G
emischte Reaktionen lösten auf der Jahrestagung der American Heart Association die Ergebnis- se der Valsartan Heart Failure Trial (ValHeFT) aus: Seit 1997 wurde unter- sucht, ob der Angiotensin-1-Rezeptoran- tagonist Valsartan bei Patienten mit chro- nischer Herzinsuffizienz – zusätzlich zur heute üblichen Standardtherapie – Ein- fluss auf die Mortalität und/oder Morbi- dität hat. Die Frage nach der Mortalität musste mit einem eindeutigen „Nein“beantwortet werden. Wie der Studien- leiter Prof. Jay N. Cohn (University of Minnesota Medical School in Minnea- polis) berichtete, beteiligten sich an die- ser Megastudie 300 Zentren in 16 In- dustrienationen. Eingeschlossen waren 5 011 Patienten mit unterschiedlichen Herzinsuffizienz-Stadien (NYHA II: 62 Prozent, NYHA III: 36 Prozent und NYHA IV: zwei Prozent).
Weniger Klinikeinweisungen
2 499 Patienten erhielten eine auf ihre individuelle klinische Situation abge- stimmte Basistherapie, die in 93 Pro- zent einen ACE-Hemmer, in 86 Pro- zent ein Diuretikum, in 67 Prozent Di- goxin und in 35,6 Prozent einen Beta- blocker umfasste. Die „aktive“ Ver- gleichsgruppe nahm zusätzlich – also
„on top“ – den Angiotensin-II-Rezep- torblocker Valsartan, wobei die Dosis von zweimal täglich 40 mg auf zweimal täglich 160 mg gesteigert wurde.
Nach 27 Monaten waren in der Gruppe, die Valsartan als „add-on“ er- halten hatten, 19,7 Prozent der Patien- ten gestorben, ohne Valsartan waren es 19,4 Prozent. Positiver fiel jedoch ein zweites Ergebnis aus: „Valsartan hatte die Rate der Hospitalisierungen signifi- kant um 27,5 Prozent verringert“, sagte Cohn. Wegen einer akuten Verschlech-
terung der Symptomatik mussten wäh- rend der Beobachtungszeit 18,5 Pro- zent der Patienten ohne Valsartan in die Klinik, mit Valsartan nur 13,9 Prozent.
Fraglich ist allerdings, ob dieser Un- terschied genügt, um Valsartan einen festen Platz in der Therapie der Herzin- suffizienz zu verschaffen. Die Hersteller- firma Novartis betont zwar, dass man nun international die Zulassung für die Indikation Herzinsuffizienz beantragen wolle, aber einige Experten äußerten in New Orleans Zweifel, ob die Daten der Studie dazu ausreichten. Skepsis löste zudem eine Subgruppenanalyse der Studie aus: Bei den Patienten, die neben ACE-Hemmer und Valsartan auch noch Betablocker eingenommen hatten (35 Prozent), war das Risiko einer akuten Verschlechterung um etwa zehn Prozent (nicht signifikant) erhöht. „Auch wenn man solche Subgruppenanalysen gene- rell mit Vorsicht behandeln muss, ist das eine Warnung, dass man die Kombinati- on aller drei Medikamente vorläufig ver- meiden sollte“, sagt Cohn.
Und da beginnen die Probleme bei der Umsetzung der ValHeFT-Ergebnis- se in die Praxis. Denn Standard in der Therapie der Herzinsuffizienz sind ACE-Hemmer, die auch in ValHeFT 93 Prozent der Patienten erhalten haben.
Und in den letzten Jahren hat eine Reihe von Studien belegt, dass die Ad- dition eines Betablockers die Lebens- dauer von Herzinsuffizienten weiter verlängert und gut verträglich ist, wenn der Betablocker langsam hochtitriert wird. „Valsartan ist möglicherweise eine Alternative, wenn ein Patient eines der beiden nicht verträgt“, erklärte John McMurray (Universität Glasgow).
Diese Einschätzung bestätigt eine weitere Subgruppenanalyse: Patienten, die als Basistherapie keinen ACE-Hem- mer erhielten (das waren allerdings nur sechs Prozent), haben besonders von
der Behandlung mit dem Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten profitiert. Hier- bei kam es zu einer Risikoreduktion des kombinierten Endpunktes Mortalität und Morbidität um 44,5 Prozent. „Wie der Stellenwert von Valsartan innerhalb der Gruppe der neurohormonalen Arz- neimittel letztendlich zu bewerten ist, müssen weitere Studien zeigen.“ Vor die Wahl gestellt, zur Therapie mit einem ACE-Hemmer einen Betablocker oder AT1-Blocker hinzuzufügen, ist für Mc- Murray die Entscheidung klar: „Ich den- ke, nach der Lage der Daten sollte das in erster Linie ein Betablocker sein.“ kch P O L I T I K
A
A3232 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 48½½½½1. Dezember 2000
Tagung der American Heart Association
„Herzensangelegenheiten“
Das „Megatreffen“ kardiologisch orientierter Mediziner fand mit etwa 45 000 Teilnehmern dieses Jahr in New Orleans statt.
Die American Heart Association (AHA) reagiert auf die zunehmende Kommerzialisierung der medizinischen Forschung. Mit der Einladung zur dies- jährigen Jahrestagung in New Orleans hatte die Gesellschaft jeden der Refe- renten aufgefordert, zu Beginn seines Vortrages auf einem Dia mögliche Interessenkonflikte aufzudecken. Die
Mehrzahl der Vortragenden folgte die- ser Aufforderung; schätzungsweise 80 bis 90 Prozent hatten allerdings „nichts zu offenbaren“. Ein Trend bestätigte sich dennoch: Je besser das Renommee eines Referenten, desto länger war die Liste der Firmen, zu denen er finanzielle Verbindungen einräumte, etwa Bera- terverträge. Bezeichnend ist, dass sich aber auch die AHA selbst wie fast alle medizinischen Fachgesellschaften den Verdacht gefallen lassen muss, nicht frei von Interessenkonflikten zu sein: Der US-Herzärzte-Verband verteilt jedes Jahr Dankesurkunden an ein halbes Dut- zend Pharmafirmen, die ihn besonders freigiebig finanziell unterstützen. kch
Interessenkonflikte
Nichts zu offenbaren
Medizinreport
Akutes Koronarsyndrom:
Sofort invasiv eingreifen
Die erst kürzlich aktualisierten Leitli- nien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie werden jetzt durch das Er- gebnis einer weiteren Studie eindrucks- voll untermauert. Sie kann als endgülti- ge Bestätigung angesehen werden, dass Patienten mit einem akuten Koronar- syndrom (ohne ST-Streckenhebung im EKG) kurz und mittelfristig von einer unverzüglichen perkutanen Interventi- on profitieren, wenn diese unter dem Schutz eines GP-IIb/IIIa-Rezeptorant- agonisten wie Tirofiban (Aggrastat®) durchgeführt wird.
Diese Schlussfolgerung erlaubt das Ergebnis von TACTICS-TIMI 18. Das einprägsame Akronym für die 18. Stu- die aus der TIMI-Serie (Thrombolysis in Myocardial Infarction) steht für
„Treat Angina with Aggrastat + Deter- mine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy“. Beteiligt an der Untersuchung waren 169 kardiolo- gische Zentren in Nord- und Südameri- ka, Europa (Deutschland, Großbritan- nien und Italien) sowie Australien mit 2 220 Patienten.
Die wesentlichen Einschlusskrite- rien waren anhaltende/rezidivierende pektanginöse Beschwerden in Ruhe oder unter geringer Belastung und mindestens ein positiver Risikomarker – ischämietypische EKG-Verände- rung, erhöhte Troponin-Konzentrati- on oder anamnestisch bekannte koro- nare Herzkrankheit. Bei allen Studien- teilnehmern wurde als Erstmaßnahme nach Klinikaufnahme zusätzlich zu ASS/Heparin auch eine Infusion mit Tirofiban begonnen. Randomisiert wurde dann eine Gruppe innerhalb der ersten vier bis achtundvierzig Stun- den angiographiert und bei Bedarf auch sofort revaskularisiert. Das Vergleichs- kollektiv wurde zunächst unter der an- tithrombozytären Behandlung beob- achtet und nur bei Verschlechterung der klinischen Situation beziehungs- weise positivem Belastungstoleranztest invasiv diagnostiziert/therapiert.
Beim primären Endpunkt – Tod, Myokardinfarkt oder erneute Klinik- einweisung wegen eines akuten Koro- narsyndroms innerhalb von sechs Mo- naten – ergab sich ein statistisch signi-
fikanter Vorteil (p = 0,025) für die frühinvasive Strategie. Die Ereignisrate war um 22 Prozent geringer als im kon- servativ behandelten Kollektiv (15,9 versus 19,4 Prozent).
Wie Studienleiter Prof. Christopher Cannon (Boston) bei der Präsentation der Daten hervorhob, unterscheide sich das Ergebnis von TACTICS in einem wichtigen Punkt vom Ausgang der FRISC-II-Studie (Fast Revascularisa- tion During Instability in Coronary Ar- tery Disease). Dieser Vergleich „invasiv versus konservativ“ bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (n = 2 457) sei zwar ebenfalls positiv zugunsten der re- vaskularisierten Gruppe ausgegangen (Risikoreduktion nach sechs Monaten 21 Prozent/p = 0,045), jedoch habe sich die Überlegenheit des frühinvasiven Managements – im Gegensatz zu TACTICS – erst jenseits des dreißigsten Nachbeobachtungstages gezeigt. Das lie- ge möglicherweise zum einen an dem re- lativ späten Zeitpunkt der perkutanen Intervention – im Mittel vier Tage nach Randomisierung statt wie in TACTICS nach durchschnittlich vierundzwanzig Stunden –, aber sicherlich auch am feh-
lenden Schutz vor prä- und periinter- ventionellen Komplikationen durch ei- nen GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten.
Zwei GP-IIb/IIIa-Rezeptor- antagonisten im Vergleich
Überraschend, auch für Studienleiter Prof. Eric Topol (Cleveland), war das Ergebnis der TARGET-Studie (Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Ef- ficacy Outcome Trial). Man hatte er- wartet, dass die beiden GP-IIb/IIIa-Re- zeptorantagonisten Tirofiban (Aggra- stat) und Abciximab (ReoPro®) Pati- enten während/nach einer Stent-Im- plantation gleichermaßen vor Kompli- kationen schützen.
Beim primären Endpunkt – Tod, Myokardinfarkt, erneute Revaskulari- sation des Zielgefäßes innerhalb von dreißig Tagen – ergab sich jedoch ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit Abciximab behandelte Gruppe (6,0 versus 7,6 Prozent; p = 0,032). Der Un- terschied beruhte vorrangig auf der geringeren Rate an Myokardinfarkten (5,4 versus 6,9 Prozent; p = 0,04).
P O L I T I K
A
A3234 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 48½½½½1. Dezember 2000
Das Auftreten von Restenosen zählt zu den Hauptproblemen der Ballondilatation. Bei etwa 30 bis 50 Prozent der Patienten kommt es innerhalb weniger Monate nach Angioplastie zu einer erneuten Verengung der Koronararterie, die einen erneuten Eingriff erfordert. Auch die Implantation einer metallischen Gefäßstütze (Stent) kann dieses Ereignis nicht grundsätzlich verhindern; die Stent-Restenoserate beträgt immerhin 15 bis 25 Prozent. Um dieses Problem in den Griff zu bekommen, verfolgen die Kardiologen unterschiedliche An- sätze: Nach erfolgreicher Koronardilatation wird eine schwach radioaktive wirksame Strah- lenquelle für wenige Minuten in das behandelte Gefäß eingeführt (Brachytherapie) und anschließend wieder entfernt. Als weitere Möglichkeit zur Verhinderung von Restenosen un- tersucht man die Imprägnierung von Stents mit Medikamenten, die das Nachwuchern des In-
tima-Gewebes unterbinden. Foto: Novoste GmbH
Teilgenommen an dieser Untersu- chung hatten in achtzehn Ländern (un- ter anderem Deutschland) 4 812 Pati- enten mit einer Indikation zur Stent- Implantation. Zusätzlich zu ASS, He- parin und Clopidogrel war randomi- siert entweder Tirofiban oder Abci- ximab unmittelbar vor dem Eingriff zunächst als Bolus und dann als Dauer- infusion über im Mittel achtzehn bezie- hungsweise zwölf Stunden verabreicht worden.
Eine Erklärung für das unerwartete Abschneiden von Tirofiban – auch im Vergleich zu den Ergebnissen von TACTICS oder PRISM-PLUS (Plate- let Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management/Patients Limit- ed to Very Unstable Signs and Syn- droms) – hatte man in New Orleans noch nicht. Erste Subgruppenanaly- sen lassen erkennen, dass sich die Kom- plikationsraten bei Männern, bei über 65-jährigen Patienten und bei elektiver Stent-Implantation sowie in Zentren in den USA unter Tirofiban und Abcixi- mab nicht signifikant unterscheiden.
PRISM-PLUS-Studienleiter Dr.
Pierre Theroux (Montreal) äußerte bei einer Pressekonferenz die Vermutung, dass es möglicherweise an dem experi- mentellen Dosierungsregime gelegen haben könne. Denn üblicherweise – so auch in TACTICS und PRISM-PLUS – werde mit der Tirofiban-Infusion einige Stunden vor einer perkutanen Inter- vention begonnen und nicht erst im
Katheterlabor. bl-ki
Bei kleinen Aorten-Aneurysmen kann man abwarten
Bei kleineren bis mittelgroßen Bauch- aorten-Aneurysmen kann man sich mit der Operation Zeit lassen. US-Chir- urgen um Frank Lederle vom Veterans Affairs Medical Center in Minneapo- lis haben in einer randomisierten Stu- die (ADAM) seit 1992 an knapp 1 100 Patienten mit Aortenaneurysmen zwi- schen 4,0 und 5,4 Zentimetern Durch- messer zwei Strategien verglichen: Die Hälfte wurde möglichst zügig operiert, die Patienten der anderen Hälfte alle sechs Monate beobachtet und erst ope- riert, falls sich das Aneurysma über 5,4 Zentimeter ausgeweitet hatte. Das Er-
gebnis nach etwa fünf Jahren Beobach- tungszeit: Von den sofort operierten Pa- tienten waren 24,8 Prozent gestorben, von den abwartend behandelten 21,3 Prozent; die operationsbedingte Morta- lität lag mit unter zwei Prozent niedri- ger als in früheren Studien. Bei etwa 40 Prozent der Patienten der Beobach- tungsgruppe wuchs das Aneurysma so langsam, dass innerhalb der Studien- dauer keine Operation nötig geworden war. „Es ist kein Nachteil für Patienten mit Aneurysmen dieser Größe, mit der Operation zu warten“, folgert Lederle in New Orleans.
Was bringt die frühzeitige Statingabe nach Infarkt?
Zwei Studien zeigen, dass die Be- handlung mit Statinen bereits in den er- sten Tagen nach einem Herzinfarkt be- ginnen kann: FLORIDA testete an 540 Herzinfarkt-Überlebenden, ob eine in- nerhalb von 48 Stunden nach Diagnose begonnene Behandlung mit 80 Milli- gramm Fluvastatin im Vergleich zu Pla- cebo das Risiko weiterer ischämischer Attacken reduziert. Innerhalb des er- sten Jahres hatte die Therapie aller- dings keine statistisch eindeutigen Ef- fekte auf Sterblichkeit oder die Zahl weiterer Ischämie-Attacken.
Positiver fielen die Ergebnisse von MIRACL aus, in der die Hälfte der knapp 3 100 Patienten in den ersten drei Tagen nach instabiler Angina oder ei- nem leichten Infarkt 80 Milligramm Atorvastatin erhielt, die andere Hälfte Placebo. Nach 16 Wochen hatten 17,4 Prozent der mit Placebo und 14,8 Pro- zent der mit Atorvastatin behandelten Patienten ein zweites ischämisches Er- eignis durchgemacht; diese Reduktion erreichte knapp statistische Signifikanz.
Da sich die beiden Studien nicht nur in den Medikamenten, sondern auch in der Auswahl der Patienten unterschei- den, ist offen, welches Ergebnis eher die Realität widerspiegelt. Zumindest scheint bei geeigneten Patienten eine schnell begonnene Behandlung durch ein Statin nicht zu schaden. kch
Die Abstracts der Ergebnisse von TACTICS-TIMI 18, ValHeFT, ADAM, FLORIDA, MIRACL und TARGET sind im Internet einzusehen unter: www.circ.ahajournals.org
P O L I T I K
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 48½½½½1. Dezember 2000 AA3235
Positivliste
Therapiefreiheit nicht gefährdet
Die geplante Positivliste für Arzneimit- tel kann Ärzten aus ethischen Dillema- ta helfen, ist aber kein Allheilmittel.
Diese Auffassung vertrat Prof. Dr. med.
Bruno Müller-Oerlinghausen auf der Medica in Düsseldorf. Der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft (AkdÄ) ist über- zeugt, dass eine „vernünftig gestaltete Positivliste“ eine rationale, optimierte Arzneitherapie eher fördern kann. Er rechnet damit, dass sie alle für eine mo- derne Therapie relevanten Medika- mente verzeichnen wird. „Spannend bleibt die Frage, was mit den ,umstritte- nen Arzneimitteln‘ geschieht“, so der AkdÄ-Vorsitzende. Da die Liste Mitte nächsten Jahres veröffentlicht werden soll, plädiert er für eine rasche Vorstel- lung von Teilentwürfen. Es müsse ne- ben eventuell notwendigen Diskussio- nen über Korrekturen auch Akzeptanz erzeugt werden, damit das Projekt nicht wie beim letzten Mal noch unter Bun- desgesundheitsminister Horst Seehofer in einem Debakel endet. Denn Gegen- wind vonseiten der Pharmaindustrie sei auch jetzt zu erwarten.
Die von Kritikern viel bemühte ärzt- liche Therapiefreiheit werde durch die Positivliste nicht eingeschränkt, konsta- tierte Müller-Oerlinghausen. Thera- piefreiheit bedeute nämlich nicht „The- rapiebeliebigkeit“. Basis müsse immer der wissenschaftliche Standard sein.
Deshalb müsse auch eine Positivliste von Leitlinien flankiert werden. „Ent- scheidend ist der Umgang mit einem Arzneimittel, nicht seine Listung“, sag- te auch AkdÄ-Mitglied und Allgemein- arzt Dr. med. Wilhelm Niebling. „Man kann jedes Mittel falsch einsetzen.“
Beiden ist es wichtig, dass Leitlinien die Balance zwischen evidence based medi- cine und den Bedürfnissen der ärztli- chen Praxis halten. Genau hier sehen sie eine wichtige Rolle für die Arznei- mittelkommission: Sie gehöre zu den wenigen, die unabhängig, interdiszi- plinär und vor allem praxisnah Thera- pieempfehlungen erstelle. HK
