Können cervicale Lymphknoten vorhersagen, ob eine Carotisplaque vulnerabel ist?

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Aus der Abteilung Neuroradiologie (Prof. Dr. med. M. Knauth)

im Zentrum Radiologie

der Medizinschen Fakultät der Universität Göttingen

Können zervikale Lymphknoten vorhersagen, ob eine Carotisplaque vulnerabel ist?

INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät

der Georg-August-Universität zu Göttingen

vorgelegt von

Joëlle S. T. Landsberger aus

Mainz

Göttingen 2013

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Dekan: Prof. Dr. rer. nat. H. K. Kroemer

I. Berichterstatter: Prof. Dr. med. M. Knauth

II. Berichterstatter: Prof. Dr. med. G. Trendelenburg

III. Berichterstatterin: Prof. Dr. med. P. Virsik-Köpp

Tag der mündlichen Prüfung: 12.02.2014

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Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung

- 4 -

1.1 Der Schlaganfall - 4 -

1.2 Morphologische Beschreibung arteriosklerotischer Läsionen - 9 -

1.3 Entzündung und Plaquegeschehen - 13 -

1.4 Lymphknoten - 16 -

1.5 Problemstellung und Hypothese - 18 -

2 Methoden

- 19 -

2.1 Material - 19 -

2.2 Datenerhebung - 19 -

2.3 Erhobene Daten - 20 -

2.4 Patienten - 21 -

2.5 CT-Angiographie (CTA) - 21 -

2.6 Bildanalyse - 22 -

2.7 Datendokumentation - 31 -

2.8 Statistische Auswertung - 31 -

3 Ergebnisse

- 32 -

3.1 Übersicht zur Verteilung der Patienten - 32 -

3.2 Überprüfung der Hypothesen (3.2.1 – 3.2.5) - 33 -

4 Diskussion

- 49 -

4.1 Einleitung - 49 -

4.2 Alternative Identifizierungsmöglichkeiten einer vulnerablen Plaque - 49 -

4.3 Bildgebung zervikaler Lymphknoten - 59 -

4.4 Grenzen der vorliegenden Arbeit - 60 -

5 Zusammenfassung

- 63 -

6 Anhang

- 65 -

6.1 Tabellen - 65 -

6.2 Formular zum Lymphknoten-Zählen - 91 -

6.3 Abkürzungen - 92 -

7 Literaturverzeichnis

- 93 -

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1 Einleitung

1.1 Der Schlaganfall

Der Schlaganfall ist primär klinisch definiert. Es handelt sich um ein plötzlich einsetzendes fokal- neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs (Herold 2006).

Als Ursache findet sich in 15-20% ein hämorrhagischer Schlaganfall, in 80-85% ein ischämisches Geschehen. Von einem manifesten Infarkt wird die sogenannte TIA (transitorisch-ischämische Attacke) abgegrenzt, bei der sich die Symptome innerhalb von 24 Stunden nach Beginn vollständig zurückbilden und bei der sich keine bildmorphologischen Äquivalente zeigen (Poeck und Hacke 2006). In Deutschland treten 150-200 Schlaganfälle (ischämisch und hämorrhagisch) pro 100.000 Einwohner und Jahr auf. Es handelt sich somit um eine häufige und volkswirtschaftlich relevante Erkrankung (Poeck und Hacke 2006).

Als Ursachen des ischämischen Schlaganfalls lassen sich in 70% der Fälle Arteriosklerose und lokale arterielle Thrombosen identifizieren (Herold 2006). Die Arteriosklerose führt aufgrund strömungsmechanischer Faktoren besonders häufig an Aufteilungsstellen von Gefäßen, so z.B. an der Carotisbifurkation, zu Stenosen. 10-20% aller ischämischen Schlaganfälle lassen sich auf Stenosen der Arteria carotis interna zurückführen (Kastrup et al. 2008).

Zum einen können diese durch Lumeneinengung der Arteria carotis interna hämodynamisch relevant werden und führen so zu hämodynamischen Infarkten.

Zum anderen kann es aber auch zu einer Ruptur der arteriosklerotischen Plaque kommen, welche lokale arterielle Thrombosen und distale Embolien verursachen kann. Lokale arterielle Thrombosen auf dem Boden der Ruptur einer arteriosklerotischen Läsion führen zu einer akuten Einengung des betroffenen Gefäßes. Auf der anderen Seite liegt 30% aller Schlaganfälle der embolische Verschluss einer zerebralen Arterie zugrunde. Hierbei können, wie erwähnt, arteriosklerotisch veränderte, hirnzuführende Gefäße als Emboliequellen dienen, welche durch die Plaqueruptur und nachfolgende distale cerebrale Embolie zur akuten Symptomatik führen (Poeck und Hacke 2006).

Bei der Arteriosklerose als Ursache eines ischämischen Schlaganfalles spielt neben diesen makroangiopathischen Veränderungen ferner die intrazerebrale Arteriolosklerose (Mikroangiopathie) eine Rolle bei der Genese. Als weitere, nicht arteriosklerotisch bedingte Ätiologien des ischämischen Schlaganfalls seien Embolien als Folge eines Vorhofflimmerns, Dissektionen von Wänden hirnzuführender Gefäße, paradoxe Embolien und Vaskulitiden aufgeführt (Poeck und Hacke 2006).

Ausgehend von der Arteria carotis interna lassen sich folgende Ursachen für einen ischämischen Schlaganfall zusammenfassen:

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 Arteriosklerotisch bedingte Stenosen mit hämodynamischer Relevanz

 Lokale arterielle Thrombosen auf dem Boden der Ruptur einer arteriosklerotischen Plaque

 Arterielle Embolien, auf dem Boden einer Plaqueruptur entstanden.

1.1.1 Diagnostik des Schlaganfalls

Am Anfang der Diagnostik des Schlaganfalls steht die Anamnese und klinische Untersuchung des Patienten. Besteht der Verdacht auf einen Apoplex, so wird die dringliche Durchführung einer Bildgebung empfohlen. Hiermit ist es möglich, zeitnah Informationen über die Ätiologie und Art (hämorrhagisch/ischämisch) eines Schlaganfalls zu erhalten, um so möglichst schnell adäquat therapeutisch interventionieren zu können, da die bis zur Therapie vergangene Zeit entscheidend für die Prognose des Patienten ist („Time is brain“). Aufgrund guter Verfügbarkeit und kurzer Untersuchungszeiten steht zur initialen bildgebenden Diagnostik die Computertomographie (CT) im Vordergrund. So sind mittels CT die Abklärung möglicher Differentialdiagnosen und die Differenzierung zwischen einem hämorrhagischen und ischämischen Schlaganfall möglich.

Außerdem erhält der Untersucher Informationen über Ort, Art, Alter und Ausdehnung des Infarktes.

Folgende Infarktfrühzeichen werden in der Computertomographie beschrieben:

 Hypodensität

 Hyperdenses Gefäßzeichen als Nachweis eines Thrombus in einer Hirnarterie

 Gewebeschwellung mit Verkleinerung der Sulci (Poeck und Hacke 2006, Ringleb et al. 2008).

Alternativ ist zur Diagnostik eines Schlaganfalls die apparative Bildgebung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) möglich. Die Durchführung erfolgt jedoch nicht routinemäßig.

Empfohlen wird die MRT insbesondere bei Schlaganfallpatienten mit ungewöhnlichen Symptomkonstellationen, seltenen Ätiologien und bei denen die CT den sicheren Ausschluss von relevanten Differentialdiagnosen nicht ermöglicht (Ringleb et al. 2008). Außerdem ist ein Einsatzgebiet der MRT die Identifizierung derjenigen Patienten, die außerhalb des Fensters zur Thrombolysetherapie (s.u.) in der Klinik eintreffen und möglicherweise trotzdem von einer solchen profitieren können. Hierzu kann mittels perfusions- und diffusionsgewichteter Sequenzen (PWI/DWI) im MRT dasjenige Hirngewebe dargestellt werden, das lediglich in seiner Funktion eingeschränkt, aber noch nicht irreversibel zerstört wurde und so eventuell durch eine Therapie auch außerhalb des Zeitfensters zu retten ist. Hierbei handelt es sich um die so genannte Penumbra. Dieser Bereich lässt sich über ein PWI/DWI-Missmatch identifizieren. Hierbei entspricht das PWI-gestörte Areal der Penumbra, das DWI-gestörte Hirnareal dem irreversibel geschädigten Gewebe (Poeck und Hacke 2006).

Zur Abklärung der Ätiologie eines Schlaganfalls und möglicher therapeutischer Optionen wird außerdem eine rasche Gefäßbildgebung empfohlen. Hierbei sind die farbkodierte

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Duplexsonographie der extra- und intrakraniellen Gefäße, die CT-Angiographie (CTA) und die MR-Angiographie (MRA) zu nennen. Als invasive Methode ist die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) möglich. Insbesondere für Patienten mit stattgehabter TIA oder leichtem Schlaganfall ist die vaskuläre Diagnostik bedeutend, da ihr hohes Risiko eines Schlaganfallrezidivs (bis zu 10% in den ersten 48 Stunden) durch eine adäquate Therapie gemindert werden kann. Außerdem sollte bei jedem Schlaganfallpatienten ein kardiales Monitoring erfolgen, um zum einen häufig bei akuten Schlaganfallpatienten auftretende EKG-Abnormalitäten zu erkennen und zum anderen um ein mögliches Vorhofflimmern als Ursache für den Schlaganfall zu identifizieren. Mittels Echokardiographie können weitere kardiale Schlaganfallursachen (z.B. persistierendes Foramen ovale mit resultierender paradoxer Embolie) ausfindig gemacht werden (Poeck und Hacke 2006, Ringleb et al. 2008).

1.1.2 Therapie des Schlaganfalls

a. Allgemeine Therapiemaßnahmen

Grundsätzlich wird empfohlen, alle Schlaganfallpatienten auf einer Stroke Unit zu behandeln. Zur Therapie nach Schlaganfall gehört die regelmäßige Kontrolle des neurologischen Status, der Herzfrequenz, des Blutdrucks, der Temperatur und der Sauerstoffsättigung in den ersten 72 Stunden nach dem Ereignis und das Optimieren der angeführten Parameter. Des Weiteren können eine Infektbehandlung und Fiebersenkung notwendig werden. Zu überwachen sind außerdem der Flüssigkeitshaushalt und der Elektrolytstatus des Patienten (Ringleb et al. 2008).

b. Spezifische Therapiemaßnahmen

Zu den spezifischen Therapiemaßnahmen gehört die Thrombolysetherapie mit i.v.-rtPA (rekombinanter tissue type plasminogen activator). Für diese konnte durch Hacke et al. (2008) in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie gezeigt werden, dass Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall bis zu viereinhalb Stunden nach Symptombeginn profitieren. Als Komplikation der Thrombolysetherapie kommt es häufiger zu intrakraniellen Blutungen als unter Placebo, jedoch konnte kein Unterschied in der Mortalität dokumentiert werden (Hacke et al. 2008).

Entsprechend wird diese Maßnahme nicht beim Vorliegen von Blutungen in der Bildgebung, schwerem neurologischem Defizit mit Bewusstseinstrübung, fixierter Kopf- und Blickwendung und Hemiplegie und ausgedehnten Infarktfrühzeichen im CT empfohlen, da ein erhöhtes Risiko sekundärer Einblutungen besteht. Wie bereits oben erwähnt, erfolgt die Thrombolysetherapie außerhalb des Therapiefensters bei vorliegendem PWI/DWI-Missmatch nicht routinemäßig.

Weitere spezifische Therapiemaßnahmen sind die Behandlung eines erhöhten intrazerebralen Druckes z.B. durch chirurgische Dekompression und die Behandlung bzw. Prävention von Komplikationen wie z.B. Aspiration, Beinvenenthrombose oder Krampfanfällen (Ringleb et al. 2008, Poeck und Hacke 2006).

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c. Primärprävention

Die Primärprävention verfolgt das Ziel, einen Schlaganfall im Vorhinein zu verhindern.

Entsprechend den bekannten Risikofaktoren für einen Schlaganfall werden die folgenden allgemeinen Maßnahmen empfohlen:

 Blutdruck-Kontrolle bzw. -Einstellung

 Blutzucker-Kontrolle bzw. -Einstellung

 Cholesterin-Kontrolle bzw. -Einstellung

 Raucherentwöhnung

 Einstellen eines übermäßigen Alkoholkonsums

 Regelmäßige körperliche Aktivität

 Gewichtsreduktion.

Des Weiteren ist eine orale Antikoagulation bei bestehendem Vorhofflimmern und eine regelmäßige Medikation mit Acetylsalicylsäure beim Vorliegen einer asymptomatischen Carotisstenose mit über 50% sinnvoll.

Eine chirurgische Intervention mittels einer Carotis-Thrombendarteriektomie (Carotis-TEA) wird laut den Leitlinien der Europäischen Schlaganfallorganisation nicht zur Primärprävention für Patienten mit einer asymptomatischen, signifikanten (60-99% nach NASCET) Carotisstenose empfohlen, da das perioperative Risiko für einen Schlaganfall oder Tod mit 3% über dem jährlichen Infarktrisiko der unbehandelten Stenose von 2% liegt. Eine Carotis-TEA kann beim Vorliegen einer asymptomatischen Stenose somit erst bei erhöhtem Schlaganfallrisiko (männlich, Stenose >80%, Lebenserwartung >5 Jahre) erwogen werden (Schellinger et al. 2008). In einer randomisierten, kontrollierten Studie zur Effektivitität der Carotis-TEA bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose konnte nach Durchführung derselben (mit einem perioperativen Risiko unter 3%) nach zehn Jahren die Rate von nicht-perioperativ stattgehabten ischämischen, v.a. ipsilateralen Schlaganfällen halbiert werden. Aufgrund niedrigerer Schlaganfall-Raten bei Patienten unter fett- senkender Medikation wurde der absolute Effekt einer TEA gemindert, was die Wichtigkeit der adäquaten konservativen Therapie (s.o.) verdeutlicht. Bei Patienten unter adäquater konservativer Therapie und niedriger Wahrscheinlichkeit einer anderen Todesursache innnerhalb von zehn Jahren betrug die Anzahl der notwendigen Behandlungen 20 (Number Needed to Treet, entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 5%). Ein Benefit der Carotis-TEA kann laut den erhobenen Daten bei Patienten mit asymptomatischer Stenose in einem Alter unter 75 Jahren erwartet werden (Halliday et al. 2010). Des Weiteren profitieren eher Männer als Frauen von einer Operation (MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group 2004).

Die Durchführung einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) evtl. mit Einbringen eines Stents der A. carotis wird für asymptomatische Carotisstenosen nicht zur Primärprävention empfohlen (Poeck und Hacke 2006, Schellinger et al. 2008).

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d. Sekundärprävention

Die Sekundärprävention verfolgt das Ziel, einen Schlaganfall nach zuvor bereits stattgehabter TIA oder stattgehabtem Schlaganfall zu verhindern. Hierzu erfolgt entsprechend den Maßnahmen zur Primärprävention eine Minimierung der Risikofaktoren eines Schlaganfalls (s.o.). Bei Vorliegen eines persistierenden Foramen ovale kann dieses verschlossen werden. Außerdem wird eine antithrombotische Therapie nach stattgehabtem Schlaganfall empfohlen.

Bezüglich der Carotis-TEA gelten zur Sekundärprävention, d.h. bei symptomatischer Carotisstenose, die folgenden Richtlinien: Bei Vorliegen einer Stenose von 70-99% gemessen nach NASCET sollte eine chirurgische Intervention so bald wie möglich nach dem Ereignis, am besten innerhalb von zwei Wochen, erfolgen. Handelt es sich um eine Stenose von 50-69%

gemessen nach NASCET, so profitieren männliche Patienten mit kurzer Zeit zurückliegenden, hemisphärischen Symptomen von der Operation. Nicht empfohlen wird die TEA für Patienten mit einer Carotisstenose unter 50% (Schellinger et al. 2008).

Stenosegrad nach NASCET Empfehlung für die Durchführung einer TEA

70 - 99% e m p f o h l e n

50 - 69% mit E i n s c h r ä n k u n g e n empfohlen

< 50% n i c h t empfohlen

Tab. 1 Empfehlungen zur Durchführung einer TEA (Schellinger et al. 2008)

Alternativ ist seit einigen Jahren auch die (stentgeschützte) Angioplastie der Arteria carotis etabliert (Carotid Artery Stenting, CAS). In der SPACE-Studie (Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy), einer multinationalen, prospektiven und randomisierten Studie zur Nicht- Unterlegenheit der CAS im Vergleich zur CEA mit Einschluss von 1214 Patienten, konnte kein signifikanter Unterschied in den Zwei-Jahres-Endpunkten zwischen CAS und CEA gefunden werden. Untersucht wurden klinische Ereignisse wie (ipsilateraler) Schlaganfall und Tod (Eckstein et al. 2008).

Hiermit steht die CAS als weniger invasive Behandlungsalternative der symptomatischen Carotisstenose zur Verfügung.

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1.2 Morphologische Beschreibung arteriosklerotischer Läsionen

Wie beschrieben, entstehen die meisten Schlaganfälle auf dem Boden eines arteriosklerotischen Geschehens. Hierbei entstehen Plaques an den Gefäßwänden, die entweder aufgrund ihrer hämodynamischen Auswirkungen oder aufgrund ihrer instabilen Struktur klinisch relevant werden.

Nach der Klassifikation von Virmani et al. (2000) nach morphologischen Kriterien werden die folgenden Kategorien arteriosklerotischer Läsionen unterschieden: In der Gruppe der arteriosklerotischen Läsionen werden solche identifiziert, die stabil sind, d.h. nicht zu thrombotischen Komplikationen neigen, solche, die vulnerabel sind, also mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit thrombotische Komplikationen hervorrufen können, und solche, die instabil sind und bei denen bereits ein Thrombus vorliegt, der zur klinischen Manifestation der Arteriosklerose führen kann. Die Charakteristika der einzelnen Veränderungen seien im Folgenden aufgeführt.

1.2.1 Nicht-arteriosklerotische intimale Läsionen

 Intima-Verdickung („Intimal Thickening“)

Diese Veränderung besteht aus glatten Muskelzellen in einer proteoglykanreichen Matrix. Es lassen sich keine Lipide oder Schaumzellen (s.u.) nachweisen. Plaqueerosion (s.u.) lässt sich an diesen Stellen am häufigsten finden (Virmani et al. 2000).

 Fettstreifen („Fatty Streaks“)/Intimal Xanthoma

Hierbei handelt es sich um eine Anreicherung von Schaumzellen (s.u.) in der Gefäßintima ohne das Vorliegen eines nekrotischen Kerns oder einer fibrösen Kappe („Fibrous Cap“). Es können einige glatte Muskelzellen und T-Lymphozyten in diesen Läsionen gefunden werden. In den meisten Fällen ist diese Veränderung reversibel (Virmani et al. 2000).

Nicht-arteriosklerotische intimale Läsionen - Intima-Verdickung

- Fettstreifen

Fortschreitende arteriosklerotische Läsionen - Stabile Plaques

o Pathologische Intima- Verdickung

o Atherom mit fribröser Kappe o Fibröse, calciumhaltige

Läsion - Vulnerable Plaques

o Atherom mit dünner fibröser Kappe

o Kalzifizierte Knötchen - Instabile thrombotische Plaques

o Plaqueruptur o Plaqueerosion o Kalzifizierte Knötchen Abgeheilte Läsion

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1.2.2 Fortschreitende arteriosklerotische Läsionen



Stabile Plaques

o Pathologische Intima-Verdickung („Pathological Intimal Thickening“)

Hierbei liegen wie bei der Intima-Verdickung glatte Muskelzellen in einer proteoglykanreichen Matrix vor, allerdings begleitet von Arealen bestehend aus Lipiden. Es findet sich kein nekrotischer Kern (Virmani et al. 2000). Das Vorkommen verschiedener Mengen Makrophagen und T-Lymphozyten ist möglich (Spagnoli et al. 2007).

o Atherom mit fibröser Kappe („Fibrous Cap Atheroma“)

Es findet sich ein großer lipidhaltiger nekrotischer Kern, der von einer dicken fibrösen Kappe überdeckt wird. Die fibröse Kappe besteht wiederum aus einigen glatten Muskelzellen in einer kollagen- und proteoglykanreichen Matrix. Es finden sich unterschiedliche Anteile an Makrophagen und Lymphozyten (Virmani et al. 2000). Diese Veränderung kann sich in eine calciumhaltige stabile Läsion umwandeln oder zu Komplikationen führen (Spagnoli et al. 2007).

o Fibröse, calciumhaltige Läsion („Fibrocalcific Lesion“)

Bei dieser Läsion liegt eine dicke fibröse Kappe vor, die über großen Ansammlungen von Calcium in der Intima liegt. Der nekrotische Kern ist klein oder nicht vorhanden (Virmani et al. 2000). Im Gegensatz zu Patienten mit einer Stenose der Koronarien haben Patienten mit einer ACI-Stenose und einer arteriosklerotischen Läsion, die viel Calcium enthält, weniger Symptome im Sinne eines Schlaganfalls oder einer TIA (Nandalur et al. 2005).



Vulnerable, gefährliche Plaques

o Atherom mit dünner fibröser Kappe („Thin Fibrous Cap Atheroma“)

Bei diesen Läsionen liegt die Dicke der fibrösen Kappe unter 165 µm bezogen auf die Arteria carotis interna vor (Spagnoli et al. 2007). Morphologisch findet man in der fibrösen Kappe wenige glatte Muskelzellen, aber reichlich entzündliche Infiltrate (Makrophagen, T-Lymphozyten). Der nekrotische Kern ist groß, es finden sich Einblutungen und/oder Kalzifikationen. Es besteht eine hohe Neigung zur Plaqueruptur (s.u.) (Virmani et al. 2000).

o Kalzifizierte Knötchen („Calcified Nodule“) ( s.u.)

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

Instabile thrombogene Plaques

Diese Läsionen wirken durch das Offenlegen prokoagulatorischer Substanzen, wie dem

„Tissue factor“, thrombogen und führen so zur Formation eines Thrombus, der für die klinischen Symptome verantwortlich sein kann (Virmani et al. 2000).

o Plaqueruptur

Bei der Ruptur einer Plaque findet sich ein Thrombus, der an der Stelle der zerrissenen fibrösen Kappe entstanden ist und in Verbindung mit dem nekrotischen Kern der Läsion steht. Der nekrotische Kern ist meist groß. Die fibröse Kappe ist von Makrophagen und Lymphozyten infiltriert und arm an glatten Muskelzellen. Eine Plaqueruptur kann im Rahmen eines Atheroms mit dünner fibröser Kappe („Thin Fibrous Cap Atheroma“) auftreten (Virmani et al. 2000).

o Plaqueerosion

Laut Definition liegt eine Plaqueerosion dann vor, wenn in fortlaufenden histologischen Schnitten einer thrombosierten Arterie keine Plaqueruptur zu finden ist. An der Stelle der Erosion fehlt das Endothel. Die Intima, die nun freiliegt, besteht aus glatten Muskelzellen und Proteoglykanen.

Entzündungszellen sind kaum vorhanden (Virmani et al. 2000). Es gibt allerdings Hinweise, dass das Vorhandensein von Mastzellen in der fibrösen Kappe mit Plaqueerosion assoziiert ist (Mayranpaa et al. 2006). Plaqueerosion kann im Zusammenhang mit einer pathologischen Intima- Verdickung („Pathological Intimal Thickening“) und einem Atherom mit fibröser Kappe („Fibrous Cap Atheroma“) auftreten (Virmani et al. 2000).

o Kalzifizierte Knötchen („Calcified Nodule“)

Bei dieser Läsion finden sich ein Zerreißen der fibrösen Kappe und Thromben. Außerdem lassen sich kalzifizierte Knötchen identifizieren. Diese Veränderung ist selten (Virmani et al. 2000).

1.2.3 Abgelaufene Läsion

Es findet sich oftmals ein verschlossenes Gefäßlumen. Die Läsion besteht aus mehreren Lagen dichten Kollagens und enthält keinen nekrotischen Kern. Es ist möglich, dass sich mehrere Lagen Lipide und nekrotischer Kern identifizieren lassen, im Sinne mehrerer abgelaufener Rupturen mit nachfolgender Thrombose, die klinisch stumm verlaufen können. Diese Gruppe der Läsionen ist die häufigste bei Stenosen der Arteria carotis interna (Spagnoli et al. 2007).

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1.2.4 Entwicklung einer Plaque

In der im Folgenden aufgeführten Grafik werden die möglichen Entwicklungsschritte einer arteriosklerotischen Plaque zusammengefasst. Man beachte, dass die Intima-Verdickung („Intimal Thickening“) und das intimale Xanthom („Intimal Xanthoma“, entspricht „Fatty Streak“), sich weiterentwickeln können, aber nicht müssen. Es ist auch möglich, dass sie in ihrer Form persistieren. Des Weiteren sei auf die sich möglicherweise wiederholenden Zyklen aus Ruptur/Erosion, Thrombose und Heilung hingewiesen, die sich ebenfalls morphologisch nachweisen lassen (s.o.) (Virmani et al. 2000).

Abb. 1 Entwicklung einer Plaque, modifiziert nach Virmani et al. (2000), S. 1265

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1.3 Entzündung und Plaquegeschehen

1.3.1 Grundlagen

Mechanismen, die zu Komplikationen einer Stenose führen, sind weniger die stetige Größenzunahme einer Plaque und der daraus resultierende eingeschränkte Blutfluss im Gefäß, als vielmehr die durch entzündliche Prozesse hervorgerufene Instabilität und resultierende Ruptur oder Erosion einer arteriosklerotischen Läsion (Libby 2008). Bei den Prozessen, die hierbei eine Rolle spielen, handelt es sich um Vorgänge der angeborenen und der erworbenen Immunität. So sind Lymphozyten, Makrophagen und Mastzellen entscheidend in der Entstehung einer arteriosklerotischen Plaque und ihrer Komplikationen (Libby 2002). Im Folgenden seien die verschiedenen Abläufe und ihre zahlreichen Verknüpfungen untereinander dargestellt.

Am Anfang der Entzündungskaskade steht die Hyperlipidämie, die dazu führt, dass sich Lipoproteinpartikel in der Intima des betroffenen Gefäßes anreichern. Dieser Vorgang wird durch eine verminderte NO-Synthese des am Anfang der Läsion stehenden dysfunktionalen Endothels ermöglicht (Fuster et al. 2005a). Modifizierte Lipoproteinabkömmlinge können daraufhin zu einer Up-Regulation des VCAM-1-Rezeptors (vascular cell adhesion molecule-1-Rezeptor) am Gefäßendothel führen. Die Expression dieses Rezeptors wird außerdem über Gene reguliert, die von Scherkräften des Blutflusses beeinflusst werden. So führt ein nicht laminarer Blutfluss ebenfalls zu einer Up-Regulation. Hiermit lässt sich das vermehrte Vorkommen von Arteriosklerose an bestimmten Stellen des Gefäßbaumes (v.a. Bifurkationen) erklären.

Der VCAM-1-Rezeptor unterstützt im Folgenden die Diapedese von Leukozyten in die Gefäßintima. Der Übertritt der Leukozyten wird ferner von in arteriosklerotischen Läsionen überexprimierten Chemokinen vorangetrieben (Libby 2002).

1.3.2 Die Rolle der Monozyten

Nachdem Monozyten durch das Gefäßendothel in die Intima eingewandert sind, differenzieren sie zu Makrophagen und binden und internalisieren über ihren Scavenger Receptor A (SRA) und CD36 modifizierte Lipoproteine (Libby 2002). Dieser Schritt vollzieht sich an und für sich in protektiver Absicht. Er soll der Minimierung der schädigenden Effekte des modifizierten LDL auf Endothel und glatte Muskelzellen dienen (Ross 1999). Unter dem Einfluss von „Granulocyte- macrophage colony-stimulating factor“ (GM-CSF) und „Macrophage colony stimulating factor“

(M-CSF), deren Expression durch Lipoproteinpartikel vorangetrieben wird, entwickeln sich die Lipid-beladenen Makrophagen im Folgenden zu sog. Schaumzellen („Foam cells“). Diese sind charakteristisch für frühe arteriosklerotische Läsionen.

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Im weiteren Verlauf replizieren sich die Schaumzellen und setzen dabei verschiedene Substanzen frei. Zum einen handelt es sich hierbei um den „Tissue Factor“. Dieser wirkt, wenn er in Kontakt mit den Gerinnungsfaktoren des Blutes kommt, prokoagulatorisch und führt so z.B. bei einer Plaqueruptur zur Entstehung eines Thrombus. Des Weiteren werden Reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) und Zytokine freigesetzt, die die lokale Entzündungsreaktion vorantreiben. Außerdem sezernieren die Schaumzellen Matrixmetalloproteinasen (MMPs). Diese zerstören die Integrität der subendothelialen Basalmembran und tragen auf diesem Wege zu Plaqueruptur und -erosion bei.

Während des weiteren Voranschreitens der Entzündung gehen unter dem Einfluss von Interferon γ (IF-γ) Schaumzellen in Apoptose und bilden den nekrotischen Kern der arteriosklerotischen Läsion (Libby 2002).

1.3.3 Die Rolle der T-Lymphozyten

Nachdem die T-Lymphozyten in die Intima eingewandert sind, binden sie Antigene, wie z.B.

oxidiertes LDL über ihren Antigenrezeptor. Auf diesem Wege findet eine Aktivierung der Lymphozyten statt. Diese führt zur Freisetzung von Zytokinen, unter welchen sich CD154 befindet, das an den CD40-Rezeptor von Makrophagen binden kann. Diese wiederum werden so durch einen weiteren Mechanismus angeregt, „Tissue Factor“, Matrixmetalloproteinasen und proinflammatorische Zytokine zu sezernieren (Effekte siehe oben).

Die T-Zellen entwickeln sich während ihrer weiteren Differenzierung verstärkt zu T-Helfer-1-Lymphozyten (TH1-Lymphozyten), welche im Folgenden ihrerseits proinflammatorische Zytokine sezernieren (Libby 2002).

1.3.4 Die Rolle der Mastzellen

Die Mastzellen wandern ebenfalls von Chemokinen angelockt in die Gefäßintima ein. Sobald sie sich dort befinden, kommt es zur Degranulation mit Freisetzung von Heparin, das antikoagulatorisch und wachstumshemmend auf glatte Muskelzellen wirkt, von TNF-α, welches proinflammatorisch wirkt, und von Serinproteasen, die die Vorstufen der MMPs aktivieren, die im Folgenden das Kollagen der fibrösen Kappe spalten und katabolisieren, was zur Plaqueruptur beiträgt (s.u.) (Libby 2002).

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1.3.5 Entzündung und Thrombusformation

Laut der Klassifikation arteriosklerotischer Läsionen nach morphologischen Gesichtspunkten nach Virmani et al. (2000) (s.o.) entsteht eine instabile Plaque mit Thrombus v.a. auf dem Boden einer Plaqueruptur der fibrösen Kappe und einer Plaqueerosion des oberflächlichen Endothels. Des Weiteren sind selten kalzifizierte Knötchen als Basis für die Entstehung eines Thrombus möglich.

Alle diese Mechanismen führen zum Kontakt von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren im Blut mit prokoagulatorischen Bestandteilen der arteriosklerotischen Plaque und so in ihrer Konsequenz zur Formation eines Thrombus mit Entwicklung der möglichen Komplikationen.

a. Plaqueruptur

Zum einen wird durch IF-γ der T-Lymphozyten die Synthese von Kollagen durch glatte Muskelzellen gehemmt. Kollagen ist wichtig für die Stabilität der fibrösen Kappe. Zum anderen wird der Abbau des vorhandenen Kollagens durch Kollagenasen (MMPs, s.o.) vorangetrieben. Zuerst zerlegen die MMPs-1, -8 und -13 die Kollagenketten proteolytisch in ihre Bestandteile, die dann im Folgenden von den MMPs-2 und -9 katabolisiert werden. Hierbei tragen von Mastzellen synthetisierte Serinproteinasen zur Aktivierung der durch Makrophagen sezernierten Vorstufen der MMPs bei. Die Synthese der MMPs wird zum einen durch Aktivierung der Makrophagen durch T-Lymphozyten (über CD40, s.o.) und zum anderen durch von Mastzellen sezernierte Zytokine vorangetrieben (Libby 2008).

b. Plaqueerosion

Oberflächliche Plaqueerosion lässt sich vor allem bei Frauen und Patienten mit Hypertriglyceridämie als Ursache für die Formation eines Thrombus identifizieren. Durch aktivierte T-Killerzellen und entzündungsfördernde Mediatoren kommt es zum Zelltod der oberflächlichen Endothelzellen. Außerdem fördern die Mediatoren zusammen mit oxidierten Lipoproteinen die Aktivierung der MMPs-2 und -9, welche im Folgenden die aus Typ-IV-Kollagen bestehende subendotheliale Membran zerstören, so dass zusätzlich zum Zelltod der Endothelzellen auch deren Verankerung degradiert wird (Libby 2002, Libby 2008).

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1.4 Lymphknoten

1.4.1 Aufbau und Funktion

Lymphknoten gehören zur Gruppe der sekundären lymphatischen Organe. In den primären lymphatischen Organen (Knochenmark und Thymus) durchlaufen die B- und T-Lymphozyten verschiedene Reifungsprozesse, während die sekundären lymphatischen Organe den ausgereiften Lymphozyten einen Ort bieten, in dem zentrale Vorgänge der spezifischen Abwehr stattfinden können. So kommt es im Lymphknoten zur Antigen-Präsentation, Proliferation, Selektion und Differenzierung der Lymphozyten. Die Lymphknoten sind als Filterstationen in das Lymphgefäßsystem eingebettet. Sie erhalten über die Lymphe Antigene aus dem drainierten Gewebe. Im Lymphknoten können eine B-Zone mit Follikeln und eine T-Zone unterschieden werden. Die B-Zone befindet sich in der Rinde des Lymphknotens und besteht aus kugelförmigen Anhäufungen von B-Lymphozyten (Lymphfollikel). Man unterscheidet den Primär- vom Sekundärfollikel. Letzterer entsteht nach Applikation eines T-abhängigen Antigens. Es findet hierin die Proliferation, negative Selektion und Differenzierung der Antigen-stimulierten B-Zellen statt.

Die T-Zone befindet sich in der Parakortikalzone des Lymphknoten. Sie liegt der B-Zone benachbart. Hier befinden sich interdigitierende dendritische Zellen, die den T-Zellen Antigene präsentieren und so zu deren Aktivierung führen. Die Parakortikalzone ist diejenige, die sich bei einer Lymphknotenschwellung vergrößert (Lüllmann-Rauch 2003).

1.4.2 Halslymphknoten

Am Hals findet sich eine vordere Lymphknotengruppe, die Nodi lymphatici cervicales anteriores, die sich wiederum in oberflächliche Lymphknoten (Lnn. superficiales) entlang der Vena jugularis anterior und in tiefe Lymphknoten (Lnn. profundi) unterteilen lässt. Die vorderen Lymphknoten fließen in ihrem Verlauf über die tiefen Halslymphknoten ab. Des Weiteren lassen sich Lnn.

cervicales laterales am seitlichen Hals ausmachen. Diese werden ebenso in eine oberflächliche Gruppe (Lnn. superficiales) entlang der Vena jugularis externa und eine tiefe Gruppe unterteilt. In den Lymphknoten der oberflächlichen Gruppe sammelt sich die Lymphe aus dem Bereich der Ohrmuschel und dem unteren Teil der Ohrspeicheldrüse. Die Lymphknoten der tiefen seitlichen Gruppe lassen sich in Lnn. profundi superiores und Lnn. profundi inferiores aufteilen. Die Lnn.

profundi superiores sammeln die Lymphe fast aller Kopflymphknoten, die Lnn. profundi inferiores die Lymphe fast aller Halslymphknoten. Die tiefen Halslymphknoten fließen über den jeweiligen Truncus jugularis ab. Man beachte, dass sich entlang des Gefäß-Nerven-Stranges des Halses die Hauptlymphknotenstraße befindet. Die erste Lymphknotenstation im Abflussgebiet der Arteria

(17)

carotis interna, bzw. genauer der Carotisbifurkation, ist bisher nicht untersucht worden und lässt sich somit nicht genau lokalisieren. Aufgrund der räumlich nahen Beziehung zu den Lymphknoten der Vena jugularis interna ist allerdings von einem Abfluss in dieses Gebiet auszugehen (Fritsch und Kühnel 2003).

Abb. 2 Schematische Darstellung der Lymphknotenstationen des Kopfes und Halses

(18)

1.5 Problemstellung und Hypothese

In fast allen Stadien der Entwicklung von Arteriosklerose lassen sich Entzündungszellen nachweisen. Des Weiteren tragen entzündliche Prozesse nicht nur zur Entstehung und Unterhaltung einer Plaque bei, sondern führen darüber hinaus unabhängig vom Stenosegrad zur Thrombusformation mit den Komplikationen eines akuten Gefäßverschlusses oder einer arterio-arteriellen Embolie. Bisher werden ACI-Stenosen in der Routinediagnostik allerdings hauptsächlich bezüglich ihres Stenosegrades evaluiert. Entzündungsprozesse in der Plaque als Hauptgrund und Hinweis für Instabilität können nicht bzw. nur schwierig beurteilt werden.

Entsprechend orientieren sich auch die Empfehlungen zur Therapie hauptsächlich am Grad einer Stenose. Es wäre daher sinnvoll, eine Charakterisierung von ACI-Stenosen über den Stenosegrad hinaus mithilfe einfacher Mittel zur Verfügung zu haben, um gefährdete Patienten identifizieren zu können.

Aufgrund der Beteiligung von Lymphozyten und Monozyten bzw. Makrophagen an der Entstehung und Unterhaltung des Entzündungsgeschehens und der Tatsache, dass diese Zellen Lymphknotenschwellungen auslösen können, wäre es denkbar, dass die Entzündungsprozesse, die einer arteriosklerotischen Plaque der Arteria carotis interna innewohnen, in ihrer Folge zu einer Vergrößerung der am Hals befindlichen Lymphknoten führen könnten. Diese Lymphknotenschwellung wäre dann möglicherweise in der CTA des Halses sichtbar und könnte unabhängig vom Grad einer Stenose einen wichtigen Indikator für die Instabilität einer Plaque darstellen

Die vorliegende Arbeit wird also den möglichen Effekt einer arteriosklerotisch bedingten Entzündung auf die Größe und Anzahl lokoregionaler Lymphknoten auch unter Berücksichtigung von Symptomatik, Plaquemorphologie, Stenosegrad und Begleiterkrankungen der Patienten untersuchen.

(19)

2 Methoden

2.1 Material

Datenquellen Digitale Datenbanken RIS (Radiologie Informations System)

 Medos Web Client Version 8.4.2, Medos AG, Langenselbold

 ixserv Ixmid Software Technologie GmbH CT-Gerät 16-Zeilen Multidetektoren CT Aquilion TSX-101A, Toshiba, Tokyo, Japan Kontrastmittelinjektion

Kontrastmittel

Immeron© 350 (350mg Jod/ml, Bracco Diagnostics Inc., Princeton, New Jersey, USA)

Gerät Nemoto© Doppelkolbeninjektor (Nemoto &

Co. Ltd., Tokyo, Japan)

Bildbearbeitung Hardware Hewlett-Packard hp workstation xw 8200

Software Vitrea© Version 3.8 (Vital Images, Inc., Nimmetonka, Minnesota, USA)

Tab. 2 Verwendete Materialien

2.2 Datenerhebung

Es erfolgte die retrospektive Analyse von CT-Angiographien (CTA) der Halsgefäße von Patienten der Universitätsmedizin Göttingen. Die Untersuchungen fanden jeweils zu diagnostischen Zwecken bei klinischer Indikation in der Abteilung Neuroradiologie statt. Im Rahmen dessen wurden die Aufnahmen zeitnah von einem ärztlichen Mitarbeiter der Abteilung befundet, so dass später etwaige entzündliche oder tumoröse Erkrankungen mit morphologischem Substrat in der CTA des Halses anhand des verfassten Berichtes ausgeschlossen werden konnten.

Zur Ermittlung der für die Lymphknoten-Analyse infrage kommenden Patienten wurden CTA-Befunde der Arteria carotis ab Dezember 2004 bis Januar 2008 für die weitere Prüfung ausgewählt. Sodann wurde für jeden Patienten das letzte vor der CTA-Untersuchung festgestellte Resultat des Urinstatus und der Messung des CRP-Wertes ermittelt. Außerdem wurden die Angaben durch Röntgen-Thorax-Befunde, die in den stationären Aufenthalt fielen, in dem die CTA-Untersuchung stattfand, vervollständigt. Nach Zusammenschau der Befunde (CRP, Urinstatus, Röntgen-Thorax) wurden erstmals alle Patienten ausgeschlossen, die nicht für die Lymphknoten-Analyse infrage kamen (Ausschlusskriterien s.u.). Die erhobenen Daten der übrigen Patienten wurden im Anschluss durch die jeweiligen Entlassungsbriefe der Stationen vervollständigt. Nach erneuter Zusammenschau der nun vollständig erhobenen Daten wurden ein zweites Mal nicht infrage kommende Patienten von der Analyse ausgeschlossen.

(20)

2.3 Erhobene Daten

2.3.1 C-reaktives Protein (CRP)

Das C-reaktive Protein (CRP) wird in der Leber synthetisiert und dort als Akute-Phase-Protein freigesetzt. Ein Anstieg tritt bei Infektionen, nach größeren chirurgischen Eingriffen, metastasierenden Tumoren, schweren Traumata und immunologischen Erkrankungen (z.B.

rheumatoide Arthritis) auf. Als Entzündungsparameter steigt es bei bakteriellen Entzündungen von allen Akute-Phase-Proteinen am schnellsten und stärksten an (innerhalb weniger Stunden auf das bis zu 2000fache) (Dörner 2003). Der Referenzwert für Erwachsene in der Abteilung Klinische Chemie der Universitätsmedizin Göttingen liegt bei bis zu 8 mg/l.

2.3.2 Urinstatus

Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen es anhand des Urinstatus den Verdacht auf einen Harnwegsinfekt gab. Hinweise hierauf waren die folgenden Befunde in der Teststreifenuntersuchung (Dörner 2003):

 Stark alkalischer Urin (pH > 7,5)

 Proteinurie

 Hämaturie

 Leukozyturie (Granulozyturie)

 Nitrit.

2.3.3 Röntgen-Thorax

Nicht zur Analyse zugelassen wurden Patienten mit dem Röntgen-Thorax-Befund einer entzündlichen oder tumorösen Erkrankung der Lunge. So mussten raumfordernde maligne Prozesse ausgeschlossen sein. Auf entzündliche Erkrankungen, wie z.B. eine Pneumonie, wiesen die folgenden bildmorphologischen Kriterien hin:

 Verschattungen

 Infiltrate

 Ergüsse.

(21)

2.4 Patienten

2.4.1 Einschlusskriterien

Zur Überprüfung der aufgestellten Hypothese wurden drei Gruppen von Patienten in die Studie einbezogen:

a) Patienten mit symptomatischer Carotisstenose b) Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose c) Patienten ohne Carotisstenose (= „Gesunde“).

Des Weiteren mussten die Patienten zum Zeitpunkt der CTA-Untersuchung älter als 18 Jahre sein.

2.4.2 Ausschlusskriterien

Von der Analyse ausgeschlossen wurden diejenigen Patienten, bei denen anhand des Entlassungsbriefes ersichtlich war, dass sie in den 14 Tagen vor der CTA-Untersuchung operiert worden waren oder ein Trauma erlitten hatten. Außerdem durfte keine Neoplasie oder Operation am Hals in der Vorgeschichte bekannt sein. Zudem mussten sowohl ein Harnwegs- als auch ein pulmonaler Infekt oder andere systemische oder am Hals befindliche lokale entzündliche Erkrankungen während des stationären Aufenthaltes, v.a. aber zum Zeitpunkt der CTA-Untersuchung, ausgeschlossen werden können. Im Übrigen wurden Patienten mit einer Gefäßwanddissektion der Arteria carotis interna nicht in die Analyse aufgenommen. Ein erhöhter CRP-Wert allein war jedoch kein Ausschlusskriterium.

2.5 CT-Angiographie (CTA)

Für die CTA-Untersuchungen kam ein 16-Zeilen-Multidetektoren-CT (Aquilion TSX-101A, Toshiba, Tokyo, Japan) zum Einsatz. Den Patienten wurden 30 ml eines Kontrastmittels (Immeron© 350 (350mg Jod/ml, Bracco Diagnostics Inc., Princeton, New Jersey, USA)) über eine Cubitalvene appliziert. Die Flussrate betrug 4 ml/s. Anhand eines Real Time Vorschaubildes in Echtzeit wurde der Scan zu dem Zeitpunkt gestartet, zu dem das Kontrastmittel in der Arteria carotis angeflutet war. Die Untersuchung des Patienten erfolgte sodann in kaudokranialer Richtung vom Aortenbogen bis zur Schädelkalotte ohne eine Kippung der Gantry. Hierbei wurde eine Schichtdicke von 1 mm bei einem Pitchfaktor von 1 und einem Rekonstruktionsintervall (Inkrement) von 0,79 mm gewählt. Der Röhrenstrom betrug 150 mAs bei einer Röhrenspannung von 120 kV.

(22)

Die Nachbearbeitung erfolgte an der Vitrea-Arbeitskonsole (Vitrea© Version 3.8 (Vital Images, Inc., Nimmetonka, Minnesota, USA)).

CT-Daten Röhrenspannung 120 kV

Röhrenstrom 150 mAs

Kollimination 1 mm

Normaler Pitch 1

Rekonstruierte Schichtdicke 1 mm Rekonstruktionsintervall 0,79 mm Kontrastmittel-Applikation Konzentration 350 mg Jod/ml

Injektionsgeschwindigkeit 4 ml/s

NaCl 30 ml (4 ml/s)

Delay Art. Bolusdetektion manuell

Nadelkaliber 20 G

Tab. 3 Parameter der CT-Untersuchung

2.6 Bildanalyse

2.6.1 Übersicht

Ziel war es, die Anzahl, Größe und Lage der Lymphknoten der jeweils betrachteten CTA des Halses zu bestimmen. Hierzu wurden die gezählten Lymphknoten ausgemessen und zur Dokumentation ihrer Lage wurde der jeweilige Lymphknoten-Level nach Som et al. (2000) (s.u.) bestimmt. Außerdem von Interesse waren die drei größten Lymphknoten und die Lymphknoten, die sich in Beziehung zur Carotisgabel befanden. Abschließend wurde bei Patienten mit Carotisstenose der Stenosegrad der betroffenen Seite(n) nach NASCET, ECST und CC (s.u.) gemessen und die Morphologie der Plaque mit der Frage nach etwaigen Ulzerationen betrachtet.

Alle gewonnenen Daten wurden in einem vorgefertigten „Formular zum Lymphknotenzählen“ (s.

Anhang S. 95) dokumentiert. Dem Untersucher wurden außer dem Namen, dem Geschlecht, dem Geburtsdatum und dem Datum der CTA-Aufnahme keine weiteren Informationen über die Patienten mitgeteilt.

(23)

2.6.2 Erkennungskriterien eines Lymphknotens

Im CT stellen sich unterschiedlich dichte Gewebe in unterschiedlichen Graustufen dar, den so genannten „Hounsfield-Units“ (HU). Die Dichte von Wassers ist mit 0 HU, die Dichte von Luft mit - 1000 HU definiert. Jedem Gewebe sind so charakteristische Dichtewerte zugeordnet. Zur guten Differenzierung ist es sinnvoll, den mittleren Dichtewert im betrachteten Fenster nahe dem zu untersuchenden Gewebe zu wählen (Fensterweite). Über die Fensterbreite kann zusätzlich noch der Kontrast des Bildes gesteuert werden. Die meisten parenchymatösen Organe liegen in einem Bereich zwischen 10 und 90 HU. Die Dichte von Muskeln und Lymphknoten liegt mit 40 bis 60 HU im gleichen Bereich. Die Differenzierung eines Lymphknotens von Gefäßen oder Muskeln im einzelnen Bild wird so durch die

ähnlichen Dichtewerte der Strukturen erschwert. Daher ist es erforderlich, die nach kranial und kaudal angrenzenden Bildebenen vergleichend zu analysieren: Ein Lymphknoten taucht plötzlich für ein bis zwei Schichten auf und verschwindet wieder in den angrenzenden Schichten. Ein Muskel oder ein Gefäß dagegen lassen sich über mehrere Schichten kontinuierlich verfolgen (Hofer 2006).

2.6.3 Lymphknoten-Level nach Som et al. (2000)

Zur Beschreibung der Lage der Lymphknoten am Hals wurde die Einteilung in Level nach Som et al. (2000) verwendet. Diese Klassifikation wurde zur Beurteilung metastatisch befallener Lymphknoten des Halses in der Schnittbildgebung entworfen. Es werden hiernach insgesamt 12 Lymphknoten- Level unterschieden. Die Einteilung erfolgt in der axialen Bildebene. Jeder Level wird durch die folgenden anatomischen Strukturen des Halses begrenzt:

Abb. 3 Schematische Darstellung der vergleichenden Analyse mehrer Bildebenen zur Identifizierung eines Lymphknotens, modifiziert nach Hofer (2006), S. 15

(24)

Level I:

- Kranial des Os hyoideum

- Unterhalb des M. mylohyoideus liegend

- Anterior des dorsalen Randes der Glandula submandibularis Level IA:

- Zwischen den medialen Rändern der Ventres anteriores der Mm. digastrici Level IB:

- Posterolateral der Level-IA-Lymphknoten

Level II:

- Von der Schädelbasis bis zum kaudalen Rand des Os hyoideum - Posterior des dorsalen Randes der Glandula submandibularis - Anterior des dorsalen Randes des M. sternocleidomastoideus Level IIA:

- Anterior, lateral, medial und posterior der Vena jugularis interior - Wenn posterior der Vena jugularis interior, dann direkt ihr anliegend Level IIB:

- Posterior der Vena jugularis interna - Von ihr durch Fett getrennt

Level III:

- Vom kaudalen Rand des Os hyoideum bis zum kaudalen Rand der Cartilago cricoidea - Anterior des dorsalen Randes des M. sternocleidomastoideus

Level IV:

- Vom kaudalen Rand der Cartilago cricoidea bis zum kranialen Rand der Clavicula

- Anterior einer Verbindungslinie zwischen dem dorsalen Rand des M. sternocleidomastoideus und dem posterolateralen Rand des M. scalenus anterior

Level V:

- Von der Schädelbasis bis zum kaudalen Rand der Cartilago cricoidea

- Vom kaudalen Rand der Cartilago cricoidea bis zum kranialen Rand der Clavicula - Posterior des dorsalen Randes des M. sternocleidomastoideus

Level VA:

- Von der Schädelbasis bis zum kaudalen Rand der Cartilago cricoidea - Posterior des dorsalen Randes des M. sternocleidomastoideus

(25)

Level VB:

- Vom kaudalen Rand der Cartilago cricoidea bis zum kranialen Rand der Clavicula

- Posterior einer Verbindungslinie zwischen dem dorsalen Rand des M. sternocleidomastoideus und dem posterolateralen Rand des M. scalenus anterior

Level VI:

- Zwischen den Arteriae carotides

- Vom kaudalen Rand des Os hyoideum bis zum kranialen Rand der Clavicula

Level VII:

- Zwischen den Arteriae carotides - Unterhalb des Manubrium sterni

Supraklavikulär:

- Auf Höhe oder kaudal der Clavicula - Lateral der Arteriae carotides

Retropharyngeal:

- Bis zu 2 cm unterhalb der Schädelbasis - Zwischen den Arteriae carotides internae

In der vorliegenden Studie wurden nur Lymphknoten oberhalb des Manubrium sterni und der Clavicula berücksichtigt. Level VII und die supraklavikulären Lymphknoten waren so nicht von Interesse. Nachfolgend seien zur Verdeutlichung der verschiedenen Lymphknoten-Level Bild- Beispiele derselben in der CTA dargestellt:

Abb. 5 Darstellung von Level IA- & IB-Lymphknoten mit Markierung des dorsalen Randes der GS, VA = Venter anterior des M. digastricus, GS = Glandula submandibularis

(26)

Abb. 7 Darstellung von Level III-Lymphknoten mit Markierung des dorsalen Randes des SC, CT = Cartilago thyroidea, SC = M. sternocleidomastoideus, VJ = Vena jugularis

Abb. 6 Darstellung von Level IIA- & IIB-Lymphknoten mit Markierung des dorsalen Randes der GS und des SC, GS = Glandula submandibularis, VJ = Vena jugularis, SC = M. sternocleidomastoideus

Abb. 8 Darstellung von Level IV-Lymphknoten, SC = M. sternocleidomastoideus, SD = Schilddrüse, VJ = Vena jugularis

(27)

Abb. 11 Darstellung von Level VI-Lymphknoten, ACC = A. carotis communis, SD = Schilddrüse

Abb. 10 Darstellung von Level VB-Lymphknoten, SC = M. sternocleidomastoideus, SD = Schilddrüse Abb. 9 Darstellung von Level VA-Lymphknoten, in der rechten Abb. zusätzlich von Level IB und IIA, inkl.

Markierung des dorsalen Randes des SC und der GS (nur rechte Abb.), SC = M. sternocleidomastoideus, GS = Glandula submandibularis, VJ = Vena jugularis

(28)

2.6.4 Stenosegradbestimmung

Zur Quantifizierung des Ausmaßes einer Carotisstenose wurden drei etablierte Verfahren benutzt.

Bei diesen wird der Durchmesser des Restlumens der engsten Stelle der Stenose in Relation zu dem Durchmesser eines jeweils definierten Bezugspunktes im Verlauf des Gefäßes gesetzt. Der ermittelte Stenosegrad wird in Prozent (%) angegeben. Die drei Methoden leiten sich ab von den folgenden Studien, die zur Ermittlung desjenigen Stenosegrades, bei dem eine Operation indiziert ist, durchgeführt wurden:

 North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (kurz: NASCET)

 European Carotid Surgery Trial (kurz: ECST)

 Common Carotid (kurz: CC) method.

Die Stenosen werden hiernach folgendermaßen eingeteilt (U-King-Im et al. 2004):

Methode Mäßige Stenose Hochgradige Stenose

NASCET 50% - 69% 70% - 99%

ECST 65% - 81 % 82% - 99%

CC 65% - 81% 82% - 99%

Tab. 4 Einteilung der Stenosegrade je nach Methode

Die Bezugspunkte, zu denen der Durchmesser des Restlumens der engsten Stelle der Stenose (entspricht D in Abb. 12) betrachtet wird, sind:

 Für NASCET: Der Durchmesser der normal weiten, distal der Stenose gelegenen Arteria carotis interna (entspricht A in Abb. 12 )

 Für ECST: Der Durchmesser der gesamten Arteria carotis interna (d.h. nicht nur des Restlumens, sondern inkl. Plaque) an der Stelle der maximalen Einengung des Gefäßes (entspricht B in Abb. 12)

 Für CC: Der Durchmesser der proximal der Stenose gelegenen Arteria carotis communis (entspricht C in Abb. 12)

2.6.5 Ulzerationen

Das Vorliegen einer Ulzeration innerhalb der arteriosklerotischen Carotisplaque wurde dokumentiert, wenn sich diese als unregelmäßig begrenzt und mit „Ausbuchtungen“ in der CTA präsentierte.

Abb. 12 Schematische Darstellung der Stenosegradbestimmung, Erläuterung siehe Text

ACC

ACI ACE

ACE

D A

B

C

Stenosegrade:

NASCET= A-D/Ax 100 ECST= B-D/Bx 100 CC= C-D/Cx100

(29)

2.6.6 Bestimmung von Anzahl, Größe und Lage der Lymphknoten und Ermitteln der größten Lymphknoten

Zunächst wurde die axiale Bildebene zur Darstellung der CTA-Aufnahmen des Halses ausgewählt.

Dann erfolgte die Einstellung der Fensterweite und der Fensterbreite (s.o.) auf folgende Werte:

 Fensterweite (WW): 40

 Fensterbreite (WL): 340.

Die jeweils dargestellten Schnitte wurden zur Verbesserung der Übersichtlichkeit gedanklich in je vier Quadranten unterteilt. Die Mitte dieser Quadranten befand sich wie im Folgenden dargestellt genau an der Vorderkante des in der jeweiligen Schicht befindlichen Wirbelkörpers:

Die Betrachtung der CTA erfolgte für jeden Quadranten von der Oberkante des Sternums bis zur Unterkante des Mastoid-Knochens. In diesem Schritt der Analyse wurde jeder Lymphknoten einzeln betrachtet und genau ausgemessen. Hierzu wurde der Lymphknoten in der axialen Bildebene zunächst aufgesucht und mit dem 3D-Cursor markiert. Nun folgte die Betrachtung des Lymphknotens in allen drei Ebenen (axial, koronar, sagittal) gleichzeitig, um diejenige Ebene zu ermitteln, in der sich die äußere Form des Lymphknoten mit seiner typischen Taillierung, im Sinne einer „Nieren-" oder „Bohnenform“, am besten darstellte. Der Lymphknoten wurde nun in dieser Bildebene betrachtet. Hier wurde dann der kürzeste Durchmesser des Lymphknotens in Millimetern ausgemessen. Anschließend folgte die Benennung des Levels, in dem sich der Lymphknoten befand. Abschließend wurden die Informationen über Größe und Level des Lymphknotens anhand einer Strichliste in das „Formular zum Lymphknotenzählen“ (siehe Anhang) eingetragen. Hierbei wurden die Lymphknoten ihrer Größe nach den folgenden Gruppen zugeordnet:

 3 mm bis 5 mm

 Über 5 mm bis 7 mm

 Über 7 mm bis 10 mm

 Über 10 mm.

Abb. 13 Darstellung der vier Quadranten in zwei verschiedenen Bildebenen, inkl. Darstellung der bei der Betrachtung verwendeten Reihenfolge (1234). Die Mitte des gedachten Kreuzes befindet sich jeweils mittig an der Vorderkante des gerade dargestellten Wirbelkörpers. Links: ca. auf Höhe der Schilddrüse, rechts: kranial des Os hyoideum

(30)

Zu erwähnen ist, dass der Durchmesser aller Lymphknoten, die sich größer als 5 mm darstellten, nicht allein durch eine Einteilung in die oben genannten Gruppen beschrieben, sondern zusätzlich genau vermerkt wurde. Aus diesen Angaben konnten nach Abschluss der Messung leicht die drei größten Lymphknoten ermittelt und in eine weitere Tabelle im „Formular zum Lymphknoten-Zählen“

(s. Anhang S. 95) mit Angaben des Levels, der Größe und der Nummer des Schnittes, auf dem sich der Lymphknoten darstellte, eingetragen werden. Lagen allerdings alle am Hals befindlichen Lymphknoten in einem Größenbereich zwischen 3 mm und 5 mm, so wurden keine drei größten Lymphknoten ermittelt.

2.6.7 Bestimmung der Lymphknoten mit Beziehung zur Carotisgabel

Es wurden alle Einstellungen (Bildebene, Fenstereinstellung, Maßstab) wie oben beschrieben beibehalten. Zur Bestimmung der Lymphknoten mit räumlicher Beziehung zur Carotisgabel wurde zunächst für jede Seite des Halses diejenige Nummer des Schnittes bestimmt und dokumentiert, auf dem sich die Arteria carotis communis in die Arteria carotis externa und die Arteria carotis Abb. 14 Bsp. für die Darstellung eines Lymphknotens in allen drei Bildebenen (oben links: sagittal, oben rechts: koronar, unten rechts: axial) und Ausmessen des Lymphknotens in der Ebene, in der sich die typische Taillierung darstellt (unten links)

(31)

interna aufteilt. Nun wurden die Aufnahmen im Bereich der Carotiden jeweils von kaudal nach kranial ungefähr ab 2 cm unterhalb der Carotisgabel bis ungefähr 2 cm oberhalb der Carotisgabel (nachvollziehbar durch Angabe der Nummer des Schnittes) auf Lymphknoten durchgesehen.

Hierbei wurden diejenigen Lymphknoten berücksichtigt, die sich in Level IIA und Level IIB, evtl.

auch Level III (je nach Lage der Carotisbifurkation), befanden und mit dem Gefäß-Nerven-Bündel um die Arteria carotis in räumlicher Beziehung standen. Für jede Seite wurden die ermittelten Lymphknoten unter Angabe ihres Levels, ihrer Größe in Millimetern und der Nummer des Schnittes, auf dem sie sichtbar waren, dokumentiert.

2.7 Datendokumentation

Die Patientendaten wurden zunächst anonymisiert. Die Analyseergebnisse wurden handschriftlich im „Formular zum Lymphknoten-Zählen“ (s. Anhang S. 95) dokumentiert. Hiernach erfolgte die Übertragung und statistische Auswertung der gewonnenen Daten in Excel und SPSS.

2.8 Statistische Auswertung

Mittels des Kolmogorov-Smirnov-Testes wurde ermittelt, ob innerhalb der jeweils betrachteten Gruppen Normalverteilung vorlag. Im Folgenden wurden Mittelwert und Standardabweichung bestimmt. Bei Normalverteilung wurde mithilfe der Varianzanalyse ANOVA („Analysis Of Variance“) die Nullhypothese überprüft.

Abb. 15 Darstellung eines Lymphknotens ( * ) an der Carotisgabel in verschiedenen Bildebenen (unten links: kaudales Ende des LK, rechts: LK ungefähr mittig angeschnitten, oben links: kraniales Ende des LK), i = A. carotis interna, e = A. carotis externa, c = A. carotis communis

(32)

3 Ergebnisse

3.1 Übersicht zur Verteilung der Patienten

3.1.1 Verteilung von Stenose-Patienten und Nicht-Stenose-Patienten

Nach Überprüfen der Kriterien und dem Ausschluss der für die Untersuchung ungeeigneten Patienten wurden insgesamt 66 Patienten in die Studie eingeschlossen. Diese verteilten sich wie folgt:

Von insgesamt 66 untersuchten Patienten wiesen 43 (65%) eine Carotisstenose auf, bei den restlichen 23 (35%) Patienten war keine Carotisstenose nachweisbar (siehe Abbildung 16). Letztere werden im Folgenden als „Gesunde“ bezeichnet.

3.1.2 Verteilung der Stenoseseite

Von den 43 Patienten mit Carotisstenose befand sich die Stenose bei 35% (n=15) in der linken Arteria carotis interna, bei 30%

(n=13) in der rechten Arteria carotis interna und bei weiteren 35% (n=15) lag eine beidseitige Stenose vor (siehe Abbildung 17).

Abb. 16 Erläuterung siehe Text

(33)

3.2 Überprüfung der Hypothesen (3.2.1 – 3.2.5)

Zur Überprüfung der Hypothesen wird jeweils die Verteilung der folgenden Lymphknoten für die unterschiedlichen Patientengruppen überprüft:

 Die Anzahl der Lymphknoten aller Level

 Die Anzahl der Lymphknoten der Level II, III und IV

 Die Größe der größten Lymphknoten

 Die Anzahl der Carotis-Lymphknoten

 Die Größe der Carotis-Lymphknoten.

Die Erläuterung zu den verschiedenen Lymphknoten-Gruppen erfolgte im Methodenteil. Sämtliche Tabellen zur Normalverteilung, deskriptiven Statistik und Signifikanzprüfung finden sich im Anhang.

3.2.1 „Carotisstenosen haben mehr und/oder größere Lymphknoten (auf der Seite der Stenose).“

Alle Level und Level II bis IV, Anzahl, bezogen auf Patienten

Es wird überprüft, ob bei Patienten mit einer Carotisstenose in allen zervikalen Lymphknoten- Leveln und/oder speziell in Level II, III und IV mehr Lymphknoten vorhanden sind als bei Patienten ohne Carotisstenose („Gesunde“). Es werden speziell Level II bis IV untersucht, da sich diese entlang der Arteria carotis befinden. Es besteht Normalverteilung.

Patienten mit Carotisstenose haben weder in allen zervikalen Leveln, noch in Level II bis IV signifikant mehr Lymphknoten als gesunde Patienten.

Abb. 18 a, b Erläuterung siehe Text

(34)

Größte Lymphknoten, Größe, bezogen auf Patienten

Es wird überprüft, ob bei Patienten mit einer Carotisstenose die größten Lymphknoten größer sind als bei Patienten ohne Carotisstenose („Gesunde“). Es besteht Normalverteilung.

Die größten Lymphknoten bei Patienten mit einer Carotisstenose sind nicht signifikant größer als die größten Lymphknoten gesunder Patienten.

Carotis-Lymphknoten, Anzahl und Größe, bezogen auf Patienten

Es wird überprüft, ob Patienten mit einer Carotisstenose mehr und/oder größere direkt an der Carotisbifurkation gelegene Lymphknoten aufweisen, als Patienten ohne Carotisstenose („Gesunde“). Es besteht Normalverteilung.

Patienten mit einer Carotisstenose weisen weder signifikant mehr, noch signifikant größere direkt an der Carotisbifurkation befindliche Lymphknoten auf als gesunde Patienten.

(35)

Alle Level und Level II bis IV, Anzahl, bezogen auf Carotiden

Im Folgenden werden nicht mehr Patienten „als Ganzes“ betrachtet, sondern deren einzelne Carotiden (die Untersuchung bezieht sich also nicht mehr auf 66 Patienten, sondern auf 132 Carotiden). Es ergeben sich so drei Gruppen:

 Carotiden von Patienten ohne jegliche Carotisstenose („Gesund“)

 Carotiden, die zwar gesund sind, bei denen jedoch auf der Gegenseite eine Carotisstenose vorliegt („Gesund, aber mit Stenose auf der Gegenseite“, denn es wäre z.B. denkbar, dass sich eine Lymphknotenvermehrung bzw. -vergrößerung (auch) auf der gegenüberliegenden Seite einer Stenose zeigt)

 Stenosierte Carotiden („Stenose“).

Es wird überprüft, ob die Anzahl der Lymphknoten aller Level und/oder speziell der Level II, III, und IV auf der Seite der Stenose erhöht ist im Vergleich zu beidseits gesunden Carotiden und im Vergleich zu gesunden Carotiden, bei denen eine Carotisstenose auf der Gegenseite vorliegt.

Es besteht Normalverteilung.

Bei keiner der Gruppen liegen in allen Lymphknoten-Leveln oder in Level II bis IV signifikant mehr Lymphknoten vor.

Größte Lymphknoten, Größe, bezogen auf Carotiden

Es wird überprüft, ob die Größe der größten Lymphknoten auf der Seite der Stenose erhöht ist im Vergleich zu beidseits gesunden Carotiden und im Vergleich zu gesunden Carotiden, bei denen eine Carotisstenose auf der Gegenseite vorliegt.

(36)

Bei keiner der Gruppen liegen signifikant größere größte Lymphknoten vor.

Carotis-Lymphknoten, Anzahl und Größe, bezogen auf Carotiden

Es wird überprüft, ob die Anzahl und/oder Größe der direkt an der Carotisbifurkation gelegenen Lymphknoten auf der Seite der Stenose erhöht ist im Vergleich zu beidseits gesunden Carotiden und im Vergleich zu gesunden Carotiden, bei denen eine Carotisstenose auf der Gegenseite vorliegt.

Bei keiner der Gruppen liegen signifikant mehr oder signifikant größere Carotis-Lymphknoten vor.

(37)

3.2.2 „Symptomatische Carotisstenosen haben mehr und/oder größere Lymphknoten (auf der Seite der Stenose).“

Verteilung der klinischen Symptomatik bei Stenose-Patienten

Von den Patienten mit Arteria carotis interna-Stenose waren 28% (n=12) klinisch asymptomatisch und 72% (n=31) klinisch symptomatisch (siehe Abbildung 24).

Es wird überprüft, ob Stenosepatienten je nach Symptomatik mehr Lymphknoten in allen zervikalen Lymphknoten-Leveln und/oder in Level II, III und IV vorweisen als gesunde Patienten. Es besteht Normalverteilung.

Symptomatische Patienten haben weder in allen Leveln noch in Level II bis IV signifikant mehr Lymphknoten als asymptomatische oder gesunde Patienten.

(38)

Es wird überprüft, ob sich bei Stenosepatienten je nach Symptomatik größere Lymphknoten unter den größten Lymphknoten finden als bei gesunde Patienten. Es besteht Normalverteilung.

Symptomatische Patienten haben nicht signifikant größere Lymphknoten unter den größten Lymphknoten als asymptomatische oder gesunde Patienten.

Carotis-Lymphknoten, Anzahl und Größe, bezogen auf Patienten

Es wird überprüft, ob sich bei Stenosepatienten je nach Symptomatik mehr und/oder größere direkt an der Carotisbifurkation befindliche Lymphknoten zeigen als bei gesunde Patienten. Es besteht Normalverteilung.

(39)

Bei symptomatischen Patienten zeigen sich weder signifikant mehr noch signifikant größere direkt an der Carotisbifurkation gelegene Lymphknoten als bei asymptomatischen oder gesunden Patienten.

Alle Level und Level II bis IV, Anzahl, bezogen auf Carotiden

Im Folgenden wird die Überprüfung der Hypothese aufgeteilt nach Carotiden und nicht nach Patienten. Entsprechend den 66 untersuchten Patienten insgesamt, betrifft die folgende Analyse also nun 132 Carotiden.

Es ergeben sich die folgenden Gruppen:

 Patienten mit zwei gesunden Carotiden (Carotiden je „gesund“)

 Gesunde Carotiden mit einer stenosierten Carotis auf der Gegenseite („Gesund, aber mit Stenose auf der Gegenseite“)

 Stenosierte Carotiden („Stenose“).

Es wird überprüft, ob symptomatische/asymptomatische stenosierte Carotiden oder gesunde Carotiden mit symptomatischen/asymptomatischen Stenosen auf der Gegenseite mehr Lymphknoten in allen zervikalen Leveln und/oder in Level II, III und IV aufweisen als die Carotiden beidseits gesunder Hälse.

Betrachtet nach Carotis und Symptomatik weist keine Gruppe signifikant mehr Lymphknoten in allen Leveln oder in Level II bis IV auf als gesunde Carotiden.

(40)

Größte Lymphknoten, Größe, bezogen auf Carotiden

Es wird überprüft, ob bei symptomatischen/asymptomatischen Carotiden oder gesunden Carotiden mit symptomatischen/asymptomatischen Stenosen auf der Gegenseite die größten Lymphknoten größer sind als bei Carotiden beidseits gesunder Hälse. Es besteht Normalverteilung.

Betrachtet nach Carotis und Symptomatik weist keine Gruppe signifikant größere größte Lymphknoten auf als gesunde Carotiden.

Carotis-Lymphknoten, Anzahl und Größe, bezogen auf Carotiden

Es wird überprüft, ob symptomatische/asymptomatische Carotiden oder gesunden Carotiden mit symptomatischen/asymptomatischen Stenosen auf der Gegenseite mehr und/oder größere direkt an der Carotisbifurkation gelegene Lymphknoten besitzen als Carotiden beidseits gesunder Hälse.

(41)

Betrachtet nach Carotis und Symptomatik weist keine Gruppe signifikant mehr oder signifikant größere Carotis-Lymphknoten auf als gesunde Carotiden.

3.2.3 „Ulzerierte Carotisplaques haben mehr und/oder größere Lymphknoten (auf der Seite des Ulkus).“

Verteilung von Ulzerationen

Bei 38 Stenosepatienten konnte das Vorliegen einer Ulzeration untersucht werden. Bei 37% (n=14) konnte eine Ulzeration nachgewiesen werden, bei 63%

(n=24) konnte keine Ulzeration

nachgewiesen werden (siehe

Abbildung 31).

Zunächst erfolgt die Betrachtung der „gesamten Patienten“. Es ergeben sich drei Patientengruppen:

 Patienten ohne Carotisstenose („Gesund“)

 Patienten mit nicht-ulzerierter Carotisstenose („Stenose ohne Ulkus“)

 Patienten mit ulzerierter Carotisstenose („Ulkus“).

Es wird überprüft, ob Patienten mit ulzerierten Carotisplaques mehr Lymphknoten in allen zervikalen Lymphknoten-Leveln und/oder in Level II, III und IV aufweisen als Patienten mit nicht- ulzerierten Plaques oder gesunde Patienten.

(42)

Patienten mit ulzerierten Carotisplaques weisen weder in allen Lymphknoten-Leveln, noch in Level II bis IV signifikant mehr Lymphknoten auf als Patienten mit nicht-ulzerierten Plaques oder gesunde Patienten.

Es wird überprüft, ob die größten Lymphknoten bei Patienten mit ulzerierten Carotisplaques größer sind als bei Patienten mit nicht-ulzerierten Plaques oder gesunden Patienten.

Die größten Lymphknoten bei Patienten mit ulzerierten Plaques sind nicht signifikant größer als bei Patienten mit nicht-ulzerierten Plaques oder gesunden Patienten.