

*Im Sinusrhythmus, bei optimaler Dosierung von β-Blockern wenn LVEF ≤ 35 % und Herzfrequenz ≥ 70 bpm.

† Aufgrund von Leitungsanomalien.

ACEI = Angiotensin converting enzyme-Inhibitor; ARB=Angiotensin II-Rezeptorblocker; ARNI= Angiotensinrezeptor-Neprilysininhibitor; HFrEF = Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; RAAS = Renin-Angiotensin-Aldosteron System; SNS = sympathetisches Nervensystem.

1. Yancy CW et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 71:201-30. 2. Shah A et al. P T. 2017; 42:464-72.

34

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

ACEi oder ARB % Beta-Blocker % MRA % 2er Kombinationstherapie % 3er Kombinationstherapie %

ACEi oder ARB % Beta-Blocker % MRA % 2er

Kombinationstherapie %

3er Kombinationstherapie %

6 Monate danach (n = 1.421) 46 69 25 44 17

Baseline* (n=1.421) 55 90 21 43 14

3 Monate zuvor (n = 1.421) 47 70 22 34 14

Medikamentenklasse und Therapieschemata

*Baseline: Zeit der Verschlechterungsereignisses

1. Adaptiert nach Butler J et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73:935-44.

In der Praxis ist nach einem Verschlechterungsereignis kein klares therapeutisches Vorgehen erkennbar.

Behandlungsmuster für Patienten mit sich verschlechternder

Herzinsuffizienz vor, während und nach dem Verschlechterungsereignis

35

Statt an den Kompensationsmechanismen der HF anzusetzen, setzt Vericiguat an einem gestörten Signalweg an ^1–8

SNS RAAS

NPS

β-Blocker

β-Blocker

RAAS-Inhibitor

(ACEi, ARB, MRA) RAAS-Inhibitor

(ACEi, ARB, MRA)

ARNi

ARNi

+ –

– –

SGLT2 ^{– SGLT2i SGLT2i}

NO–sGC–cGMP

Vericiguat

Vericiguat

+

Abkürzungen siehe Notizen.

*Der Mechanismus der SGLT2i-vermittelten kardioprotektiven Wirkung ist unklar, jedoch gibt es mehrere postulierte Mechanismen, z. B. Verbesserung der Hämodynamik, Kontrolle der sympathischen Stimulation, Hemmung der Fibrose und des kardialen Remodelings, Verbesserung von Herzleistung und Herzzeitvolumen, Modulation der zytosolischen Natrium- und Calcium-Gesamtkonzentration und Veränderung der Adipokinspiegel.⁸

1. Mann DL et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 10th edn. Elsevier/Saunders; 2015; 2. Yancy CW et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:776–803;

3. Triposkiadis F et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1747–1762; 4. Ponikowski P et al. Eur J Heart Fail. 2016;18:891–975; 5. Matsumura K & Sugiura T. Cardiovasc Ultrasound. 2019;17:26;

6. Armstrong PW et al. JACC Heart Fail. 2018;6:96–104; 7. Armstrong PW et al. N Engl J Med. 2020;382:1883–1893; 8. Nightingale B. Cardiol Res. 2021;12:60–66.

Aktivierte Signalwege Gestörte Signalwege HF-Wirkmechanismus nicht bestätigt*^,8 Aktivierung Hemmung

+

–

36 0

2 4 6 8 10 12 14

Annualisierte CV-Todesfälle pro 100Patientenjahre

Diuretika Digitalis Betablocker

MRA ACEi

Diuretika Digitalis Betablocker

MRA ARNi SoC

SoC + neue Therapie

PARADIGM-HF (2014)^1,2 RRR = 20 %; p< 0,001; ARR = 1,5

n = 8399; mediane Nachbeobachtungszeit:

27 Monate

Restrisiko bei HFrEF bleibt – trotz Anwendung von HF-Medikation ^1–5

Diuretika Digitalis ACEi Betablocker

MRA ARB oder ARNi

Dapagliflozin Diuretika

Digitalis ACEi Betablocker

MRA ARB oder ARNi

DAPA-HF (2019)^2,3 RRR = 18 %; ARR = 1,4

n = 4744; mediane Nachbeobachtungszeit:

18,2 Monate

EMPEROR-Reduced (2020)^2,4 RRR = 8 %; ARR = 0,6

n = 3730; mediane Nachbeobachtungszeit:

16 Monate

Diuretika ACEi oder ARB

ARNi Betablocker

MRA

Diuretika ACEi oder ARB

ARNi Betablocker

MRA Empagliflozin

GALACTIC-HF (2020)⁵ RRR = -1 %; p = 0,86; ARR = -0,1

n = 8232; mediane Nachbeobachtungszeit:

21,8 Monate

Digitalis ACEi Betablocker

MRA ARB oder ARNi

SGLT2i Ivabradin

Digitalis ACEi Betablocker

MRA ARB oder ARNi

SGLT2i Ivabradin Omecamtiv

Mecarbil

Jede HF-Studie wurde unabhängig durchgeführt, und es wurden keine direkten HF-Studien abgeschlossen, die einen unmittelbaren Vergleich der Wirksamkeit und/oder Sicherheit eines Arzneimittels mit einem anderen ermöglichen.

Aufgeführt sind die wichtigsten medikamentösen Behandlungen.

ACEi: Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor; ARB: Angiotensinrezeptorblocker; ARNi: Angiotensinrezeptor-Neoprilysin-Inhibitor; CV: kardiovaskulär; HF: Herzinsuffizienz; HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; MRA: Mineralocorticoidrezeptorantagonist; RRR: relative Ratenreduktion; SGLT2i: Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor; SoC: Standardbehandlung.

1. McMurray JJ et al. N Engl J Med. 2014;371:993–1004; 2. Butler J et al. Eur J Heart Fail. 2020;22:1991–1993; 3. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008;

4. Packer M et al. N Engl J Med. 2020;383:1413–1424; 5. Teerlink JR et al. N Engl J Med. 2021;384:105–116.

37

PARADIGM-HF post-hoc Analyse: Patienten mit kürzlicher Hospitalisierung ¹

Haz ar d  Ra tio

Zeit von HF‐bedingter Hospitalisierung bis zum Screening 0,9

1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7

Keine vorherige HF- bedingte Hospitalisierung

> 12 Monate 6-12 Monate 3-6 Monate < 3 Monate 0,0

Hazard Ratio für den primären Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung) basierend auf dem Auftreten und der Zeitspanne von HF-bedingter Hospitalisierung bis zum Screening (n=8.377)

HF=Herzinsuffizienz;

1. Solomon SD et al. JACC Heart Fail. 2016;4:816-822.

Das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod oder HF-bedingte Hospitalisierung war 46 % höher bei Patienten, die

kürzlich bereits hospitalisiert waren, als bei Patienten ohne vorherige Hospitalisierung.

38

Obwohl Patienten mit HFrEF unter ARNI eine Verbesserung zeigen, ist ihr Risiko für CV-Tod oder HFH weiterhin hoch

PARADIGM-HF: Kaplan-Meier-Kurven für Komponenten des primären Endpunktes

1.0

0.6 0.5 0.4 Kumulative Wahrscheinlichkeit 0.3

Tage seit Randomisierung HR=0.80 (95% CI 0.71–0.89) p<0.001, ARR=3.2%

No. at risk ARNi

Enalapril 4187 4212 4056

4051 3891 3860 3282

3231 2478 2410 1716

1726 1005

994 280

279

1.0

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Kumulative Wahrscheinlichkeit

Tage seit Randomisierung

0 180 360

HR: 0.79 (95% CI 0.71–0.89) p<0.001, ARR=2.8%

No. at risk ARNi

Enalapril 4187 4212 3922

3883 3663

3579 2922 2123 1488 853 236

540 720 900 1080 1260

Enalapril

ARNi

3018 2257 1544 896 249

0.2 0.1 0.0

0 180 360 540

Enalapril

720 900 1080 1260

ARNi

21,8 % der mit ARNI behandelten Patienten verstarben an kardiovaskulären Ursachen oder wurden im Median nach 27 Monaten

aufgrund einer sich verschlechternden HF hospitalisiert.

ARNi, Angiotensin Rezeptor-Neprilysin Inhibitor; CI, Konfidenzintervall; CV, kardiovaskulär; HF, Herzinsuffizienz; HFrEF, Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion; HR, hazard ratio.

McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.

Kardiovaskulär bedingter Tod HF-bedingte Hospitalisierung

39

Placebo

Dapagliflozin

ARR=1.9%

Kaplan-Meier Kurven für kardiovaskulär-bedingten Tod und HF-bedingte Hospitalisierung

DAPA-HF: Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe haben immer noch ein hohes Risiko für CV-Tod oder HFH ¹

Kardiovaskulär bedingter Tod

16,3 % der Dapagliflozin-behandelten Patienten erlitten in einem durchschnittlichen Zeitraum von 18,2 Monaten einen kardiovaskulär bedingten Tod oder eine Verschlechterung der HF.

K u mulat iv e W ahrscheinlichke it ( % )

Monate seit Randomisierung 20

15

10

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24

0

Placebo

Dapagliflozin HF-bedingte Hospitalisierung

HR=0.70 (95% CI 0.59–0.83);

ARR=3.7%

K u mulat iv e W ahrscheinlichke it ( % )

Monate seit Randomisierung 20

15

10

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24

0

No. at risk

Placebo 2371 2264 2168 2082 1924 1483 1101 596 212

Dapagliflozin 2373 2306 2223 2153 2007 1563 1147 613 210

No. at risk

Placebo 2371 2330 2279 2230 2091 1636 1219 664 234

Dapagliflozin 2373 2339 2293 2248 2127 1664 1242 671 232

ARR, absolute Risiko Reduktion; CI, Konfidenzintervall; CV, kardiovaskulär; HF, Herzinsuffizienz; HFH, Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung; HR, hazard ratio.

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008.

40 HR=0.92 (95% CI 0.75–1.12)

Kaplan-Meier Kurven für kardiovaskulär-bedingten Tod und HF-bedingte Hospitalisierung

EMPEROR-Reduced: Patienten in der Empagliflozin-Gruppe haben immer noch ein hohes Risiko für CV-Tod oder HFH ¹

19.4% der Empagliflozin-behandelten Patienten erlitten in einem durchschnittlichen Zeitraum von 16 Monaten einen kardiovaskulär bedingten Tod oder eine Verschlechterung der HF.

HR=0.69 (95% CI 0.59–0.81)

CI, Konfidenzintervall; CV, kardiovaskulär; HF, Herzinsuffizienz; HFH, Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung; HR, hazard ratio.

1. Packer M et al. N Engl J Med. 2020;383:1413–1424.

Empagliflozin Empagliflozin

Tage seit Randomisierung

No. at risk

Placebo 1867 1825 1770 1534 1294 1027 743 507 282

Empagliflozin 1863 1829 1772 1537 1289 1015 742 506 281

Kumul a ti ve W a h rs c h e inl ic hk ei t (% )

Tage seit Randomisierung 25

20 15 10

0 90 180 270 360 450 540 630 720 0

No. at risk

Placebo 1867 1715 1612 1345 1108 854 611 410 224

Empagliflozin 1863 1763 1677 1424 1172 909 645 423 231

5 Kumul a ti ve W a h rs c h e inl ic hk ei t (% ) 40

30

20

10

0 90 180 270 360 450 540 630 720 0

Placebo

Placebo

Kardiovaskulär bedingter Tod HF-bedingte Hospitalisierung

41

DAPA-HF: Einzelkomponenten des primären Endpunktes

1. McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2019; 381:1995-2008.

HF-bedingte Hospitalisierung

HR: 0,70 (95 % KI: 0,59-0,83) p < 0,001

Kardiovaskulär-bedingter Tod

HR: 0,82 (95 % KI: 0,69-0,98) p < 0,05

DAPA-HF: Kaplan-Meier Kurven für kardiovaskulär-bedingten Tod und HF-bedingte Hospitalisierung

16,3 % der Dapagliflozin-behandelten Patienten erlitten in einem durchschnittlichen Zeitraum von 18,2 Monaten einen kardiovaskulär bedingten Tod oder eine Verschlechterung der HF.

Dapagliflozin

Placebo Placebo

Dapagliflozin Kumulative Wahrscheinlichkeit

Monate seit Randomisierung Kumulative Wahrscheinlichkeit

Monate seit Randomisierung

Zahl der Risikopatienten Zahl der Risikopatienten

42

Unterschiede im Studienkollektiv zwischen VICTORIA, PARADIGM- HF, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced und GALACTIC-HF ^1–10 *

VICTORIA (N=5050)

Vericiguat

PARADIGM HF (N=8399)

Sacubitril/Valsartan

DAPA-HF (N=4744)

Dapagliflozin

EMPEROR-Reduced (N=3730)

Empagliflozin

GALACTIC-HF (N=8232)

Omecamtiv mecarbil

Einschluss/

Ausschluss Kriterien

NT-proBNP cutoff ≥1000 pg/ml

≥600 pg/ml oder

≥400 pg/ml bei HFH

<12 Monate

≥600 pg/ml oder

≥400 pg/ml bei HFH

<12 Monate

Für komplette Beschreibung Fussnote beachten

Für komplette Beschreibung Fussnote beachten

vorherige HF

Dekompensation

HFH <6 Monate oder i.v. Diuretika

<3 Monate

nicht benötigt

nicht benötigt

Für komplette Beschreibung Fussnote beachten

Für komplette Beschreibung Fussnote beachten

Baseline Charakteristika

Median NT-proBNP, pg/ml 2816

1608

1437

1906.5

2001

NYHA Klasse III oder IV 41%

25%

32%

25%

47%

HFH <3 Monate 67%

19%

8%

NR 36%

HFH <6 Monate 84%

31%

16%

NR 55%

Mean eGFR, ml/min/1.73 m

62

68

66

62

60

eGFR <60 ml/min/1.73 m

53%

37%

41%

48%

53%

Primärer Endpunkt (Kontrollarm) 37.8 Ereignisse/

100 PY

13.2 Ereignisse/

100 PY

15.6 Ereignisse/

100 PY

21.0 Ereignisse/

100 PY

26.3 Ereignisse/

100 PY

Hinweis: In Studien, in denen die Gesamtpopulationswerte nicht angegeben wurden, wurden die Mittel- oder Medianwerte der einzelnen Studienarme gemittelt.

Jede HF-Studie wurde unabhängig durchgeführt, es wurden keine HF-Studien abgeschlossen, die einen direkten Vergleich der Wirksamkeit und / oder Sicherheit eines Arzneimittels mit einem anderen ermöglichen.

• In der EMPEROR-REDUCED Studie wurde HFH ≤ 12 Monaten (31%) berichtet.

1. Solomon SD et al. JACC: Heart Failure.2016;4:816–822; 2. McMurray JJV et al. Eur J Heart Fail. 2019;21:1402–1411; 3. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008; 4. Armstrong PW et al. N Engl J Med.2020;382:1883–1893; 5.

McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2014;371:993–1004; 6. Zile MR et al. J Am Coll Cardiol2016;68:2425–2436; 7. Butler J et al. Circulation. 2020; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047086 [Epub ahead of print]; 8. Butler J et al. Eur J Heart Fail. 2020; doi: 10.1002/ejhf.2009. [Epub ahead of print]; 9. Packer M et al. N Engl J Med. 2020;383:1413–1424; 10. Teerlink JR et al. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2025797 [Epub ahead of print].

43

‚Akute HF- Verschlechterung‘

‚Symptomatische

chronische HF‘ &

Die Studienteilnehmer konnten als stationäre oder ambulante Patienten randomisiert werden, mussten jedoch klinische Stabilitätskriterien erfüllen (z. B. SBD ≥100 mmHg, i.v. Therapien seit ≥24 Stunden abgesetzt).

• NYHA-Klasse II-IV

• LVEF <45 %

• Unter verfügbarer HF-Therapie

• Kürzliche HF-Dekompensation

• Hospitalisierung wegen HF

• Anwendung von i.v. Diuretika

• Erhöhte natriuretische Peptidwerte

Es gab keine Einleitungsphase.

VICTORIA war für Patienten mit symptomatischer chronischer HF und einer vorherigen HF-Verschlechterung konzipiert ^1–5

HF: Herzinsuffizienz; i.v.: intravenös; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association; SBD: systolischer Blutdruck.

1. Armstrong PW et al. JACC Heart Fail. 2018;6:96–104; 2. Armstrong PW et al. N Engl J Med. 2020;382:1883–1893; 3. Hicks KA et al. Circulation.2015;132:302–361; 4. European Medicines Agency.

2017. CPMP/EWP/235/95, Rev.2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-chronic-heart-failure-revision-2_en.pdf.

[Abruf am 9. Feb. 2021]; 5. Butler J et al. Circulation.2020;142:717–719.

44

Ergebnisse der VICTORIA Studie im primären Endpunkt ¹

HR = 0,90 (95%-KI 0,82–

0,98);

p = 0,02

ARR = 4,2 pro 100 Patientenjahre Jährliche NNT = 24*

Zeit bis zum CV-Tod oder zur ersten HFH

Anzahl Risikopatienten

Vericiguat 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1

Placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0

Monate seit der Randomisierung

K u mu lativ e In zid en zra te

12 8 4

0 16 20 24 28 32

0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00

Vericiguat Placebo Vericiguat Placebo

*Berechnungen: jährliche NNT = 100/4,2 = 24.

ARR: absolute Ratenreduktion; CV: kardiovaskulär; HFH: HF-bedingte Hospitalisierung; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; NNT: Anzahl der notwendigen Behandlungen (Number Needed to Treat).

1. Armstrong PW et al. N Engl J Med. 2020;382:1883–1893.

• Mediane Behandlungsdauer für Beurteilung des primären Endpunkts: 10,8 Monate

• Die jährlichen Ereignisraten für Vericiguat und Placebo pro 100 Patientenjahre betrugen 33,6 bzw. 37,8.

45

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse ¹

• Zu den vorab festgelegten Ereignissen von besonderem Interesse gehörten symptomatische Hypotonie und Synkope:

– Die Raten für symptomatische Hypotonie und Synkope unter Vericiguat und Placebo waren leicht unterschiedlich.

Vericiguat Placebo Unterschied in % gegenüber Placebo

n % n % Schätzer (95%-KI)* p-Wert

Patienten in der Population 2519 2515

Symptomatische Hypotonie 229 9,1 198 7,9 1,2 (-0,3 bis 2,8) 0,12

Synkope 101 4,0 87 3,5 0,6 (-0,5 bis 1,6) 0,30

*Basierend auf der Miettinen-Nurminen-Methode. Hinweis: Beinhaltet Ereignisse/Messungen vom Tag der ersten Dosisgabe des Prüfpräparats bis 14 Tage nach der letzten Dosisgabe des Prüfpräparats. Basierend auf Daten bis zum Cut-off-Datum der Primäranalyse (18. Juni 2019).

KI: Konfidenzintervall.

1. Armstrong PW et al. N Engl J Med. 2020;382:1883–1893.

46

Medikamentöse Therapieoptionen bei HFrEF

• Die verschiedenen medikamentösen Therapien setzen an unterschiedlichen Signalwegen bei der Herzinsuffizienz an

• Trotz Anwendung der HF Medikation bleibt das Risiko bei HFrEF hoch

• In den letzten Jahren gab es eine fortschrittliche Entwicklung im Bereich der Therapiemöglichkeiten bei HFrEF

• Als neue Behandlungsoptionen stehen SGLT2-I, ARNI und ein sGC Stimulator zur Verfügung

47

EU-Leitlinien Empfehlung zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer chronischer HFrEF ^1,2

ACEi = ACE-Hemmer; ARB = Angiotensin-Rezeptor-Blocker; ARNI = Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren; BT = Brückentherapie; CABG = Koronararterienbypass; FT = finale Therapie; HFrEF = Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; LSB = Linksschenkelblock; MCS = mechanische Zirkulationsunterstützung; MRA = Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten; PVI = Pulmonalvenenisolation; SAVR = operativer

Aortenklappeimplantation; SR = Sinusrhythmus; TAVI = Transkatheter-Aortenklappenimplantation; TEE MV = kathetergestützter „edge-to-edge“ Mitralklappen-Clip; SGLT2i: Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor.

1. McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, ehab368, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368; 2. McDonald M et al.Can J Cardiol.2021;37:531–546.

Eisencarboxymaltose

Ivabradin

Vericiguat (IIb) Antikoagulantien

Hydralazin/ISDN

ACEi/ARNiUnverträglichkeit

ARB SR mit LSB ≥ 150 ms

CRT-P/D

SR mit LSB 130 – 149 ms oder kein LSB ≥ 150 ms

CRT-P/D

Ischämische Ätiologie ICD

Nicht-ischämische Ätiologie

ICD

Vorhofflimmern PVI

CAD CABG

Mitralinsuffizienz TEE MV-Clip

Digoxin

SGLT2i BB ACE/ARNI

MRA Diuretika

Aortenstenose

SAVR/TAVI

Klasse II

* Verschlechterung trotz einer Behandlung mit ACEi (oder ARNI), Betablockern und MRA

48

Zusammenfassung

• Die Herzinsuffizienz ist eine häufige und progrediente Erkrankung

• Bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion kommt es häufig zu akuten Verschlechterungen (Dekompensation).

• Eine sich verschlechternde HF ist mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden

• Die neuen ESC Leitlinien 2021 empfehlen ACE-i/ARNI, Betablocker, MRA und SGLT2i als Standardtherapie für alle HFrEF Patienten

• Die verschiedenen medikamentösen Therapien setzen an unterschiedlichen Signalwegen bei der Herzinsuffizienz an

• Ein frühe gleichzeitige Gabe von den verschiedenen Therapieoptionen wird der vorherigen empfohlenen Stufentherapie vorgezogen

• Trotz Anwendung der HF Medikation bleibt das Risiko bei HFrEF hoch

o 15 bis <45 Jahre o 45 bis <65 Jahre o 65 bis <75 Jahre o 75 bis <85 Jahre o ≥85 Jahre

Frage 2

Welche Aussage ist falsch? Die Herzinsuffizienz o betrifft mehr als 60 Mio Menschen weltweit

o Hat eine steigende Prävalenz mit zunehmendem Alter

o Ist der Hauptgrund für Hospitalisierungen bei Patienten > 65 Jahre o Ist bei Patienten mit HFrEF mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden o Kommt in Deutschland selten vor

Frage 3

Welche Aussage zu HFrEF stimmt?

o Es ist eine stabile Erkrankung

o Es kommt häufig zu akuten Verschlechterungen

o Akute HF-Verschlechterungen machen nur einen sehr geringen Teil der HFH-Fälle aus o Es kommt sehr selten zu Rehospitalisierungen

o HFrEF bedeutet Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfration

Frage 4

Welche Folge hat eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz?

o Längerer Krankenhausaufenthalt o Mehr Rehospitalisierungen o Höhere Mortalität

o Zunehmende ökonomische Belastung o Alle Aussagen sind richtig.

Frage 5

Was sind die häufigsten Symptome der Herzinsuffizienz?

o Dyspnoe, o Ödeme, o Husten, o Erschöpfung,

o Alle Aussagen sind richtig.

o Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe o Keine Aussage ist richtig

Frage 7

Wie sind die Therapieempfehlungen nach den neuen ESC LL 2021 für Patienten mit HFrEF?

o Die neuen ESC Leitlinien 2021 empfehlen ACE-i/ARNI, Betablocker, MRA und SGLT2i als Standardtherapie für alle HFrEF Patienten als Klasse 1 Empfehlung

o Bei Patienten, deren HF sich trotz der Gabe von Betablockern, MRA und ACE-i (oder ARNI) verschlechtert, kann Vericiguat in Erwägung gezogen werden

o Eine frühe gleichzeitige Gabe der verschiedenen Therapieoptionen wird der vorherigen empfohlenen Stufentherapie vorgezogen

o Patienten sollen noch vor ihrer Entlassung auf Stauungssymptomatik untersucht werden, die optimale medikamentöse Therapie erhalten und eine frühzeitige Nachsorge 1-2 Wochen nach Entlassung wird empfohlen

o Alle Aussagen sind richtig

Frage 8

Welche HF Medikamente zielen auf die erhöhte RAAS Aktivität ab?

o ACE-I o Betablocker o sGC Stimulator o SGLT2-I o Ivabradin

Frage 9

Wie heißt die Zulassungsstudie zu Empagliflozin bei Patienten mit HFrEF?

o DAPA-HF

o EMPEROR-REDUCED o VICTORIA

o PARADIGM-HF

o GALACTIC-HF

letzten 3 Monaten vor Randomisierung o Alter über 75

o Eine eGFR von < 60 ml/min

o Ausschließlich NYHA Klasse I und II

o LVEF > 45%