Archiv "Wachstumshormon-Mangel: Die Diagnose muß der komplexen Pathogenese Rechnung tragen" (22.10.1987)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Wachstumshormon-Mangel

Die Diagnose muß der komplexen Pathogenese Rechnung tragen

Michael B. Ranke und Jürgen R. Bierich

D

Wachstumshormon (WH) (Synonyme:

Somatotropes Hor- mon = STH; human growth hormone = hGH) ist ein Peptidhormon aus 191 Aminosäu- ren, welches in der Hypophyse ge- bildet wird. Mangel an Wachstums- hormon führt in der Kindheit zu Minderwuchs. Eine vermehrte Se- kretion führt bei Kindern zum Gi- gantismus, nach Abschluß des Wachstums zur Akromegalie.

Die Ursachen des Wachstums- hormonmangels sind vielfältig (Ta- belle 1). Das klinische Bild des Wachstumshormonmangels ist cha- rakteristisch. Die Patienten zeigen einen proportionierten Minder- wuchs (Abbildung 1) mit relativer Adipositas, geringer Muskelent- wicklung, dünner Haut, feinen Haa- ren, kleinen Händen und Füßen (Akromikrie) sowie einem im Ver- hältnis zum Hirnschädel kleinen Ge- sichtsschädel mit auffällig kleinem Kinn, was einen puppenhaften Aus- druck entstehen läßt.

Noch typischer als die Vermin- derung der Körpergröße gegenüber der Altersnorm ist die verminderte Wachstumsgeschwindigkeit. Die Knochenreifung ist retardiert. Die Diagnose muß dann vermutet wer- den, wenn andere offenkundige Ur- sachen für eine Wachstumsstörung fehlen, wie zum Beispiel angeborene Skelettdysplasien, Fehlbildungssyn- drome , Stoffwechselstörungen und

Neben den „klassischen" Test- verfahren zur Feststellung des Wachstumshormonmangels gibt es inzwischen eine Reihe neuer diagnostischer Methoden, die es erlauben, die pathogeneti- sche Vielfalt des Krankheitsbil- des weiter aufzudecken. Weil sich dadurch ein Wandel un- seres Verständnisses abzeich- net, der möglicherweise zu ei- ner Indikationserweiterung für Wachstumshormon führen wird, müssen Wege zur klaren Orien- tierung und rationellen Diagno- stik des Wachstumshormon- mangels aufgezeigt werden.

eine Verdauungsinsuffizienz. Die Diagnose sollte so frühzeitig wie möglich gestellt werden, da durch frühe Substitutionsbehandlung mit menschlichem Wachstumshormon (früher als Leichenhypophysen, heute biosynthetisch gewonnen) ei- ne normale Erwachsenengröße er- zielt werden kann; ebenso wichtig ist jedoch gegebenenfalls der Aus- schluß eines Wachstumshormon- Abteilung Allgemeine Kinderheilkunde mit Poliklinik (Direktor: Professor Dr. med. Jürgen R. Bierich),

Eberhard-Karls-Universität Tübingen

mangels, damit ungeeigneten Pa- tienten die Unannehmlichkeiten ei- ner langfristigen Therapie und auch die durch die Behandlung entstehen- den hohen Kosten vermieden wer- den.

Ätiologie

Die verschiedenen Ursachen des Wachstumshormonmangels ge- hen aus Tabelle 1 hervor. Die Stö- rung kann primär im Hypothalamus oder aber in der Hypophyse lokali- siert sein. Entsprechend den Unter- suchungsergebnissen mit heute ver- fügbaren verfeinerten diagnosti- schen Methoden sind die hypothala- mischen Formen häufiger als die hy- pophysären. Es ist daher im Prinzip falsch, all diese Störungen unter dem Oberbegriff „hypophysärer Minderwuchs" zu subsummieren.

Eher trifft die Bezeichnung „hy- pothalamo-hypophysärer Minder- wuchs" zu.

Zu den in der Tabelle aufgeliste- ten Störungen treten verschiedene weitere Syndrome mit sehr ähnli- chem klinischen Bild hinzu, die man als pseudohypophysäre Minder- wuchsformen bezeichnen kann: der Laronsche Zwergwuchs, bei dem die Rezeptoren der somatomedinbil- denden Hepatozyten für das Wachs- tumshormon vermindert sind, der Zwergwuchs der Pygmäen, bei dem ebenfalls ein Mangel an Somatome- din C/IGF I besteht, und der von

-eslwil■1111.11,

Tabelle 1:

Ursachen des Wachstums- hormonmangels

Angeborene Formen:

1. erblich,

bedingt durch Gen-Deletion 2. durch Fehlbildung:

- Hypophysenagenesie, Hypophysenhypoplasie

—sogenannte Mittellinien- Syndrome des Gehirns

—im Rahmen von

Fehlbildungssyndromen Erworbene Formen:

1. Tumoren von Hypothala- mus oder Hypophyse 2. posttraumatisch 3. postinfektiös

4. nach ZNS-Bestrahlung 5. transitorisch:

zum Beispiel

psychosoziale Deprivation idiopatisch:

ohne erkennbare Ursachen Bierich et al. beschriebene Minder-

wuchs, bei dem eine Störung der So- matomedinrezeptoren vorliegt.

Im weiteren Sinne gehört zum Syndrom des Wachstumshormon- mangels aber auch die konstitutio- nelle Entwicklungsverzögerung, bei der kein organischer, sondern doch ein funktioneller Wachstumshor- monmangel besteht. Die Provoka- tionstests für Wachstumshormon fal- len in der Regel normal aus, die spontane Sekretion von Wachstums- hormon ist dagegen drastisch ernied- rigt. Diese Patienten bieten nicht den klassischen Aspekt von Kindern mit hypothalamo-hypophysärem Minderwuchs.

Regulation der Wachtumshormon- Sekretion

Wachstumshormon wird aus der Hypophyse episodisch sezerniert.

Die direkte Kontrolle erfolgt durch zwei hypothalamische Hormone:

GRF (growth hormone releasing factor) stimuliert die Sekretion, So- matostatin (SS) (Synonym: SRIF = somatotropin release inhibiting fac- tor) hemmt die Sekretion. Überge- ordnet wird die Sekretion durch kor- tikale Einflüsse moduliert, die über Neurotransmittersysteme auf hypo- thalamischer und hypophysärer Ebene wirken. Wachstumshormon übt seinen Einfluß auf wachsende Gewebe nicht direkt, sondern ver- mittels der Somatomedine — dem Proinsulin ähnliche Peptidhormone

— aus. Zur Zeit ist nicht völlig ge- klärt, ob die das Körperwachstum regelnden Somatomedine nur in ei- nem Organ (zum Beispiel Leber) ge- bildet und von dort über die Blut- bahn an den Ort der Wirkung gelan- gen — im Sinne eines klassischen en- dokrinen Wirkmechanismus —, oder ob sie auch am Ort der Wirkung selbst gebildet werden — im Sinne ei- nes sogenannten parakrinen Wirk- mechanismus. Die Homöostase die- ses Systems wird über Rückkopp- lungsmechanismen auf verschiede- nen Ebenen reguliert (Abbildung 3).

Aus diesen Regulationsmecha- nismen läßt sich erkennen, daß das klinische Bild des hypophysären

Minderwuchses durch Störungen auf unterschiedlichen Ebenen bedingt sein kann, durch Abweichungen der zentralen Regulation, durch Fehl- funktionen in Neurotransmittersy- stemen sowie durch Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse. Diese Störungen kön- nen anatomische oder funktionelle Ursachen haben, welche entweder auf genetischer oder erworbener Grundlage entstehen. Störungen auf der Ebene der Somatomedinbildung und der Interaktion von Somatome- din mit Zielgeweben gleichen kli- nisch Zuständen eines funktionellen Wachstumshormonmangels und füh- ren zur Phänokopie des hypothala- mo-hypophysären Minderwuchs. Es ist offenkundig, daß die Diagnostik bei klinischen Erscheinungsbildern, die dem des Wachstumshormon- mangels entsprechen, der heute be- kannten sehr komplexen Pathogene- se Rechnung tragen muß.

Größenmessungen und Bestimmung der

Wachstumsgeschwindigkeit Bevor der Beweis oder Aus- schluß des Wachstumshormonman- gels durch entsprechende Hormon- bestimmungen vorgenommen wird, muß der Verdacht durch den präzi- sen Nachweis des gestörten Wachs- tums untermauert werden. Dies setzt exakte Messungen der Körper- größe mit geeigneten Meßgeräten voraus. Bei angeborenem Wachs- tumshormonmangel besteht die Wachstumsstörung unter Umstän- den schon pränatal. Da die Kinder aber meistens anfangs nahezu nor- mal groß sind, verstreicht eine ge- wisse Zeit, bis die Körpergröße deutlich unter den Altersnormbe- reich abfällt. Zwar zeigt die vermin- derte Körpergröße in der Regel die Wachstumsstörung an und wird all- gemein als diagnostisches Kriterium herangezogen, doch ist sie kein opti- males Symptom.

Für den Wachstumshormon- mangel ist vor allem typisch, daß die Wachstumsgeschwindigkeit gegen- über der Norm vermindert ist, wo- durch die Körpergröße mit zuneh- mendem Alter gegenüber der Norm geringer wird. Die Bestimmung der Wachstumsgeschwindigkeit — in cm/

Jahr — setzt Größenmessungen zu zwei Zeitpunkten voraus, die, um präzise zu sein, nicht weniger als sechs Monate auseinanderliegen sollten.

Als verdächtig müssen Wachs- tumsgeschwindigkeiten unterhalb der 25. Perzentile der Altersnorm angesehen werden.

Bei Wachstumshormonmangel ist auch die Knochenreifung (soge- nanntes Knochenalter, bestimmt mittels Röntgenaufnahme der linken Hand) gegenüber dem Lebensalter retardiert. Die Abweichung der Wachstumsgeschwindigkeit wird deutlicher erkennbar, wenn sie un- ter Verwendung des Knochenalters mit der Norm verglichen wird. Der Gebrauch von Normwerttabellen und -kurven ist Voraussetzung für eine sachgerechte Beurteilung des Wachstumsverhaltens auch in der Praxis.

Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987 (39) A-2855

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1718 Alter 1

(Jahre)

[cm] Körpergröße — Knaben 190

Wachstumshormonmangel

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Abbildung 2 (oben): Körpergröße von 97 Knaben mit WH- Mangel bei Stellung der Diagnose aus zwei Zentren in Vergleich zum Normbereich

Abbildung 1 (links): Achtjähriger Knabe mit Wachs hoimonmangel (rechts) im Vergleich zu einem normal wickelten Jungen

Spezifische

diagnostische Verfahren Ein absoluter Mangel an Wachs- tumshormon liegt nur in denjenigen seltenen Fällen vor, bei denen auf der Basis genetischer Defekte kein Wachstumshormon gebildet werden kann In allen anderen Fällen wird Wachstumshormon in zwar unzurei- chenden, doch individuell erheblich variierenden Mengen hervorge- bracht. Da die Wachstumshormon- Konzentrationen im Blut erheblich schwanken, wird ein Hormonman- gel als dann bestehend definiert, wenn die Konzentrationen im Se- rum/Plasma unter bestimmten vor- gegebenen Bedingungen, meistens

Stimulationen, gewisse Grenzwerte nicht überschreiten. Diese Werte werden von den verschiedenen kin- derendokrinologischen Zentren der Welt nicht ganz einheitlich definiert.

Im konventionellen Verständnis wird aber heute von der Mehrheit der Autoren von einem „totalen"

Wachstumshormonmangel gespro- chen, wenn der Grenzwert von 5 ng/

ml (entsprechend ca. 10 i.J. E./ml) zu keiner Zeit überschritten wird.

Von einem „partiellen" Wachs- tumshormonmangel wird gespro- chen, wenn der Grenzwert von 10 ng/ml nicht überschritten wird. Für die verschiedenen Formen des funk- tionellen Wachstumshormonman- gels gelten diese Definitionen aller-

dings nicht; hier liefern die Provoka- tionstests oft normale Werte, und nur die spontane Sekretion des Hor- mons ist vermindert.

Meßbedingungen

1. Zufällige

Einzelmessungen

Einzelne Wachstumshormon- Messungen in zufällig gewonnenen Blutproben sind für die Diagnostik ungeeignet, weil das Wachstumshor- mon in pulsatilen Stößen sezerniert wird und niedrige Spiegel einschließ- lich 0-Werten physiologisch sind.

Ein niedriger Wert bleibt daher dia- gnostisch ohne Aussage.

Körperliche Belastung

WH max.

< 10 ng/ml WH max.

> 10 ng/ml

kein WH-Mangel')

WH Stimulationstest

1

WH max.

> 10 ng/ml WH max.

< 10 ng/ml

WH max.

> 10 ng/ml

WH-Therapie WH max.

> 40 ng/ml

kein WH-Mangel')

WH max.

<40 ng/ml

kein WH-Mangel")

WH-Stimulationstest

*) Wachstumshormon-Resistenz möglich; eventuell WH-Spontansekretion messen.

WH max.

< 10 ngiml

Tabelle 2:

Die Bestimmung des Wachstumshormonmangels erfolgt initial

4.1. Insulin-Toleranz-Test (ITT):

2. Serielle Messungen:

Zur Erfassung der spontanen Sekretion wird das Wachstumshor- mon in Blutproben bestimmt, die in kurzen Abständen — zwischen 15 und 30 Minuten — über 24 Stunden oder auch in kürzeren Zeiträumen im Verlauf des Tages gewonnen werden. Besonders geeignet sind Zeiten während des nächtlichen Tiefschlafes, da Wachstumshormon gesetzmäßig während bestimmter Schlafphasen ( „slow wave"-Muster im EEG) sezerniert wird. Für die Bewertung des Sekretionsverhaltens kommen mehrere Parameter in Be- tracht: die Zahl der Sekretionsepiso- den, die maximal erreichte Wachs- tumshormon-Konzentration und die integrierte Gesamtsekretion des Wachstumshormons. Im Grunde kann nur dieses, unter physiologi- schen Bedingungen geprüfte Sekre- tionsverhalten als auxologisch rele- vantes Kriterium gewertet werden.

Gegenwärtig sind diese Verfahren noch nicht international standardi- siert, und Normalwerte liegen nur aus einzelnen Zentren vor.

3. Körperliche Belastung:

Körperliche Belastung stellt ei- nen physiologischen Streß dar, der zur Wachstumshormon-Sekretion führt. In standardisierter Form wird der Proband auf dem Fahrradergo- meter mit 150 bis 300 kilopond/min zehn Minuten lang belastet. Vor und 10 bis 15 Minuten nach Ende der Be- lastung wird Blut abgenommen. Bei kleinen Kindern ist das Verfahren nicht praktikabel; es kann aber durch lebhaftes Treppensteigen für etwa zehn Minuten ersetzt werden.

Bei ca. 70 Prozent der gesunden Kinder wird der Grenzwert von 10 ng/ml überschritten. Der Test ist we- gen seiner im Verhältnis zum Auf- wand relativ günstigen Aussagekraft in der Praxis als orientierendes

„screening" beliebt.

4. Pharmakologische Stimulationstests:

Es gibt eine große Vielfalt von Pharmaka, welche die Wachstums- hormon-Sekretion stimulieren. Sie können nicht alle erwähnt werden.

Voraussetzung für die Durchfüh- rung der Tests ist eine gute Stan- dardisierung. Hierzu gehört, daß der Patient morgens nüchtern (Gabe von Wasser ist erlaubt) untersucht wird. Um mehrfache Blutentnah- men zu erleichtern, wird ein venöser

Durch die Gabe von 0,1 E/kg KG Insulin („Alt"-Insulin) kommt es zu einem Abfall des Blutzuckers, der zu einer gegenregulatorischen Wachstumshormon-Sekretion führt.

Der Test kann nur dann gewertet werden, wenn der Blutzucker um wenigstens 30 mg/dl vom Ausgangs- wert abfällt. Blutentnahmen erfol-

Zugang geschaffen und eine Infu- sion von physiologischer NaCl-Lö- sung angehängt. Diese Maßnahmen sollten 30 Minuten vor Testbeginn vorgenommen werden, um den Ab- lauf der eigentlichen Untersuchung streßfrei zu gestalten.

gen vor sowie 15, 30, 45, 60 , 90 und 120 Minuten nach der Gabe von In- sulin Der Test birgt das Risiko einer Hypoglykämie, namentlich wenn die gegenregulatorischen Hormone WH und ACTH fehlen. Es ist daher er- forderlich, hochprozentige Glukose bereitzuhalten und den Patienten kontinuierlich zu überwachen. >

Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987 (45) A-2861

Wachsturnshormon-Somatomedin-Regulation

Zentralnervensystem

Hypothalamus

Hypophyse

Plasma

Somatomedin produzierende Gewebe (z. B. Leber)

wachsende Gewebe

SRIF Neuro-

\ transmitter

GRF 0 0

(U/m1) [SmC-RIA]

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Abbildung 3 (oben): Modell der Wachstumshor on-So- matomedin-Regulation

Abbildung 4 (rechts): Somatomedin-C-Konzentrationen im Serum bei Patienten mit Wachstumshormonmangel (n = 43) im Vergleich zum Altersnormbereich

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4.2. Arginin-Test:

Aminosäuren wie Arginin und Ornithin stimulieren die Sekretion von Wachstumshormonen. Arginin- hydrochlorid wird in einer 10prozen- tigen Lösung, verdünnt mit physio- logischer NaCl-Lösung, in einer Do- sis von 0,5 g/kg KG über 30 Minuten infundiert. Blutentnahmen erfolgen zu Beginn und am Ende der Argini- nin-Infusion, ferner 15, 30, 45, 60 und 90 Minuten danach. Gelegent- lich wird Übelkeit beobachtet.

4.3 Clonidin

Test:

Vor und nach (30, 60, 90, 120 Minuten) Gabe von 0,15 mg/kg KG Clonidin p. o. erfolgen Blutentnah- men für die Bestimmung des Wachs- tumshormons. Nebenwirkungen können Schwindel und ein mäßiger, gelegentlich aber über Stunden per- sistierender Blutdruckabfall sein.

4.4. Glukagon

Test:

Vor und nach (30, 60, 90, 120, 180 Minuten) der Injektion von 0,5 mg Glukagon i.m. erfolgen Blutent- nahmen zur Hormon- und Blutzuk- kerbestimmung. Der Blutzucker sollte während des Tests um das Zwei- bis Dreifache des Ausgangs- wertes ansteigen. Der Test kann auch durchgeführt werden, nachdem 120 Minuten vor der Glukagon-Ga- be 40 mg Propranolon (bei Kindern unter 20 kg KG 20 mg) p. o. verab- reicht werden.

4.5. L

Dopa Test:

Vor und nach (30, 60, 90, 120, 150, 180 Minuten) einer oralen Ga- be von 100 bis 500 mg L-Dopa (bis 15 kg KG 100 mg; zwischen 15 bis 30 kg KG 250 mg; >30 kg KG 500 mg) erfolgen Blutentnahmen zur Bestim- mung des Wachstumshormons. Häu-

fig werden bei diesem Test Übelkeit und Erbrechen beobachtet.

Die genannten Tests sind Stan- darduntersuchungen für die Diagno- stik des Wachstumshormonmangels.

Die Mechanismen, über die die Sti- mulierung der Wachstumshormon- Sekretion erfolgt, sind unterschied- lich und nicht in jedem Falle völlig geklärt Allen Tests ist gemeinsam, daß es auch bei gesunden Probanden und bei Kindern mit Minderwuchs anderer Genese in ca. 15 Prozent zu einer subnormalen Wachstumshor- mon-Sekretion kommen kann ( „falsch positive Ergebnisse"). Aus diesem Grunde werden verminderte Reaktionen in zwei Standard-Tests gefordert, bevor eine Therapie mit Wachstumshormonen begonnen wird. Die Autoren favorisieren den Arginin-Test, dem der Insulin-Tole- ranz-Test angeschlossen wird. Wie erwähnt kann ein Wachstumshor-

kein WH-Mangel (Somatomedin-Resistenz möglich)

Tabelle 3:

Die Bestimmung des SM-C/IGF I erfolgt vor den Funktionstests

SM-C i IGF 1

niedrig

WH-Stimulationstest GRF Test

normal

WH max.

5-10 ng/ml

Therapie mit WH

kein WH-Mangel') WH max.

>10 ng/ml

kein WH-Mangel') WH max.

> 40 ng ml

Therapie mit WH WH max.

< 10 ng/ml

WH max.

10-40 ng/ml

WH-Stimu ationstest WH-Stimulationstest

WH max.

<10 ng/ml

WH max.

> 10 ng/ml

kein WH-Mangel')

WH max.

< 10 ng/ml

WH max.

> 10 ng/ml

kein WH-Mangel')

*) Wachstumshormon-Resistenz möglich; eventuell WH-Spontansekretion messen.

monmangel aber auch dann vorlie- gen, wenn allein die spontane Sekre- tion des Hormons vermindert ist, obwohl die allgemein gültigen Grenzwerte der pharmakologischen Tests nicht unterschritten werden.

Dies ist vor allem bei der konstitu- tionellen Entwicklungsverzögerung der Fall, der häufigsten Form des Minderwuchses im Kindesalter.

5. GRF

Test:

Das Peptidhormon growth hor- mone releasing factor (GRF) (Syno- nym: GHRH) ist derzeit in Formen mit 29 (GRF [1-29] NH 2), 40 (GRF [1-40]) und 44 (GRF [1-44]) Amino- säureresiduen erhältlich. GRF setzt Wachstumshormon spezifisch aus der Hypophyse frei. Nebenwirkun- gen sind bis auf eine transitorische Gesichtsrötung und ein begleitendes Wärmegefühl (Fluch) nicht zu beob- achten. Blutentnahmen erfolgen vor und 15, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach Gabe von 1-(2) ug/kg KG GRF i.v. Ein maximaler Anstieg des Wachstumshormons über 10 ng/ml gilt als normal Werden höhere Wer- te erreicht, liegt entweder kein Wachstumshormonmangel vor (bei Anstieg >40 ng/ml ist dies außeror- dentlich wahrscheinlich), oder aber die Ursache des Wachstumshormon- mangels ist primär im Hypothalamus lokalisiert. In solchen Fällen ist die endogene Stimulation der das Wachstumshormon produzierenden Zellen der Hypophyse durch das körpereigene hypothalamische GRF unzureichend. In ca. 75 Prozent der Fälle mit idiopathischem Wachs- tumshormonmangel fällt der GRF- Test pathologisch aus. Nach einer Vorstimulation mit GRF (zum Bei- spiel 5 Tage lang 2mal täglich 3 bis 10 ug/kg KG s.c.) kommt es in ei- nem Teil der Fälle, die auf die initia- le GRF-Gabe subnormal reagiert haben, zu einer WH-Antwort über 10 ng/ml hinaus.

Durch ein derartiges „Priming"

lassen sich Fälle von hypothalamisch bedingtem Wachstumshormonman- gel von solchen mit hypophysärem Hormonmangel unterscheiden. In mehr als 50 Prozent der Fälle mit idiopathischem Wachstumshormon-

mangel liegt ein überwiegend hypo- thalamischer Defekt vor. Hier er- scheint im Prinzip eine Dauerbe- handlung mit GRF möglich.

Den Vorzügen der Spezifität des Wirkmechanismus und der Neben- wirkungsfreiheit des GRF-Tests steht der Nachteil der eingeschränk- ten diagnostischen Sensitivität ge- genüber. Tests mit Pharmaka erge- ben häufig „falsch pathologische"

Ergebnisse, GRF-Tests hingegen häufig — in ca. 25 Prozent — „falsch normale" Ergebnisse. Ein patholo-

gischer GRF-Test läßt die Diagnose des Wachstumshormonmangels so- mit sicherer stellen als andere Stimu- lationsverfahren, ein normaler An- stieg schließt ihn jedoch nicht aus.

Sicher bedarf es aber noch umfang- reicherer Erfahrungen, um hier zu eindeutigen Aussagen zu kommen

6. Somatomedin:

Aufgrund des Wirkungsmecha- nismus des Wachstumshormons lei- tet sich die Verminderung des So- A-2864 (48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987

matomedins im Serum zwanglos von dem Wachstumshormonmangel ab. Normale Somatomedinspiegel schließen einen Wachstumshormon- mangel weitestgehend aus. Der Spiegel des Somatomedins schwankt im Tagesverlauf nur gering, so daß eine Bestimmung im Nüchternblut als repräsentativ gelten kann. We- gen der Altersabhängigkeit der Spie- gel setzt eine Bewertung jedoch die Kenntnis altersbezogener Normal- werte voraus. Besonders bei Klein- kindern, die niedrige Somatomedin- spiegel haben, wird nicht selten eine Uberlappung pathologischer und normaler Werte gesehen, was den diagnostischen Wert der Bestim- mung erheblich einschränkt (Abbil- dung 4). Auch bezüglich der ange- wendeten Bestimmungsmethoden bestehen heute noch Probleme.

Als besonders nützlich hat sich die Bestimmung von Somatomedin C (nach der Zürcher Nomenklatur IGF I) im Radioimmunoassay (RIA) erwiesen, durch welche eine Abgrenzung zwischen normalen und pathologischen Werten präziser möglich ist als bei der Verwendung anderer Bestimmungsmethoden, zum Beispiel der Bioassays.

Es sind Fälle mit dem klinischen Bild des Wachstumshormonmangels beschrieben worden, die spontan und nach Stimulation normale WH- Werte, doch verminderte Somato- medin-Spiegel aufweisen. In diesen Fällen wird ein biologisch inaktives endogenes Wachstumshormon her- vorgebracht, das im RIA „normal"

reagiert. Nach Gabe von exogenem Wachstumshormon steigt das Soma- tomedin in diesen Fällen an. Die Pa- tienten können wie solche mit ech- tem Wachstumshormonmangel mit den auf dem Markt erhältlichen Wachstumshormon-Präparaten zum Wachstum gebracht werden.

Der Verdacht auf das Vorliegen einer solchen Störung kann ohne Bestimmung des Somatomedins nicht erhoben werden, wodurch die Patienten um die Chance der Thera- pie gebracht werden. Auch in Fällen mit gestörter Somatomedinsynthese,

— entweder primär angeboren (zum Beispiel bei Laron-Zwergwuchs und bei Pygmäen) oder sekundär erwor- ben (etwa bei Hepatopathien, Mal-

absorption und Insulinmangel) — können Wachstumsstörungen vom WH-Mangel-Typ auftreten, die mit normalen oder sogar erhöhten WH- Spiegeln im Blut einhergehen.

Schließlich haben Bierich et al.

(1985) eine weitere Gruppe von Pa- tienten mit gleichem klinischen Aspekt beschrieben, bei denen die Ursache der Wachstumsstörung in einer Resistenz gegenüber Somato- medin beruht, was sich laborche- misch in einer Erhöhung von WH- und Somatomedinspiegeln im Serum manifestiert.

Diagnostische Strategie Der Ausgangspunkt für Labor- untersuchungen, welche die Diagno- se des Wachstumshormonmangels beweisen, ist der klinische Verdacht, der sich auf den klinischen Aspekt und das Verhalten des Wachstums gründet. Je überzeugender das klini- sche Bild erscheint, desto konse- quenter wird mit laborchemischen Methoden auch nach den selteneren Formen gefahndet werden müssen.

Auf der anderen Seite besteht kein Zweifel darüber, daß keines- wegs alle mit Wachstumshormon- mangel einhergehenden Störungen den typischen Aspekt des hypothala- mo-hypophysären Minderwuchses aufweisen. Namentlich die größte Gruppe der dem Kinderarzt vorge- stellten minderwüchsigen Patienten, die Kinder mit konstitutioneller Entwicklungsverzögerung, deren Wachstumsverhalten sich im Prinzip nicht von demjenigen beim hypo- physären Minderwuchs unterschei- det, bieten keinen typischen „hypo- physären" Aspekt. Tatsächlich be- steht in diesen Fällen, die in der amerikanischen Literatur zur Zeit unter dem Begriff der „neurosekre- torischen Dysfunktion" zusammen- gefaßt werden, durchaus kein abso- luter, sondern lediglich ein relativer Wachstumshormonmangel, der nur durch die Messung der spontanen Hormonsekretion erfaßt werden kann.

Das diagnostische Vorgehen muß einerseits so wenig invasiv und gefährdend wie möglich sein, na- mentlich, da es sich meistens um

kleine Kinder handelt. Zum anderen soll es ökonomisch sein, den labor- technischen und klinischen Gege- benheiten entsprechen und die limi- tierte Aussagekraft einzelner Test- verfahren berücksichtigen. Da sich eine einwandfreie Bestimmung von Sm-C/IGF I noch nicht überall durchgesetzt hat, schlagen wir alter- nativ zwei verschiedene mögliche diagnostische Strategien vor. Bei der einen (Tabelle 2) erfolgen initial nur Bestimmungen des Wachstumshor- mons. Bei der anderen (Tabelle 3) wird die Bestimmung des SM-C/IGF I zur generellen Orientierung an den Anfang gestellt, bevor Funktions- tests vorgenommen werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei Kleinkindern Bestimmungen des Somatomedins nicht immer aussage- fähig sind und auf der anderen Seite standardisierte körperliche Bela- stungen bei ihnen nicht sicher zu er- zielen sind. Unter solchen Umstän- den kann die Diagnostik mit den auf den Tabellen an zweiter Stelle auf- geführten diagnostischen Schritten begonnen werden.

Diskussion

Das Syndrom des Wachstums- hormonmangels im erweiterten Sin- ne ist durch Störungen der Synthese und Sekretion der wachstumsför- dernden Hormone GRF, WH und Somatomedin bedingt, die auf ver- schiedenen Ebenen des endokrinen Systems lokalisiert sein können. Das Syndrom ist primär durch das klini- sche Erscheinungsbild und durch die charakteristische Störung des Wachstums gekennzeichnet. Der Begriff „hypophysärer Minder- wuchs" , der früher verwendet wur- de, ist als Oberbegriff unzutreffend, da auch bei denjenigen Erkrankun- gen, bei denen eine unzureichende Sekretion des Wachstumshormons zugrundeliegt, nur ein kleiner Teil wirklich hypophysären Ursprungs ist.

Die Indikation zur Behandlung mit Wachstumshormon besteht nach derzeit noch geltender Meinung nur für diejenigen Fälle, bei denen eine verminderte Wachstumshormon- Sekretion nachgewiesen werden

kann Diese Regel ist aber insofern ungenau, als mittels der üblichen Testverfahren nur die augenblick- liche Sekretionsfähigkeit der Hypo- physe — unter vorgegebenen Bedin- gungen — geprüft wird, die Kriterien zur Bewertung des Abnormen je- doch von Labor zu Labor unter- schiedlich und etwas willkürlich ge- handhabt werden. „Wachstumshor- monmangel" stellt ein quantitatives Spektrum dar, von den seltenen Fäl- len des absoluten Fehlens bei Dele- tion des Wachstumshormongens bis hin zu der unscharfen Grenze der

„unteren Normalwerte". Diese Si- tuation macht, wie erwähnt, stets Untersuchungen mit mehreren Tests notwendig.

Das Vorliegen offenkundiger Störungen, die per se mit einem nicht hormonal bedingten Minder- wuchs einhergehen, zum Beispiel Ullrich-Turner-Syndrom, Fanconi- Syndrom und Noonan-Syndrom, schließt nicht aus, daß zusätzlich ein Defizit an Wachstumshormon be- steht. Bei den genannten Störungen ist dies öfters beschrieben worden, namentlich beim Fanconi-Syndrom.

Im Zweifel wird immer ein Mangel

an Wachstumshormon ausgeschlos- sen werden müssen, um Patienten nicht der Chance einer effektiven Behandlung zu berauben.

Andererseits ist bei normalen Testergebnissen nicht gesagt, daß ein minderwüchsiges Kind nicht von einer Behandlung mit Wachstums- hormon profitieren könnte. Am Bei- spiel des Riesenwuchses bei WH- produzierendem Tumor läßt sich er- kennen, daß jedes Kind mit Hilfe von Wachstumshormon vermehrt wachsen kann, wenn nur die Dosis groß genug ist. Ob eine solche The- rapie, die nicht mit substitutiven, sondern mit pharmakologischen Do- sen des Hormons durchzuführen ist, ethisch und ökonomisch vertretbar ist, wird gegenwärtig in einer großen Reihe klinischer Untersuchungsse- rien geprüft.

Literatur

1. Bierich, J. R.: Minderwuchs. Mschr. Kinder- heilk. 131 (1983) 180-192

2. Bierich, J. R.: Störungen des Wachstums.

In: D. Gupta (Hrsg.): Endokrinologie der Kindheit und Adoleszenz. Stuttgart/New York: Thieme Verlag, S. 481-527 (1985) 3. Brook, C. G. D.; Hindmarsh, P. C.; Smith,

P. J.; Stanhope, R.: Clinical Features and in- vestigation of growth hormone deficiency.

Clin. Endocrinol. Metab. 15 (1986) 479-493 4. Bereu, B. B.; Diamond, F. B. Jr.: Growth hormone neurosecretory dysfunction. Clin.

Endocrinol. Metab. 15 (1986) 537-590 5. Frasier, S. A.: A Review of growth hormone

stimulation tests in children. Pediatrics 53 (1974) 929-934

6. Ranke, M. B.: Somatomedin und Wachs- tum. Mschr. Kinderheilk. 133 (1985) 336-342

7. Ranke, M. B.; Gruhler, M.; Rosikamp, R.;

Brügmann, G.; Attanasio, A.; Blum, W. F.;

Bierich, J. R.: Testing with growth hormone- releasing factor (GRF) (1-29 [NH 2]) and so- matomedin C measurements for the evalu- ation of growth hormone deficiency. Eur. J.

pediatr. 145 (1986) 485-492

8. Rosenfeld, R. G.; Wilson, D. M.; Lee, P. D.

K.; Hintz, R. L.: Insulin-like growth factors I and II in evaluation of growth retardation.

J. Pediatr. 109 (1986) 428-433

9. Schönberg, D.: Erkrankungen des Hypotha- lamus und der Hypophyse. In: D. Gupta (Hrsg.) Endokrinologie der Kindheit und Adoleszenz. Stuttgart/New York: Thieme Verlag, S. 28-52 (1985)

Anschrift des Verfassers:

Privatdozent

Dr. med. Michael B Ranke Professor

Dr. med. Jürgen R. Bierich Universitäts-Kinderklinik Rümelinstraße 23

7400 Tübingen

Phobie

kann Infarkt ankündigen

Unter den Teilnehmern der Northwick-Park-Herz-Studie in Großbritannien wurde eine prospek- tive Untersuchung der Relation zwi- schen den Testergebnissen auf den sechs Unterskalen des Crown-Crisp- Erfahrungsindex und dem nachfol- genden Auftreten ischämischer Herzleiden durchgeführt.

Bei Berücksichtigung weiterer damit zusammenhängender Varia- blen zeigten Ergebnisse von 1457 weißen Patienten im Alter von 40 bis 64 Jahren zu Beginn der Untersu- chung, daß Phobien in engem Zu- sammenhang zu nachfolgenden grö- ßeren ischämischen Herzerkrankun- gen (mit letalem und nichtletalem Ausgang zusammengenommen) standen.

Schloß man die Werte aller Un- terskalen in die Analyse ein, dann standen Phobien allein besonders stark mit ischämischem Herzleiden in Zusammenhang. Die phobische Angst war eng mit ischämischen Herzerkrankungen, nicht jedoch mit Todesfällen aus anderen Gründen

FÜR SIE REFERIERT

verbunden und war auch nicht grö- ßer bei Personen mit bereits zu Be- ginn der Studie existierendem Myo- kardinfarkt als bei Personen ohne derartige Vorbelastung.

Es gab einen konsequenten An- stieg der Risiken letaler ischämi- scher Herzerkrankung mit der Punktzahl im Bereich der Phobie- Unterskala. Das relative Risiko für Teilnehmer mit fünf und mehr Punkten betrug 3,77 (95 Prozent Vertrauensintervall 1,64 bis 8,64) im

Vergleich zu den mit einem oder gar keinem Punkt Bei 49 Teilnehmern mit nachgewiesenem Myokard- infarkt zu Beginn der Untersuchung zeigten sich höhere Punktzahlen auf den Unterskalen für frei fluktuieren- de Ängste und funktionelle somati- sche Beschwerden.

Der Crown-Crisp-Erfahrungsin- dex ist für die Patienten leicht auszu- füllen und annehmbar. Wenn die Resultate mit anderen bekannten Faktoren kombiniert werden, könn- te er — so die Autoren — bei der Defi- nition hochgradiger Risikopatienten und bei der Planung von Präven- tionsstrategien sinnvoll sein. jhn

Haines, A. P. et al.: Phobic anxiety and ischaemic heart disease, Brit. Med. Jour- nal 295 (1987) 297-299

Prof. Dr. A. P. Haines, Department of Primary Health Care, University College London School of Medicine, Highgate Wing, Whittington Hospital, London N19 5 HT, England

A-2866 (54) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987