Archiv "Mehr als zehntausend Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Ein Beitrag von Ärzten zur sicheren Arzneiverordnung" (01.12.1988)

DEUTSCHES

ÄRZTEBLATT

1

Mehr als

zehntausend Berichte über unerwünschte

Arzneimittelwirkungen

Ein Beitrag von Ärzten

zur sicheren Arzneiverordnung

Beate Mathias, Günter Hopf

und Karl H. Kimbel

Vir

Arzneimittel auf

den Markt

kommt, ist es, was seine selte- nen Risiken anbetrifft, ein unbe- schriebenes Blatt. Daß es in den be- anspruchten Indikationen wirkt, sollte die Bundesoberbehörde über- prüft haben. Die in der ersten Fach- information angegebenen uner- wünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) stammen nur zum Teil aus der begrenzten Erfahrung der klini- schen Prüfung. Meist sind es Ana- logieschlüsse aus Erfahrungen mit älteren verwandten Arzneistoffen.

Aber auch bei schon lange einge- führten Arzneimitteln kann es Jahre bis Jahrzehnte dauern, bis wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkun- gen erkannt werden. Diese Lücken zu schließen, hat sich das Spontaner- fassungssystem der Deutschen Ärzte für unerwünschte Arzneimittelwir- kungen zum Ziel gesetzt. Seit 1962 helfen motivierte Kollegen durch Berichte an die Arzneimittelkom- mission, unser Wissen um uner- wünschte Arzneimittelwirkungen so rasch wie möglich allen anderen Kollegen mitzuteilen.

Im vergangenen Jahr gingen der Geschäftsstelle der Arzneimittel- kommission von den Ärzten direkt oder über das Bundesgesundheits- amt und die betroffenen Hersteller

10 369 Berichte über insgesamt 15 983 unerwünschte Arzneimittel- wirkungen zu. Im folgenden sollen einige wissenwerte Angaben zur Herkunft der Berichte, zu den be- troffenen Patienten und dem Schweregrad der UAW gemacht werden. Danach werden die proble- matischen Arzneimittelgruppen be- sprochen.

Denjenigen Kollegen, die sich aktiv am Erfassungssystem beteili- gen, gehen mit den Beratungsbrie- fen zu jedem Bericht weitere für ihre Verordnungstätigkeit wichtige In- formationen zu.

Sechzig Prozent aller der Arz- neimittelkommission von den Ärz- ten direkt zugegangenen Berichte kamen aus der Praxis und vierzig Prozent aus der Klinik. Damit hat sich nach den beiden Aufrufen des Präsidenten der Bundesärztekam- mer das Berichtsverhalten der Klini- ken verbessert. An der Spitze • der niedergelassenen Kollegen stehen die Allgemein- und Praktischen Ärz- te mit 42 Prozent der Berichte, ge- folgt von den Internisten mit 30 Pro- zent. Die Dermatologen steuerten 7,5 Prozent, die Kinderärzte 4,7 Prozent und die niedergelassenen Neurologen und Psychiater 4 Pro- zent bei. Gemessen an der Gesamt- zahl der niedergelassenen Gebiets- ärzte berichteten die Dermatologen am häufigsten, gefolgt von den In- ternisten, Allgemein- und Prakti- schen Ärzten und Neurologen und Psychiatern. Fast 70 Prozent der Be- richte stammen aus Praxen in Orten mit drei- und vierstelligen Postleit-

zahlen. Ob die Kollegen „vom Lan- de" tatsächlich aufmerksamer sind, wird eine geplante Gegenüberstel- lung mit der Arztdichte zeigen.

Abbildung 1 zeigt die Alters- und Geschlechtsverteilung bei den 1987 eingegangenen Berichten. Wie zu erwarten, überwiegt das weib- liche Geschlecht bei den Patienten über zehn Jahren. Nur bei den Kin- dern von ein bis neun Jahren schei- nen Knaben häufiger betroffen. Die Verteilung von 21 Prozent leichten Fällen, 41 Prozent mittelschweren und 38 Prozent schweren Arzneimit- telwirkungen zeigt, daß der Arznei- mittelkommission überwiegend mit- telschwere und schwere UAW be- richtet werden. Die deutschen Ärzte konzentrieren demnach ihre Berich- te auf schwerwiegendere Fälle. Dies muß beim internationalen Zahlen- vergleich berücksichtigt werden.

Das Spektrum der 1987 häufigst genannten Wirkstoffe beziehungs- weise -gruppen ist in Tabelle 1 dar- gestellt. Antibakterielle Arzneistof- fe stellen knapp ein Fünftel aller UAW-Berichte. Wenn auch anzu- nehmen ist, daß über seit langem an- gewandte Stoffe seltener berichtet wird, überrascht der sehr hohe An- teil der sogenannten „Gyrasehem- mer" . Da nach neuesten Erfahrun- gen das Spektrum der möglichen un- erwünschten Wirkungen noch nicht zu übersehen ist, sollten nach wie vor die Indikation für „Gyrasehem- mer" streng gestellt und uns alle ein- schlägigen Fälle berichtet werden.

Bei den an zweiter Stelle stehen- den Psychopharmaka ist der Anteil Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988 (57) A-3435

Tabelle 1: UAW-Berichte 1987. Häufigst genannte Wirkstoffe/Substanzgruppen

Wirkstoff/Substanzgruppe Anzahl Antibiotika/Chemotherapeutika 2251

—Chinolone (Gyrasehemmer) 1565

—Cephalosporine 363

—Penicilline 172

—Tetracycline (Mono) 90

—Co-trimoxazol 61

Psychopharmaka 1312

—Antidepressiva/Neuroleptika 970

—Benzodiazepine 292

—Psychostimulanzien (+ Appetitzügler) 50

Impfstoffe 1192

—aktiv 942

—spezielle Immun-/Gammaglobuline 250 Herz-Kreislaufmittel (ohne Diuretika) 809

—ACE-Hemmer (+ Komb.) 231

—Calciumantagonisten 141

—Beta-Rezeptorenblocker 140

—Urapidil 103

—andere Alpha-Blocker 40

—Antiarrhythmika (Mono) 88

—Organische Nitrate 66

nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) 734

—Diclofenac Mono 150

—Diclofenac + B-Komplex 81

—Piroxicam 104

—Ketoprofen 43

—Lonazolac 48

—Ibuprofen 42

—Nabumeton 128

—sonstige NSAR 83

—Bufexamac (lokal) 55

Zytostatika 636

Ulkustherapeutika 370

—H2-Rezeptor-Antagonisten 341

—Misoprostol 29

Diuretika (+ Komb.) 352

—Muzolimin 133

—Spironolacton 82

—Diuretika, sonstige 137

Wirkstoff/Substanzgruppe Anzahl

Analgetika 213

—Metamizol (+ Komb.) 98

—ASS 42

—Opioide (Tilidin, Tramadol, Buprenorphin, Codein, Pentazocin,

Dextropropoxyphen) 73

Kontrastmittel 172

—ionische Kontrastmittel 51

—nichtionische Kontrastmittel 121 Blutfraktionen + Blutersatzmittel 166

—Serumderivate 62

—Blutgerinnungsfaktoren 57

—Plasmaexpander 47

Antikoagulantien/Fibrinolytika

(+ Komb.) 127

Glukokortikoide 121

—systemisch 72

—topisch 49

Bronchospasmolytika 116

—Theophyllin 65

—ß-Sympathomimetika 51

Antiepileptika 97

orale Kontrazeptiva 87

durchblutungsfördernde Präparate 82

—Flunarizin/Cinnarizin 43

—Pentoxifyllin 39

„Chondroprotektiva" 75

Lokalanästhetika

(nur Inj./Mono + Adrenalin) 75

Lipidsenker 72

Insuline 69

Calcitonin 67

Antihistaminika (ohne Externa) 6

der Antidepressiva und Neurolepti- ka wegen einer mitberücksichtigten Studie in psychiatrischen Praxen und Kliniken besonders hoch. Von den bevorzugt in der Praxis verordneten Psychopharmaka dominieren, wie zu erwarten, die Benzodiazepine.

Über die Hälfte der im Zusammen- hang mit Psychostimulanzien berich- teten UAW betreffen zwei Fertig- arzneimittel: Cardanat® und Cap-

tagon®. Letzteres wurde im Be- richtsjahr der Betäubungsmittel- Verschreibungsverordnung unter- stellt.

Es fragt sich, ob auch ein häufig mißbrauchtes Antihypotonikum, das neben mehreren Pflanzenextrak- ten das Psychostimulans Metamfe- pramon enthält, ebenfalls unterstellt oder überhaupt noch verordnet wer- den sollte.

Unter den Herz- und Kreislauf- mitteln (ohne Diuretika) führen die Konversionsenzymhemmer, obwohl ihr Verordnungsanteil an dieser Gruppe weitaus geringer ist. Die Verbesserung der Lebensqualität des Hypertonikers, die dieser Stoff- gruppe gerne zugeschrieben wird, scheint doch nicht ohne uner- wünschte Wirkungen möglich zu sein. Nach wie vor ist hier, insbeson- A-3436 (58) Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988

Tabelle 2: Bekanntgaben und Informationen im Deutschen Ärzteblatt im Jahre 1987

Vorsicht bei Infiltration mit Ornipressin (Por 8 Sandoz®)

Geänderte Gebrauchsinformation für Ornipressin (Por 8 Sandoz®)

Neue Risikoinformation zu Ofloxacin (Tarivid®)

2. 1. 1987 14. 1. 1987 20. 1. 1987 Dantron-haltige Abführmittel nicht mehr erhältlich! 4. 2. 1987 Risikomindernde neue Darreichungsform für Orni-

pressin 11. 2. 1987

Mittel gegen Schwangerschaftserbrechen und Aus- weichdrogen sollen der Rezeptpflicht unterstellt wer-

den 11. 2. 1987

Erneute Warnung vor Amborum spezial-F 26. 2. 1987 Dem Stand der Wissenschaft angepaßt:

Nutzen-/Risiko-Bewertung von Abführmitteln 19. 3. 1987 Human-Choriongonadotropin: Ungeeignet zur Be-

handlung des ernährungsbedingten Übergewichts 2. 4. 1987 Vertriebsstop für 62 Metamizol-haltige Kombinations-

schmerzmittel 7. 5. 1987

Muzolimin-Polyneuropathie bei Dialysepatienten? 21. 5. 1987 Heparin-Dihydergot® nicht mehr im Handel 11. 6. 1987 Edrul® 240 (Muzolimin) vorerst nicht mehr verordnen 11. 7. 1987 Rezeptpflichtig: Antihistaminika bei

Schwangerschaftserbrechen Rezeptpflichtig: Fencamfamin (Reactivan®) Rezeptpflichtig: Metamfepramon (Cardanat®,

Tempil®N) 11. 7. 1987

Zurücknahme von Edrul® 20 u. 30 (Muzolimin) 23. 7. 1987 Rückruf von Silastic®-Schaum

Immergrünkraut-Präparate zurückgezogen Vorläufiges Verbot für Zelltherapeutika

Bundesgesundheitsamt beabsichtigt Zulassungswider- ruf für Arteparon®!

1. 8. 1987 13. 8. 1987 22. 8. 1987 22. 8. 1987 Selbstherstellung von Arzneimitteln anzeigepflichtig! 10. 9. 1987 Indikationseinschränkung für Methylergometrin 24. 9. 1987 Welche Betäubungsmittelrezept-Formblätter sind

noch gültig? 8. 10. 1987

Vorsicht bei Mischinfusionen von Organ- und Pflan-

zenextrakten! 12. 11. 1987

Schockreaktionen nach parenteraler Anwendung von

Procain 10. 12. 1987

dere bei Kombinationen mit Diure- tika, erhöhte Aufmerksamkeit gebo- ten. Wie Abbildung 2 zeigt, unter- scheiden sich Captopril und Enalapril nach den uns zugegangenen Berich- ten nur unwesentlich im Profil ihrer UAW. Ein einzelner Arzneistoff, Urapidil, fällt mit über 100 Berich-

ten (verstärkter Blutdruckabfall, Kreislaufkollaps etc.) auf, teilweise bedingt durch eine Studie des Her- stellers.

Da fast alle nichtsteroidalen An- tiphlogistika ein ähnliches Spektrum unerwünschter Wirkungen aufwei- sen, hängt die Zahl der eingegange-

nen Berichte weitgehend von der Zahl der Verordnungen ab. Bemer- kenswert ist aber, daß die parentera- le Gabe, wie eine Untersuchung der zu Diclofenac vorliegenden Berichte zeigte, etwa 100mal häufiger zu schweren anaphylaktischen Schock- reaktionen führte als die orale oder rektable Gabe. Schließlich wurden nach Anwendung des lokal appli- zierten Antiphlogistikums Bufexa- mac (Parfenac®) vergleichsweise häufiger Überempfindlichkeitsreak- tionen beobachtet.

Bei den Ulkustherapeutika ist nicht zu übersehen, daß zu dem nur selten verordneten Prostaglandin- Derivat Misoprostol im Vergleich zu den breit verordneten H 2-Rezeptor- antagonisten relativ häufig UAW berichtet wurden.

Unter den Diuretika hat der re- lativ hohe Anteil des Muzolimin (Edrul®), veranlaßt durch Informa- tionen der Arzneimittelkommission, eigenverantwortliche Maßnahmen des Herstellers zur Folge gehabt. Er nahm das Präparat wegen schwerer neurologischer Nebenwirkungen, insbesondere bei Dialysepatienten, vom Markt.

Die nicht ausreichend begrün- dete Bevorzugung nichtionischer Kontrastmittel, insbesondere bei der Urographie, hat dazu geführt, daß sich das Risikoprofil nichtionischer Kontrastmittel schon jetzt deutlicher abzeichnet. Zu diesen gingen uns ebenfalls Berichte über schwere, auch tödlich verlaufende Zwischen- fälle zu, teilweise mit tückischer zeit- licher Verzögerung.

Bronchospasmolytika gelten in ihrem Risikospektrum als über- schaubar. Entbehrliche Additions- verbindungen und unnötige Hilfs- stoffe, etwa bei Theophyllin-Präpa- raten, können schwer erkennbare zusätzliche Risiken erzeugen, zum Beispiel Verstärkung der Broncho- spastik bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Die Berichte über die zum Teil schweren unerwünschten Wirkun- gen nach intraartikulärer Injektion sogenannter „Chondroprotektiva"

waren mit Anlaß zu Anhörung des Bundesgesundheitsamtes, nach de- nen sich die Zweifel am therapeuti- schen Nutzen noch verstärkten. >

Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988 (61) A-3437

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Anzahl der Berichte 1987 900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

< 1 1-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 > 90 Altersgruppe

Prozent der Berichte

(Captoprit inklusive Kombinationen n = 299; Enalapril n = 175)

0 2 4 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Captopril

I Enalapril

Unerwünschte Wirkungen an:

Haut und Anhangsgebilden

Muskel/Skelett/Bindegewebe

Nervensystem/Psyche

Sinnesorganen

Magen-Darm-Trakt

Leber/Galle

Stoffwechsel, Endokrinium

Herz-Kreislauf

Respirationstrakt

Blut

Niere und Harnwegen

Reproduktionsorganen (männlich)

UAW, generalisiert

Pro Bericht werden durchschnittlich 1,4 UAW angegeben, dadurch liegen de Prozentsummen über 100

Abbildung 1: Alters- und Geschlechtsverteilung der 1987 zugegangenen Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Abbildung 2: Unerwünschte Wirkungen von Captopril und Enalapril im Vergleich

Auch die Indikationen eines bevor- zugt intraartikulär beziehungsweise intraläsional injizierten enzymati- schen Antioxidans (Orgotein) soll- ten angesichts von 37, zum Teil schwerwiegenden Berichten über UAW überdacht werden.

Da durchblutungsfördernde Präparate nur bei einem Teil der Pa- tienten wirksam sind, müssen deren UAW besonders aufmerksam ver- folgt werden. Bei den nahe ver- wandten Arzneistoffen Flunarizin und Cinnarizin wurden auch im Be- richtsjahr, insbesondere bei älteren Patienten, extrapyramidale Störun- gen und das Auftreten bzw. die Ver- schlechterung von Depressionen be- obachtet. Für Pentoxifyllin ist auf- grund einschlägiger Berichte beson- dere Aufmerksamkeit auf Überemp- findlichkeitsreaktionen, Herzlei- stung und -rhythmik sowie Koronar- durchblutung und diabetische Stoff- wechsellage am Platze.

Schließlich sollten noch zum Teil schwere Kreislaufreaktionen bis hin zum Schock im Zusammenhang mit der Gabe von Calcitonin er- wähnt werden.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärtzeschaft hat im Jahr 1987 die in Tabelle 2 aufgeführ- ten Bekanntgaben und Informatio- nen veröffentlicht. Dies wäre ohne die Hilfe zahlreicher Kollegen, die uns spontan über die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkun- gen berichtet und uns mit vielen wei- teren Auskünften geholfen haben, nicht möglich gewesen. Ihnen gilt unser besonderer Dank. Die Dele- gierten des 91. Deutschen Ärzteta- ges in Frankfurt am Main bekräftig- ten in diesem Jahr erneut die Ver- pflichtung eines jeden Arztes, die ihm bekannt gewordenen uner- wünschten Arzneimittelwirkungen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu berichten.

An diese Verpflichtung in der Be- rufsordnung sei erneut erinnert.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Beate Mathias Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Postfach 41 01 25

5000 Köln 41 A-3438 (62) Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988