ÜBERSICHTSARBEIT
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien
Matthias Schott, Günter Klöppel, Andreas Raffel, Andreas Saleh, Wolfram Trudo Knoefel, Werner A. Scherbaum
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die gastroenteropankreatischen neuroendo- krinen Neoplasien (GEP-NEN) sind komplexe Tumoren, die an Häufigkeit zunehmen und deren Behandlung eine exak- te Klassifizierung und Risikostratifizierung verlangt.
Methode: Selektive Literaturübersicht mit Einbeziehung von Leitlinien.
Ergebnisse: GEP-NEN werden in der neuen WHO-Klassifi- kation nach ihrer histologischen Differenzierung und dem Proliferationsgrad in neuroendokrine Tumoren (NET) G1 und G2 und neuroendokrine Karzinome (NEC) G3 eingeteilt.
Diese Klassifikation wird ergänzt durch ein GEP-NEN-spe- zifisches TNM-Staging. Zur Diagnostik werden generelle (Synaptophysin, Chromogranin A) und spezielle Tumormar- ker (Hormone) eingesetzt. Zentraler Bestandteil der bild- gebenden Diagnostik ist die Octreotid-Szintigraphie. Die chirurgische Therapie der GEP-NEN folgt onkologischen Resektionskriterien mit einem lokal radikalen Vorgehen bei maximalem Funktionserhalt. Auch bei Metastasen wird eine chirurgische Resektion angestrebt. Die Radiofre- quenzablation und die Chemoembolisation kommen bei nicht resektablen Metastasen als Palliativverfahren infra- ge. Ziel ist eine Reduktion des Tumorvolumens und der Hormonproduktion. Weitere medikamentöse und nuklear- medizinische Therapieverfahren richten sich nach Ausdeh- nung des metastasierenden Tumors, dem Proliferationsin- dex und der Hormonproduktion des Tumors.
Schlussfolgerung: GEP-NET kann man bei eindeutiger Diag- nose heutzutage adäquat behandeln und haben bei frühzei- tiger Entdeckung eine gute Prognose. Weitere Fortschritte in Diagnostik und Therapie können durch strukturelle Maß- nahmen wie die Bildung von NET-Zentren erreicht werden.
►Zitierweise
Schott M, Klöppel G, Raffel A, Saleh A, Knoefel WT, Scherbaum WA: Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(18):
305–12. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0305
D
ie gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN), die auch unter den Be- griffen „Karzinoid“ und „Inselzelltumor“ bekannt sind, gehen von den neuroendokrinen Zellen des GEP- Systems aus. Dieses Zellsystem und seine Tumoren sind durch die Expression zelltypspezifischer Peptid- hormone und genereller Marker (Synaptophysin, Chromogranin-A) charakterisiert. Alle GEP-NEN sind einer gemeinsamen Klassifikation unterworfen. Die Inzidenz dieser Tumoren, die mit 1 bis 2/100 000/Jahr angegeben wird (für die Insulinome gilt eine Inzidenz von circa 4/1 Million Personen/Jahr), scheint anzustei- gen, was wahrscheinlich auf eine verbesserte und in- tensivere endoskopische Diagnostik zurückzuführen ist (1). Mit der höheren Prävalenz von GEP-NEN ha- ben auch die Fragen zu ihrer Prognose und Behand- lung zugenommen. So ist es das Ziel dieses Artikels, dem hausärztlich tätigen Internisten eine allgemeine Übersicht zur Klassifikation, Prognose und Behand- lung der GEP-NEN einschließlich konkreter Hinweise für die Betreuung der Patienten zu geben. Es wurde hierzu eine selektive Literaturrecherche unter Einbe- ziehung von Leitlinien unter anderem der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) durchge- führt.Klinisches Erscheinungsbild und Leitsymptome
Die Symptomatik der Patienten mit GEP-NEN hängt von der hormonellen Aktivität der Tumoren und von der Lokalisation und Tumorausdehnung ab (Tabelle 1).
Rezidivierende Hypoglykämien sind typisch für In- sulinome. Sie äußern sich in adrenergen Symptomen wie Tachykardie, Angst, Schwitzen und Palpitationen und schließlich bei ausbleibender Kohlenhydratzufuhr in dem neuroglykopenischen Symptom des Bewusst- seinsverlustes.
Rezidivierendes Duodenalulkus und gastroösopha- gialer Reflux sind die Leitsymptome duodenaler oder pankreatischer Gastrinome. Diarrhöen sind dabei selten.
Nekrolytisch-migratorisches Erythem, ausgepräg- ter Gewichtsverlust und Glukoseintoleranz kenn- zeichnen das Glukagonom. Ein VIPom (vasointesti- naler Polypeptid-produzierender Tumor) führt zu wässrigen Durchfällen, die eine Dehydratation zur Folge haben (2).
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Universitätsklini- kum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schott, Prof. Dr. med. Scherbaum
Institut für Pathologie, Technische Universität München: Prof. Dr. med. Klöppel Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf: PD Dr. med. Raffel, Prof. Dr. med. Knoefel
Institut für Radiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Saleh
Diarrhöen, Bauchkrämpfe und typischer Flush, ins- besondere im Gesicht, sind Symptome von zumeist me- tastasierten ilealen NET. In der Regel beginnt der Flush plötzlich und dauert nur Sekunden bis wenige Minuten, häufig begleitet von brennenden Missempfindungen der Haut und Hitzegefühl. 40 bis 50 % aller Patienten mit Karzinoid-Syndrom entwickeln eine Kardiomyopa- thie mit plaqueartiger Fibrose der Trikuspidalklappen und der Pulmonalklappen (3, e1).
Einteilung
Im Jahre 1963 wurden die GEP-NEN nach embryoge- netischen Gesichtspunkten in „foregut“- (Lunge, Ma- gen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), „mid-
gut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zökum) und
„hindgut“-Karzinoide (Kolon und Rektum) unterteilt (4). Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht alle heut- zutage bekannten Tumorentitäten (5). Ende des Jahres 2010 erschien eine neue WHO-Klassifikation (Tabelle 2). Grundlegende Kriterien der WHO-Klassifikation 2000 wie Differenzierung und Proliferation wurden beibehalten. Lokalisation, Tumorgröße, Tumorausbrei- tung und Angioinvasion wurden dagegen in die TNM- Stadieneinteilung verlagert. Die funktionelle Aktivität und die Assoziation mit hereditären oder anderen Er- krankungen ist in der Beschreibung der einzelnen Tu- morentitäten wiederzufinden. Die WHO-Klassifikation 2010 geht von der Annahme aus, dass alle GEP-NEN potenziell maligne sind, sich jedoch hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit zu metastasieren unterscheiden (6).
Gut differenzierte NEN werden zusammengefasst unter dem Begriff neuroendokriner Tumor (NET) G1 oder G2. Der NET-G1 kann mit dem Karzinoid gleichgesetzt werden. Das neuroendokrine Karzinom (NEC) be- zeichnet, im Gegensatz zum NET, alle schlecht diffe- renzierten NEN. Diese werden weiter unterteilt in eine kleinzellige und eine großzellige Variante. Hinsichtlich der Proliferation sind alle NEC proliferationsaktive G3-Tumore. Besondere Gruppen bilden die gemischten adeno-neuroendokrinen Karzinome (MANEC) und die hyperplastischen und präneoplastischen Läsionen. Die- se Klassifikation wird ergänzt durch GEP-NEN spezifi- sche TNM-Klassifikationen und ein Grading-System, welche die prognostisch-therapeutische Stratifizierung verbessern (7, e2, e3).
Die NEN des Magens werden in vier Typen unter- teilt, die alle hormonell inaktiv sind (8). Am weitaus häufigsten ist der Typ 1. Er tritt als kleiner (< 1 cm), polypöser, multifokaler NET im Magenkorpus bei au- TABELLE 1
Gastroenteropankreatische Neoplasien und ihr klinisch-diagnostisches Profil
VIP, vasointestinaler Polypeptid-produzierender Tumor; WDHH, wässrige Durchfälle, Hypokaliämie, Hypo-/Achlorhydrie;
Chromogranin A ist ein weiterer, sehr sensitiver Tumormarker insbesondere für die Verlaufskontrolle aller GEP-NEN Tumor
Vorderdarmtumoren Insulinom
Gastrinom
Glukagonom VIPom
nicht funktionelle Tumoren Mitteldarmtumoren
„Karzinoid“
Enddarmtumoren nicht funktionelle Tumoren
Sekretionsprodukt
Insulin Gastrin
Glukagon
vasointestinales Polypeptid verschiedene Hormone Serotonin
verschiedene Hormone
Symptome/Syndrom
Hypoglykämie-Syndrom peptische Ulcera, Diarrhöen
Diabetes mellitus, Exanthem wässrige Durchfälle/WDHH abhängig von Tumorausdehnung Karzinoid-Syndrom (Diarrhö/Flush)
abhängig von Tumorausdehnung
Labordiagnostik
Hungerversuch mit Bestimmung des Blutzuckers, Insulin, C-Peptid
Bestimmung von Gastrin im Serum sowie Bestimmung des Magen-pH
Bestimmung von Glukagon im Serum Bestimmung von VIP im Serum
Bestimmung von Chromogranin A im Serum
Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure im angesäuerten 24h-Urin
Bestimmung von Chromogranin A im Serum
TABELLE 2
WHO-Klassifikationen der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien im Vergleich
WHO 1980 Karzinoid
Mukokarzinoid gemischtes Karzinoid- Adenokarzinom pseudotumoröse Läsion
WHO 2000 hoch differenzierter neuroendokriner Tumor hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom gering differenziertes (kleinzelliges) neuro- endokrines Karzinom gemischtes endokrin- exokrines Karzinom Tumor-ähnliche Läsion
WHO 2010
neuroendokriner Tumor G1 (Karzinoid) G2
(klein- oder großzelliges) neuroendokrines Karzinom G3
gemischtes adeno- neuroendokrines Karzinom hyperplastische und präneoplastische Läsion
toimmuner chronisch-atrophischer Korpusgastritis (CAG) auf. Der ebenfalls multipel sich entwickelnde Typ 2 entsteht in Verbindung mit einer multiplen en- dokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1), während es sich bei Typ 3 um den solitären sporadischen NET und bei Typ 4 um ein solitäres und sporadisches NEC handelt.
Sind die Tumoren kleiner als 1 bis 2 cm und auf die Mukosa-Submukosa beschränkt, können sie endosko- pisch abgetragen werden (Abbildung 1). Regionale Lymphknotenmetastasen sind dagegen bei Tumoren größer als 2 cm und/oder bei Infiltration der Muscula- ris propria zu erwarten (Abbildung 2).
Die meisten NEN des Duodenum, des Ileum, der Appendix, des Rektum und des Pankreas sind NET. Im Duodenum produzieren viele NET Gastrin, sind aber hormonell inaktiv (5). Die hormonell aktiven Gastrin- produzierenden NET sind mit einem Zollinger-Ellison- Syndrom assoziiert und werden als Gastrinome be- zeichnet. Diese kommen entweder sporadisch-solitär oder multipel bei MEN-1 vor. Auch als kleine Tumoren (< 1 cm) haben Gastrinome oft zu regionalen Lymph- knotenmetastasen geführt, die so groß werden können, dass sie den Primärtumor vortäuschen (5). Während die Metastasierung in die regionalen Lymphknoten früh- zeitig erfolgt, treten Lebermetastasen spät auf. Im Be- reich der Papilla Vateri finden sich NET mit Somatosta- tinproduktion. Diese sind hormonell inaktiv, aber häu- fig mit einer Neurofibromatose Typ 1 verbunden.
Die NET des Ileum produzieren Serotonin und lie- gen, oft multipel, im terminalen Ileum (5). Zum Zeit- punkt der Diagnose haben sie meist in die Lymphkno- ten und bei 20 % der Patienten bereits in die Leber me- tastasiert. Dies kann zu einem Karzinoid-Syndrom (Ta- belle 1) führen, da Serotonin in der Leber abgebaut wird und erst bei Lebermetastasierung in den großen Kreislauf gelangt.
Die NET der Appendix produzieren Serotonin, sind jedoch hormonell inaktiv und werden meistens im Zu- sammenhang mit einer Appendektomie wegen Appen- dizitis entdeckt und damit auch (bei einer Größe unter 1 bis 2 cm) kurativ entfernt (10).
Die NET des Rektums (Kolon-NET sind sehr sel- ten) sind meist kleine (< 1 cm), über der Muskel- schicht verschiebliche hormonell inaktive Tumore, die endoskopisch abgetragen werden können. Mit Metastasen ist nur bei Tumoren von über 1 cm Größe zu rechnen (10).
Die NET des Pankreas sind nur zu 50 bis 60 % hormonell aktiv. Unter diesen sind die Insulinome (Ta- belle 1) (5) am häufigsten. Sie sind in über 80 % kleiner als 2 cm und verhalten sich benigne. Alle anderen Tu- moren, so die Gastrinome, Glukagonome und VIPome sowie vor allem die zahlreichen hormonell inaktiven NET des Pankreas, sind in der Regel größer als 2 cm und verhalten sich meistens maligne.
Diagnostik Labordiagnostik
Bei Verdacht auf eine serotoninproduzierende NEN des Ileum („Ileumkarzinoid“) wegen rezidivierender Durch- fälle und einer Flushsymptomatik muss die 5-Hydroxy- Indolessigsäure, ein Abbauprodukt des Serotonins, im angesäuerten 24-Stunden-Urin bestimmt werden (9).
Falsch positive Werte können durch verschiedene Nah- rungsmittel (zum Beispiel Bananen) bedingt sein.
Zum Nachweis eines Gastrinoms bei rezidivierten Ulzera muss man den Gastrinwert im Serum bestim- men. Die Kombination eines Nüchterngastrinwerts von
> 1 000 pg/mL zusammen mit einem intragastralen pH- Wert von < 2,5 ist praktisch beweisend für diese Er- krankung. Hohe Gastrinwerte finden sich allerdings auch bei Patienten mit chronisch-atrophischer Korpus- gastritis. Liegt die Gastrinkonzentration bei Hyperazi- dität zwischen 150 und 1 000 pg/mL, muss die Diagno- se durch einen Sekretin-Test und durch die Bestim- mung der basalen Magensäure-Sekretion bestätigt wer- den. Nüchtern-Gastrin-Werte zwischen 150 und 1 000 pg/mL zeigen sich auch unter einer Protonenpumpen- hemmer-Therapie.
Bei spontanen Hypoglykämien und Verdacht auf ein Insulinom ist ein standardisierter Hungerversuch unter stationären Bedingungen angezeigt. Ein Abfall der Plas- Abbildung 1: Gut differenzierter neuroendokriner Tumor im Magen-
korpus mit Ausbreitung in die Mukosa und Submukosa und einem größten Durchmesser unter 1 cm. Dieser Tumor kann endoskopisch abgetragen werden. (Mit freundlicher Genehmigung von: Springer Science and Buisiness Media)
Abbildung 2: Gut differenzierter neuroendokriner Tumor des Ma- gens mit Infiltration der Mukosa, Submukosa und der muskulären Wandschicht sowie einem größten Durchmesser von 2 cm. Dieser Tumor muss chirurgisch reseziert werden. (Mit freundlicher Geneh- migung von: Springer Science and Buisiness Media)
maglukose unter 40 mg/dL bei zugleich nicht suppri- mierten Insulin- und C-Peptid-Werten spricht für ein In- sulinom. Allerdings sollten zusätzlich die Sufonylharn- stoffspiegel im Blut oder Urin bestimmt werden, um ei- ne artifiziell herbeigeführte Hypoglykämie auszuschlie- ßen. Für die laborchemische Diagnose einer sogenann- ten Nesidioblastose des Erwachsenen mit inadäquater Insulinsekretion wird neben einem Hungertest bezie- hungsweise C-Peptid-Suppressionstest ein intraarteriel- ler Calciumstimulationstest zur Regionalisierung einer pathologischen Insulinsekretion durchgeführt (10).
Bei Glukagonomen als Ursache eines nekrotisieren- den Exanthems mit Diabetes mellitus findet man Se- rumglukagonspiegel von > 50 pmol/L. Bei wässrigen Durchfällen und Verdacht auf ein VIPom liegen meist im Nüchternzustand VIP-Serumspiegel von mehr als 200 pg/mL vor.
Chromogranin A ist ein sehr sensitiver, jedoch re- lativ unspezifischer Serummarker für GEP-NEN.
Falsch hohe Werte finden sich zum Beispiel bei einer Niereninsuffizienz oder einem ausgeprägtem Malab- sorptionssyndrom. Nützlich ist die Chromogranin A-Bestimmung zur Verlaufsbeurteilung, da deren Serumspiegel mit der Tumormasse korreliert.
Bildgebende Diagnostik
Tumorlokalisation und Tumorausbreitung sind ent- scheidend für die Therapieplanung. Die Wertigkeit der verschiedenen diagnostischen Verfahren hängt stark von Typ und Lokalisation des Primärtumors ab (11). Prinzipiell gilt, dass kein Verfahren allein aus- reichend sensitiv ist. Es wird daher ein multimodales diagnostisches Konzept empfohlen, welches Compu- tertomographie (CT)- und Magnetresonanztomogra- phie (MRT)-Diagnostik mit nuklearmedizinischer Untersuchung kombiniert. Trotzdem bleiben bei 20 bis 50 % der GEP-NEN die Primärlokalisation unbe- kannt.
Abbildung 3: Lebermetastasen eines malignen Insulinoms. Das Abdomen-CT in der arteriellen Phase (a) zeigt einen arteriell hypervaskularisierten Herd (Pfeil), der in der portalvenösen Phase (b) weiter Kontrastmittel poolt (Pfeil). Die Katheterangiographie zeigt bei selektiver Darstellung der A. hepatica dextra in der spätarteriellen Phase (c) zwei arterielle Tumorblushs, wovon der mit dem Pfeil bezeichnete zu den CT-Schnitten in a) und b) korreliert. Eine weitere Metastase ist mit einer Pfeilspitze markiert. In der Parenchymphase (d) zeigen sich die beiden Metastasen (Pfeil und Pfeilspitze) als persistierender Blush. Nach Chemoembolisation (e) ist kein Tumor- blush mehr nachweisbar.
a b
c d e
Standard in der Schnittbilddiagnostik ist die CT, die den Primärtumor bei 22 bis 45 % der Patienten lo- kalisiert (Abbildung 3 und 4). Die CT-Diagnostik von Gastrinomen oder Insulinomen hängt maßgeblich von der Größe des Tumors ab, wobei Tumoren < 1 cm Größe nur selten entdeckt werden. Für die Lokalisati- on von Insulinomen und Gastrinomen wird daher die Endosonographie empfohlen, die in der Hand eines erfahrenen Untersuchers als das sensitivste Detekti- onsverfahren angesehen wird (Sensitivität für duode- nale NEN 45 bis 60 %; für pankreatische NEN 90 bis 100 %) (e4). Lebermetastasen zeigen in der Schnitt- bilddiagnostik häufig eine ausgeprägte arterielle Hy- pervaskularisation. Die Sensitivität für die CT wird mit 79 % und für die MRT mit 95 % angegeben (12).
Einen weiteren Eckpfeiler für die Lokalisationsdi- agnostik stellt die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (Octreotid-Szintigraphie) dar. Die Nuklearmedizin bietet derzeit verschiedene Tracer an, die sich bezüg- lich der Eigenschaften der Rezeptorliganden und der Markierungsnuklide unterscheiden. Mit dem 111In- markierten Octreotid (12, e5) liegen langjährige Er- fahrungen vor. In PET-Zentren wird vorzugsweise das 68Ga-markierte Somatostatinanalogon (13, e6) eingesetzt. Dieser PET-Tracer ist in bestimmten Zen- tren eingehend evaluiert und bietet eine exzellente Bildqualität (e7, e8). Es muss betont werden, dass ei- ne arzneimittelrechtliche Zulassung hierfür bisher noch nicht besteht. Die Kosten liegen derzeit bei etwa 2 000 Euro. Die positive Darstellung der Tumoren ist eine unabdingbare Voraussetzung für eine Therapie mit radioaktiven Somatostatinrezeptoranaloga.
Chirurgische Therapie
Die Chirurgie der GEP-NEN folgt onkologischen Resektionsprinzipien. Da GEP-NEN selten sind, gibt es keine evidenzbasierten chirurgischen Therapie- empfehlungen sondern nur Experten-Empfehlungen.
Die Indikation zur Primärtumorentfernung hängt von klinischen Symptomen, Tumorgröße und Lokalisati- on, Malignität und potenzieller Metastasierung ab.
Angestrebt wird generell ein lokal radikales Vorge- hen bei gleichzeitigem maximalem Funktionserhalt, insbesondere für pankreatische NEN.
Bei den NEN des Magens vom Typ 1 und 2 (< 2 cm; keine Angioinvasion; Tumorausdehnung be- grenzt auf die Mukosa-Submukosa) reichen endo- skopische Abtragungen mit jährlichen Kontrollen.
Der Typ 3 (> 1 cm) wird je nach Lokalisation durch eine subtotale Magenresektion oder Gastrektomie therapiert und der Typ 4 wird analog dem Adenokar- zinom des Magens reseziert.
Bei NEN des Dünndarms wird eine Resektion der tumortragenden Dünndarmschlingen unter Mitnah- me der Lymphabflusswege und bei NEN des Kolon eine Standardkolonresektion einschließlich einer Lymphknotendissektion empfohlen.
Bei den duodeno-pankreatischen NEN steht die operative Radikalität dem Organerhalt zur Vermei- dung einer exokrinen und endokrinen Insuffizienz
gegenüber. Für die häufigeren, sporadischen NEN des Pankreas empfiehlt sich die organerhaltende Resektion, wobei das Spektrum von einer Tumorenu- kleation, Pankreasschwanz- oder zentralen Pankreas- segmentresektion mit zwischengeschalteter Dünn- darmschlinge bis zur pyloruserhaltenden Pankreas- kopfresektion oder multiviszeralen Resektion reicht.
Als „first-line“-Therapie sollte die chirurgische Me- tastasenresektion das Ziel einer vollständigen Entfer- nung (R0) haben. Allerdings sind auch Re-Operatio- nen mit palliativem Charakter gerechtfertigt.
Die Chirurgie der Lebermetastasen erfordert eine Expertise auf diesem Gebiet. Die angewandten Ver- fahren reichen von atypischen offenen oder laparo- skopischen bis hin zu erweiterten Resektionen. Bei unzureichend verbleibendem gesunden Lebergewebe ist eine mehrzeitige Vorgehensweise mittels portal- venöser Embolisation (PVE) mit anschließender Re- sektion angezeigt. Die Indikation zur Lebertrans- plantation besteht selten.
Bei hereditären MEN1-assoziierten GEP-NEN ist ein individuelles chirurgisches Vorgehen notwendig.
Diese NEN treten generell multipel auf. Zudem füh- Abbildung 4: Insulinom im Pankreasschwanz. Das Abdomen-CT in der arteriellen Phase (a) zeigt eine 8 mm große kugelige Raumforde- rung im ventralen Pankreasschwanz, welche arteriell hyperdens er- scheint (Pfeil). In der maximalen Intensitätsprojektion (b) bessere anatomische Zuordnung desselben Befundes.
a
b
ren die duodenalen NEN frühzeitig zu Lymphknoten- metastasen und haben daher eine hohe Rezidivrate (14). Die operative Strategie bei MEN1-assoziierten pankreatischen NET reicht von der häufigen Enuklea- tion mit Organerhalt, aber damit erhöhtem Rezidivri- siko, bis zur deutlich selteneren radikalen Resektion mit der Gefahr einer nachfolgenden exokrinen und endokrinen Insuffizienz. Bei den MEN1-assoziierten multiplen duodenalen Gastrinomen mit ihrer frühzei- tigen Lymphknotenmetastasierung empfiehlt sich ei- ne früh-aggressive radikale Chirurgie (15).
Die sehr seltene Insulinomatose (16) und die adul- te Nesidioblastose bedürfen auf Grund einer diffusen Verteilung der neoplastischen, beziehungsweise der hypertrophierten insulinproduzierenden Zellen einer differenzierten chirurgischen Therapie (10). Die Schwierigkeit liegt im Ausmaß der Resektion zur adäquaten Reduktion der Betazellmasse, um so einer Krankheitspersistenz, einem Rezidiv oder einer en- dokrinen Insuffizienz vorzubeugen.
Chemoembolisation und Radiofrequenzablation
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) der Leber ist ein Palliativverfahren, welches nur bei dis- seminierten Lebermetastasen indiziert ist. Es gibt keine Vergleichsstudien, die eine Überlegenheit der Chemoembolisation gegenüber alternativen, syste- mischen Therapien belegen. Verwendete Chemothe- rapeutika sind Doxorubicin, Cisplatin, Streptozocin und andere. Diese können mit iodiertem Öl (Lipio- dol) zu einer Suspension vermischt, und oder mit Embolisationspartikeln kombiniert werden. Neuer- dings sind Embolisationspartikel verfügbar, an die Doxorubicin gebunden ist (Ansprechraten 40 bis 80 %, therapiebedingte Letalität 0 bis 6 %) (e9). Die mittlere Progressionzeit beträgt circa 15 Monate (17). Als unerwünschte Nebenwirkungen der Thera- pie treten regelhaft ein Postembolisationssyndrom auf. Bei fehlerhafter Indikationsstellung und Durch- führung drohen allerdings lebensgefährliche Kom- plikationen. Das Risiko einer Karzinoid-Krise und eines Leberabszesses wird durch periinterventionelle Hormon- oder Antibiotikatherapie deutlich gesenkt.
Die Radiofrequenzablation (RFA) stellt ein weite- res Palliativverfahren dar. Da es bei disseminierter Metastasierung jedoch kaum möglich ist, jede Metas- tase mit der RFA-Sonde aufzusuchen, wird die Radio- frequenzablation in Kombination mit anderen Verfah- ren, meist einer Leberresektion, eingesetzt (18).
Medikamentöse Therapie
Somatostatinanaloga werden häufig als Langzeit-Prä- parate mit monatlichen Injektionen verabreicht. In ei- ner kürzlich abgeschlossenen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde die tumorproliferations- hemmende Wirkung von Somatostatinanaloga belegt (19). Das mittlere progressionsfreie Überleben in der Somatostatin-Gruppe lag dabei bei 14,3 Monaten ver- sus 6,0 Monaten in der Placebogruppe (das mediane
Gesamtüberleben in der Somatostatin-Analoga-Grup- pe wurde noch nicht erreicht). Somatostatin-Analoga sind jedoch nur für hormonaktive GEP-NEN zugelassen.
Das neuere, ebenfalls sehr effektive Somatostatinana- logon SOM 230 (Parsireotid) bindet insbesondere an den Somatostatinrezeptor-Subtyp 5. Das Medikament ist jedoch noch nicht allgemein verfügbar.
Eine kombinierte Therapie eines Somatostatinana- logons mit Interferon-α ist weniger sinnvoll. Vielver- sprechende neue Therapieverfahren beinhalten zum Beispiel den Einsatz des mTOR-Inhibitors Everoli- mus sowie den Multikinase-Inhibitor Sunitinib (e10, e11). In zwei Placebo-kontrollierten, kürzlich publi- zierten Arbeiten konnte eine Verlängerung des me- dianen progressionsfreien Intervalls von 6,4 Mona- ten für die Substanz Everolimus (e10) und 5,9 Mona- ten für die Substanz Sunitinib (e11) herausgearbeitet werden. Sunitinib ist mittlerweile für die Behand- lung von fortgeschrittenen pankreatischen NET zu- gelassen, für Everolimus ist dies beantragt. Weiter- hin sind Zelltherapien in Erprobung.
Für die Therapie von metastasierten pankreatischen NET ist auch bei niedrigerem Proliferationsindex häufig die Indikation für eine Streptozotocin-haltige Chemotherapie gegeben. Partielle Remissionen wer- den in 20 bis 35 % der Fälle gesehen (20, 21).
Bei Tumoren des Mitteldarms mit erhöhter prolife- rativer Aktivität wird eine Kombinationschemothera- pie bestehend aus Cisplatin und Etoposid empfohlen (e12). Unter dieser Therapie kann es allerdings zu hormonellen Krisen kommen. Bei niedrigproliferati- ven Tumoren ist diese Therapie wirkungslos.
Nuklearmedizinische Therapie
Wenn eine kurative chirurgische Therapiemaßnahme nicht möglich ist, stehen unter anderem nuklearme- dizinische Verfahren zur Verfügung. Diese richten sich insbesondere nach der Ausdehnung des Tumors, dem Proliferationsindex Ki-67 und der möglichen hormonellen Aktivität. Im Falle von langsam wach- senden GEP-NEN mit hoher Octreotid-Speicherung sollte eine DOTATOC- beziehungsweise eine DO- TATATE-Therapie in Erwägung gezogen werden (22, 23). Die Indikation hierfür ist der Nachweis ei- nes Tumorprogresses innerhalb von drei Monaten unter einer anderen etablierten Therapie (zumeist Somatostatinanaloga). Partielle Tumorregressionen werden in circa 30 %, Tumorstabilisierungen in mehr als 50 % der Fälle gesehen. Die mediane Zeit bis zur erneuten Progression der Erkrankung liegt für die DOTATOC-Therapie bei 30 bis 40 Monaten (24, 25).
Prognose
Erfolgt, für alle GEP-NEN zusammengenommen, die Diagnose vor dem Auftreten von Metastasen, so liegt die 10-Jahre-Überlebensrate (JÜR) über 90 %; mit Metastasen geht die JÜR gegen 50 %. Dieses Verhalten ist weitgehend unabhängig vom Primärtumor, zeigt je - doch eine Abhängigkeit vom Proliferations index (< 5 % 10-JÜR bei 80 %; > 10 % 10-JÜR bei 20 %) (26).
Schlussfolgerung
Patienten mit GEP-NEN müssen in spezialisierten Zentren interdisziplinär betreut werden. Dies ist not- wendig aufgrund ihres sehr unterschiedlichen Ver- haltens in Bezug auf das mittlere Überleben in Ab- hängigkeit verschiedener Faktoren wie potenzielle Vererbung, Tumorgröße des Primärtumors, Prolifera- tionsindex, Metastasierung et cetera. Diese Zentren übernehmen die Planung der erforderlichen diagnos- tischen und therapeutischen Schritte, die Nachsorge und die Koordination der beteiligten Fachdiszipli- nen. Das interdisziplinäre Vorgehen ist eine unab- dingbare Voraussetzung für eine optimale Patienten- versorgung.
Danksagung
Die Autoren danken Herrn Prof. Dr. Dr. Andreas Bockisch, Direktor der Klinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Essen und Herrn Dr. T. D. Pöppel für die kritische Durchsicht des Artikels und wertvolle Verbesserungsvorschläge insbesondere des nuklearmedizinischen Abschnitts.
Die Autoren danken ebenfalls Herrn PD Dr. M. Anlauf vom Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Düsseldorf für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 6. 2009, revidierte Fassung angenommen: 21. 6. 2010
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KERNAUSSAGEN
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Symptome wie rezidivierende Diarrhöen, Flush-Sympto- matik, Hypoglykämien oder Duodenalulzera sind klassi- sche Zeichen hormonaktiver gastroenteropankreati- scher neuroendokriner Neoplasien (GEP-NEN).●
Die Biopsie mit prognostischer Klassifikation und die Bestimmung der generellen neuroendokrinen Tumor- marker Synaptophysin und Chromogranin A und des Proliferationsmarkers Ki67 stellen Eckpfeiler für die Diagnostik und Verlaufsbeurteilung dar.●
Computertomographie, Kernspintomographie und Szin- tigraphie mit Somatostatinrezeptorliganden sind die Me- thoden der Wahl für die Lokalisationsdiagnostik sowie die Bestimmung der Tumorausdehnung und wichtige Instrumente für Therapieentscheidungen.●
In Abhängigkeit vom morphologischen Befund stehen als Therapieoptionen die chirurgische Tumorresektion einschließlich der Metastasenchirurgie, die Radiofre- quenzablation, die systemische Chemotherapie ein- schließlich der Chemoembolisation und der Einsatz ex- perimenteller Therapieverfahren wie zum Beispiel die Anwendung von Multikinaseinhibitoren zur Verfügung.●
Patienten mit GEP-NEN sollten aufgrund der komple- xen Natur der Erkrankungen interdisziplinär in einem NEN-Zentrum mit entsprechend großer Erfahrung be- handelt werden (siehe auch: www.net-register.org).19. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al.: Placebo-control- led, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–63.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Matthias Schott
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Universitätsklinik Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf matthias.schott@med.uni-duesseldorf.de www.endokrines-Tumorzentrum.de
SUMMARY
Neuroendocrine Neoplasms of the Gastrointestinal Tract Background: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) are complex tumors whose incidence is rising and whose treatment requires precise classification and risk stratification.
Method: Selective review of the relevant literature, including recently published guidelines.
Results: GEP-NENs are initially classified by their degree of histological differentiation and their graded cell proliferation (Ki-67 index). In addition, there are GEP-NEN specific TNM staging protocols. The laboratory assessment includes the measurement of general tumor markers (synaptophysin, chromogranin A) as well as specific ones (hormones).
The most important imaging technique for diagnosis is octreotide scinti- graphy. The surgical treatment of GEP-NET is based on oncological re- section criteria whose aim is to achieve locally radical resection while preserving as much organ function as possible. Metastases, too, may be amenable to resection. The treatment options for unresectable me- tastases include radiofrequency ablation and chemoembolization, both of which are palliative methods of reducing tumor volume and hormone production. Other chemotherapeutic and nuclear-medical treatments can be applied depending on the extent of metastatic spread, the proli- feration index, and the degree of hormone production by the tumor.
Conclusion: The accurate diagnosis and appropriate treatment of GEP- NET currently gives most patients with this tumor a good prognosis, as long as it is discovered early. Early GEP-NETs have a favorable progno- sis. Further advances in the diagnosis and treatment of this disease may result from structural changes in patient care, including the estab- lishment of NET centers.
Zitierweise
Schott M, Klöppel G, Raffel A, Saleh A, Knoefel WT, Scherbaum WA:
Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract. Dtsch Arztebl Int 2011;
108(18): 305–12. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0305
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit1811
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
ÜBERSICHTSARBEIT
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien
Matthias Schott, Günter Klöppel, Andreas Raffel, Andreas Saleh, Wolfram Trudo Knoefel, Werner A. Scherbaum
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