Archiv "Perioperative Point-of-Care-Gerinnungsdiagnostik" (18.05.2012)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Perioperative Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik

Christian Friedrich Weber, Kai Zacharowski

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die konventionelle Labor-Gerinnungsanalyse weist diagnostische Lücken auf. Zur schnelleren und de- taillierteren Diagnostik und zum Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien werden zunehmend bettseitig einsetzbare, sogenannte Point-of-Care(POC)-Verfahren verwendet. Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, neben allgemeinen Vorteilen und Limitationen der POC-Gerin- nungsdiagnostik, insbesondere deren Einfluss auf den perioperativen Verbrauch von allogenen Blutprodukten und gerinnungsaktiven Hämotherapeutika sowie das klinische Ergebnis für den Patienten zu diskutieren.

Methoden: Diese Publikation basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in der Datenbank PubMed.

Ergebnisse: Der Stellenwert der POC-Diagnostik für das präoperative Screening nach Blutungskomplikationen wurde bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien er- forscht. Demgegenüber haben Untersuchungen an koagulopathischen, meist kardiochirurgischen Patienten gezeigt, dass die Algorithmus-basierte Gerinnungstherapie unter Verwendung viskoelastischer POC-Verfahren zur Gerin- nungsdiagnostik sowohl den perioperativen Blutverlust als auch die Exposition der Patienten gegenüber allogenen Blutprodukten reduzieren konnte. In keiner der publizierten Studien war die Fallzahl ausreichend, um einen Effekt der POC-Diagnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität zweifelsfrei beschreiben zu können.

Schlussfolgerung: POC-Verfahren zur Gerinnungsdiagnos- tik ermöglichen – unter Berücksichtigung ihrer spezifischen Limitationen – eine zeitnahe und detaillierte Diag- nostik einzelner Teilbereiche der Hämostase. Ihre Imple- mentierung in Gerinnungstherapie-Algorithmen kann zu einer Reduktion des Verbrauches von allogenen Blutpro- dukten und finanzieller Aufwendungen für Hämotherapeu- tika führen. Ein Effekt auf die perioperative Morbidität und Mortalität konnte in prospektiv randomisierten Studien bisher nicht aufgezeigt werden.

►Zitierweise

Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20):

369–75. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0369

P

erioperativ auftretende Blutgerinnungsstörun- gen und die konsekutive Transfusion von allogenen Blutprodukten stellen einen unabhängigen Risikofaktor für die perioperative Sterblichkeit dar (1, 2). In den meisten Fällen ist die Koagulopathie multifaktoriell bedingt. Neben Einschränkungen in den hämostaseologischen Rahmenbedingungen wie pH-Wert, Calcium-Konzentration, Temperatur und Hämatokrit können unter anderem folgende Störun- gen parallel vorliegen (3):

●

Störungen der primären Hämostase wie zum Bei- spiel erworbene oder vorbekannte Thrombozyten- funktionsstörungen

●

plasmatische Störungen wie beispielsweise isolierte oder globale Gerinnungsfaktorendefizite

●

komplexe Gerinnungsstörungen wie zum Beispiel die disseminierte intravasale Koagulopathie oder eine Hyperfibrinolyse.

Die konventionelle laboranalytische Gerinnungsana- lyse – die aus den Globaltests „International Normali- zed Ratio“ (INR) und aktivierter partieller Thrombo- plastinzeit (aPTT) sowie der Analyse der Thrombozy- tenzahl und gegebenenfalls der Bestimmung der Fibri- nogen-Konzentration besteht – ist für die Prädiktion, die Diagnostik und das Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien nur eingeschränkt zu verwerten (3, 4). Eine standardisierte Analysetemperatur von 37°

Celsius verhindert die Diagnose möglicher Hypother- mie-induzierter Gerinnungsstörungen.

Die Globaltests aPTT und INR/Quick reflektieren ohne Berücksichtigung des Einflusses korpuskulärer Elemente lediglich die initiale Thrombinbildung im Plasma. Mit der Analyse der Thrombozytenzahl steht nur eine quantitative Analyse zur Verfügung; vorbekannte, pharmakologisch induzierte oder perioperativ erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen können nicht erfasst werden. Ferner erlauben die Ergebnisse der konventionellen Gerinnungsdiagnostik keine Aus- sagen über die Gerinnsel-Stabilität in Abhängigkeit der Zeit, so dass eine (Hyper)fibrinolyse nicht detektierbar ist.

Die in Deutschland durchschnittliche „Turn - around“-Zeit von 40–60 Minuten zwischen Blut - entnahme und der Ergebnisbereitstellung durch das Labor kann dazu führen, dass die erhobenen Gerinnungsparameter nicht mehr die aktuelle Blu- tungsursache reflektieren und eine inadäquate Hämotherapie eingeleitet wird (5).

Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main: Dr. med. Weber, Prof. Dr. med. Dr. phil. Zacharowski

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Durch den Einsatz bettseitig verfügbarer, sogenann- ter Point-of-Care(POC)-Verfahren können die methodi- schen Limitationen und diagnostischen Lücken der konventionellen Gerinnungsanalyse teilweise kompensiert werden (6, 7). Zur POC-Gerinnungsanalyse stehen unterschiedliche Methoden zur Verfügung, von denen keine das gesamte Hämostasespektrum abbilden kann.

Für eine umfassende Gerinnungsdiagnostik müssen deswegen bisweilen mehrere Methoden miteinander kombiniert werden. Auch einfache Streifentests und Kleingeräte, wie sie zum Beispiel zur Erfassung des INR oder der „Activated Clotting Time“ (ACT) seit Jahrzehnten eingesetzt werden, sind per definitionem POC-Geräte zur Gerinnungsdiagnostik. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird jedoch auf die komplexeren, viskoelastischen Vollblutverfahren zur kombinier- ten Analyse der plasmatischen Gerinnung, der Gerinn- selfestigkeit und der Fibrinolyse sowie auf Verfahren zur Analyse der primären Hämostase fokussiert. Diese Verfahren werden auch POC-Verfahren genannt, ob- wohl sie die klassischen Kriterien der Laboratoriums- medizin für POC-Analysen (unter anderem einfache Messung eines Wertes, einfache Interpretation des Messwertes, kein Reagenzienhandling durch den An- wender) nicht erfüllen. Ziel dieser Übersicht ist es, den Einfluss des perioperativen Einsatzes dieser Verfahren auf den Blutverlust, die Transfusionsrate allogener Blutprodukte, den Einsatz von Gerinnungsfaktorkon- zentraten und anderer Hämotherapeutika sowie das klinische Ergebnis für koagulopathische Patienten zu beschreiben.

Methode

Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Litera- turrecherche in der Datenbank PubMed zum periope - rativen Einsatz von POC-Verfahren zur Gerinnungsdia - gnostik bei koagulopathischen Patienten. Suchbegriffe waren „thromboelastometry/-graphy“, „aggregometry“,

„point-of-care coagulation testing”, „blood loss” und

„blood transfusion”. Alle Studien, die vor dem 10. Sep- tember 2011 publiziert waren, konnten berücksichtigt werden. Es existieren Leitlinien und eine systematische Übersichtsarbeit (Cochrane-Analyse) zu diesem Thema.

Point-of-Care-Methoden

Es existieren vielfältige Methoden zur POC-Gerin- nungsdiagnostik, die in allen Phasen der perioperativen Patientenversorgung eingesetzt werden können.

Während präoperativ die POC-Diagnostik zum Scree- ning von Gerinnungsstörungen verwendet werden kann (4), findet sie im Schockraum, im Operationssaal oder auf der Intensivstation hauptsächlich für Diagno- se und Therapiemonitoring einer Koagulopathie Ver- wendung.

Der komplexe Vorgang der Blutgerinnung – der sich aus pathophysiologischer Sicht in die vier Abschnitte primäre Hämostase, Thrombingenerierung, Gerinnsel- bildung und -stabilisierung sowie Fibrinolyse aufteilen lässt –, kann nicht von einem einzigen POC-Gerät abgebildet werden.

Aggregometrische Verfahren werden zur bettseitigen Analyse von Teilaspekten der primären Hämo - stase aus Vollblutproben eingesetzt und dienen im peri operativen Setting hauptsächlich der Bestimmung der Thrombozytenfunktion (8, 9). Sie werden bei stabilem Hämatokrit (> 30 %) und einer Thrombo - zytenkonzentrationen > 100/nL bei Patienten mit positiver Blutungsanamnese zum Screening nach Störungen der primären Hämostase (zum Beispiel von Willebrand-Syndrom) benutzt. Die aggregometrischen POC-Methoden unterscheiden sich haupt- sächlich hinsichtlich der in den Testzellen verwendeten Agonisten für die Thrombozytenaktivierung wie zum Beispiel Kollagen, Adenosindiphosphat, Epinephrin, Arachidonsäure oder Thrombin sowie der in den Testzellen auftretenden Scherkräfte.

Viskoelastische POC-Verfahren basieren auf der von Hartert vor Jahrzehnten vorgestellten Methodik der Thrombelastographie (10). Sie analysieren die Zeit bis zum Einsetzen der Gerinnselbildung, deren Dynamik, sowie die Gerinnselfestigkeit und dessen Stabilität in Abhängigkeit von der Zeit. Die viskoelastischen POC-Verfahren erlauben Parallelmessungen derselben Vollblutprobe nach Aktivierung der Blutge- rinnung mit unterschiedlichen Agonisten. Ein beson- derer Vorteil der viskoelastischen Verfahren ist die di- rekte Erfassung einer Hyperfibrinolyse, die durch keinen anderen konventionellen Gerinnungstest sicher detektierbar ist (7). Seit August 2011 ist die Rotations- thrombelastometrie als viskoelastisches POC-Verfah- ren von der Food and Drug Administration (FDA) als ergänzende hämostaseologische Diagnostik in den USA zugelassen.

Insbesondere durch Kombination aggregometrischer und viskoelastischer Methoden kann ein diagnostisches Spektrum erreicht werden, das jenes der konventionellen Labor-Gerinnungsanalyse bei Weitem übertrifft.

Allgemeine Vorteile und Limitationen der Point-of-Care-Diagnostik

Es sind für die POC-Diagnostik lediglich geringe Men- gen von Vollblut notwendig (1–5 mL). Neben der flexi- blen Einsetzbarkeit der verschiedenen Methoden besteht der Hauptvorteil der POC-Diagnostik in der schnellen Verfügbarkeit der Messergebnisse. Ein Pro- bentransport ins Labor kann – ebenso wie die bei den konventionellen Laboranalysen notwendigen Arbeits- schritte der Präanalytik (unter anderem Zentrifugation der Blutproben, zeitaufwändige Vorbereitung der Rea- genzien) – entfallen. Die Bedienung der POC-Metho- den setzt keine medizinisch-technische Ausbildung vo- raus und ist in der Regel einfach zu erlernen. Selbst bei komplexeren viskoelastischen Verfahren liegen die meisten therapierelevanten Ergebnisse in weniger als zehn Minuten nach Start des Pipettiervorgangs vor (7).

Therapieentscheidungen können rasch erfolgen. Die POC-Verfahren können sowohl im Zentrallabor als auch bettseitig im Operationstrakt oder der Intensivsta- tion betrieben werden (5). Für das Zentrallabor spre- chen die einfachere Sicherstellung der regelmäßigen

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Wartung und die Einhaltung der vorgeschriebenen Qualitätskontrollen sowie die überschaubare Anzahl einzuweisender Mitarbeiter; allerdings ist der Proben- transport dorthin meist länger und gegebenenfalls sind die POC-Verfahren außerhalb der Regelarbeitszeit nur eingeschränkt verfügbar. Die Implementierung eines umfassenden Qualitätsmanagementsystems ist zwin- gend erforderlich.

Keine der aktuell verfügbaren POC-Methoden zur Gerinnungsanalytik reflektiert das gesamte Hämostasesystem. Zur Diagnose der vielfach multifaktoriell bedingten perioperativen Blutgerinnungs- störungen müssen häufig mehrere Methoden kombiniert und sich ergänzend eingesetzt werden. Aber selbst durch Kombination mehrerer Verfahren können einige potenzielle Ursachen für perioperative Koagulopathien nicht diagnostiziert werden. So kann der Einfluss von niedermolekularen Heparinen, Faktor(F)Xa-Inhibitoren, direkten oder indirekten Thrombininhibitoren, Antithrombin, isolierte Gerin- nungsfaktordefizite oder auch von Protein C/S nicht abgebildet werden.

Eine auf 37° Celsius standardisierte Messtemperatur der viskoelastischen und aggregometrischen Verfahren verhindert die Analyse potenziell Hypo- oder Hyper- thermie-induzierter Gerinnungsstörungen – auch werden die anderen Rahmenbedingungen der Hämostase wie pH-Wert, Konzentration des ionisierten Calciums, und Hämatokrit nicht dargestellt.

Die Datenlage über den Einsatz der POC-Geräte für das Screening nach bereits präoperativ vorliegenden Gerinnungsstörungen und der Vorhersagbarkeit eines individuellen Blutungs- oder Thromboserisikos ist ge- ring – es existieren hierzu keine prospektiv randomisierten Studien. Meist liegt die Ursache präoperativ vorliegender Gerinnungsstörungen in einer Störung der primären Hämostase und ist zum Beispiel durch (iatro- gen induzierte) Thrombozytenfunktionsstörungen oder hereditäre Erkrankungen (zum Beispiel von Wille- brand-Syndrom) bestimmt.

Bisweilen kann bei der Versorgung kritisch kranker Patienten mit hohem Blutverlust und der Notwendig- keit zur Massivtransfusion die Zeit für Analyse und Ergebnisdokumentation der POC-Diagnostik nicht er- übrigt werden.

Die kumulativen Kosten für die Durchführung der POC-Diagnostik (Gerätekosten, Reagenzien, Testkü- vetten, Kontroll-Lösungen, Wartungen et cetera) sind höher als die der konventionellen Gerinnungsanalyse.

Die Gesamtkosten für eine ausführliche viskoelastische und aggregometrische Gerinnungsanalyse liegen zwischen 25 und 35 Euro, wohingegen eine konventionelle Gerinnungsanalyse (aPTT, Fibrinogen, TZ, Quick, Blutbild) durchschnittlich weniger als zehn Euro kostet. Durch rationalere Transfusionsregime und den effizienteren Einsatz von anderen Hämothe- rapeutika können sich diese Mehrausgaben gegebenenfalls amortisieren (11, 12). Eine weitere Limita - tion der POC-Gerinnungsdiagnostik ist die geringe Anzahl prospektiv randomisierter Studien an ausrei-

chend großen Patientenkollektiven. Während der Blutprodukte einsparende Einfluss der Implementie- rung viskoelastischer Verfahren in Hämotherapie- Algorithmen mehrfach demonstriert werden konnte, ist der Algorithmus-basierte Einsatz der aggregometrischen Verfahren noch nicht ausreichend untersucht worden.

Effizienz der Point-of-Care-Diagnostik

Die Effizienz der perioperativen Gerinnungstherapie wird unter anderem anhand des perioperativen Blutver- lustes und der Transfusionsrate allogener Blutprodukte gemessen. In der überschaubaren Anzahl publizierter prospektiv randomisierter und kontrollierter Studien zum perioperativen Einsatz der POC-Diagnostik war jeweils zumindest einer dieser beiden Parameter die primäre Zielgröße. Weitere sekundäre Endpunkte der Studien waren

●

die Veränderung der gemessenen Laborparameter

●

der Gesamtverbrauch der hämostatischen Thera-

●

piedie Rethorakotomierate

●

die Inzidenz von postoperativen neurologischen, respiratorischen und renalen Komplikationen

●

die Beatmungsdauer

●

die Dauer der intensivmedizinschen Behandlung

●

die postoperative Mortalität (Tabelle).

In keiner der Studien wurde von POC-assoziierten Komplikationen berichtet.

Insgesamt sind acht prospektiv randomisierte Studi- en zum perioperativen Einsatz der POC-Diagnostik publiziert worden (13–20). Von den acht Studien wurden sechs an meist elektiven kardiochirugischen, eine an le- berchirurgischen und eine an thorax-gefäßchirurgi- schen Patienten durchgeführt. Vor dem Hintergrund der unterschiedlichen Ursachen für Blutgerinnungsstörun- gen sind die Ergebnisse der hier vorgestellten Studien insbesondere auf das Kollektiv traumatologischer Pa- tienten nicht unmittelbar übertragbar.

Jeweils verglichen mit Kontrollgruppen, in denen lediglich in zwei Studien die Gerinnungstherapie Algo- rithmus-basiert anhand konventioneller Laborparame- ter gesteuert wurde (14, 17), konnten sechs Studien einen geringeren Verbrauch von Fresh-Frozen-Plasma (FFP) aufzeigen. In fünf der Studien wurde die Trans- fusionsrate von Thrombozytenkonzentraten (TK) und in zwei der Studien die Transfusionsrate von Erythro- zytenkonzentraten (EK) gesenkt. Dezidiertere Informa- tionen über die beobachteten Gruppenunterschiede in Bezug auf Transfusionshäufigkeit und -menge der allogenen Blutprodukte gibt die Tabelle.

Ein positiver Einfluss der POC-Diagnostik auf den postoperativen Blutverlust wurde in der Studie von Nuttal et al. (16) beschrieben. Diese Studie war die ein- zige, in die ausschließlich koagulopathische Patienten eingeschlossen wurden – alle anderen Studien schlos- sen die Patienten unabhängig von der Blutungssituation und lediglich anhand der durchgeführten Operation (größtenteils Operationen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko) ein. Als POC-Geräte wurden in allen

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TABELLE

Übersicht prospektiv randomisierter Studien zum perioperativen Einsatz von POC-Verfahren zur Gerinnungsanalyse, sortiert nach Publikationsdatum

Erstautor, Jahr Shore-Lesserson, 1999 (13)

Royston, 2001 (15)

Nuttal, 2001 (16)

Avidan, 2004 (17)

Ak, 2009 (18)

Westbrook, 2009 (19)

Patienten Elektiv geplante, kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen; n = 107

Elektiv geplante kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen; n = 60

Screening von n = 836 elektiven kardio-chir.

Patienten. Einschluss in Studie bei Vorhan- densein von mikrovas- kulärer Blutungs- neigung nach extra- korporaler Zirkulation;

n = 92

Elektiv geplante kardiochir. Patienten (ACVB); n = 102 (210)

Elektiv geplante kardiochir. Patienten (ACVB); n = 224

Elektiv geplante kardiochir. Patienten;

n = 69

Methode TEG-basierte Hämotherapie (n = 53) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv.

Laboranalyse (n = 52), 2 Pat. ausgeschlossen

TEG-basierter Transfusionsalgorith- mus (n = 30) vs.

Gerinnungstherapie ohne Algoritmus (n = 30)

Teilweise TEG- basierter Transfu- sionsalgorithmus (n = 41) vs.

Gerinnungstherapie ohne Algorithmus (n = 51)

HEPCON-/TEG- und PFA-100-Algorith- mus (n = 51) vs.

konventionelle Gerin- nungsanalyse- basierter Algorithmus (n = 51) vs. retrospektive „Case-control“- Gruppe ohne Gerin- nungsalgorithmus (n = 108) TEG-basierter Transfusions- algorithmus (n = 114) vs. Standard-Therapie ohne Gerinnungs- algorithmus (n = 110)

TEG-basierte Hämotherapie (n = 32) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv.

Laboranalyse ohne Algorithmus (n = 37)

Zielparameter Primär:

Reduktion Transfusionsbedarf Sekundär:

TEG- und Labor- parameter, postop.

Blutverlust

Primär:

Gesamtverbrauch hämostatischer Therapie Sekundär:

TEG- und Labor- parameter, postop.

Blutverlust Primär:

Postoperativer Transfusionsbedarf allogener Blutprodukte Sekundär:

Labor- und TEG- Parameter, postop.

Blutverlust, Rethorakotomierate

Primär:

Blutverlust, Transfusionsrate Sekundär:

konv. Laborparameter, TEG- Parameter

Primär:

Blutverlust, Inzidenz von Bluttransfusionen Sekundär:

Menge transfundierten Blutvolumens, resp.

Komplikationen, Inzidenz Nieren- versagen, 30 Tage- Sterblichkeit

Blutverlust, Resterno- tomie-Rate, Hb- Minimum, Dauer von postoperativer Beat- mung und ICU-Aufent- halt

Zusammenfassung, Schlussfolgerung Zusammenfassung der Ergebnisse:

Postop. weniger FFP (Transfusionsinzidenz 4/53 vs. 16/52;

Transfusionsvolumen 36 ± 142 mL vs. 217 ± 463 mL) und TK-Transfusionen (Transfusionsinzidenz 7/53 vs. 15/52) in TEG-Gruppe, keine Unterschiede im postop. Blutverlust Schlussfolgerung:

POC-basierte Gerinnungstherapie erlaubt schnelle und effiziente Gerinnungstherapie. Empfehlung zur Verwendung eines TEG-basierten Algorithmus bei kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen

Zusammenfassung der Ergebnisse:

Weniger FFP- und TK-Transfusionen in TEG-Gruppe (TEG-Gruppe: n = 5 erhielten insgesamt 5 FFP und 1 TK vs. n = 10 erhielten insgesamt 16 FFP und 9 TK) Schlussfolgerung:

Empfehlung zur bettseitigen Verwendung von Blutgerinnungs- diagnostik

Weniger Transfusionen von FFP (0 [0/7] [Median (25/75 Perzentile)] Einheiten vs. 3 [0/10] Einheiten) und TK (4 [0/12]

Einheiten vs. 6 [0/18] Einheiten) in TEG-Gruppe, sowie geringerer 24h-postop. Blutverlust (590 [240/2 335] mL vs.

850 [290/10 190] mL) und geringere Inzidenz postoperativer Rethorakotomien (0 % vs. 11,8 %)

Schlussfolgerung:

Algorithmus-basierte Hämotherapie reduziert FFP- und TK-Transfusionsrate und reduziert postop. Blutverlust Zusammenfassung der Ergebnisse:

Keine Unterschiede in den beiden Algorithmus-Gruppen.

Signifikant höhere Transfusionsrate von Erythrozytenkonzen- traten in der Gruppe ohne Algorithmus.

Schlussfolgerung:

Empfehlung zur Verwendung von Transfusionsalgorithmen

Signifikant geringere Transfusion von FFP (Transfusions- inzidenz 19/114 vs. 31/110; transfundierte Einheiten 1 [1/1]

Einheiten vs.1 [1/2] Einheiten) und TK (Transfusionsinzidenz 17/114 vs. 29/110; transfundierte Einheiten 1 [1/1] Einheiten vs.1 [1/2] Einheiten) in der TEG-Gruppe

Schlussfolgerung:

Routine-Gebrauch von TEG senkt den perioperativen Trans- fusionsbedarf. Klinisches Ergebnis kann sich durch den Einsatz von TEG verbessern, und Kosten für Gerin- nungstherapie können gesenkt werden

Keine signifikanten Gruppenunterschiede in keinem der Zielparameter, aber durchschnittlich 52%-ige Reduktion des Blutprodukteverbrauches pro Patient, n.s. (ARR: 1,27 Blutprodukte pro Patient)

Schlussfolgerung:

Striktes Befolgen eines TEG-basierten Algorithmus könnte den Blutprodukteverbrauch reduzieren

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Studien viskoelastische Verfahren eingesetzt – in einer der Studien wurden zudem auch aggregometrische Messungen durchgeführt. Die jeweiligen Patientenkol- lektive sowie Art, Umfang und Zeitpunkt der POC-Ge- rinnungsanalysen sind demnach nur eingeschränkt ver- gleichbar.

Ökonomische Aspekte

Die in der Tabelle gelisteten prospektiv randomisierten Studien machten keine dezidierten Angaben über die potenzielle Kostenersparnis im Zusammenhang mit dem Einsatz der POC-Gerinnungsdiagnostik. Es existieren allerdings retrospektive Studien, die die Kostenverände- rung für Hämotherapie vor und nach Implementierung von POC-basierten Hämotherapie-Algorithmen untersucht haben (11, 12, 21). Diese Studien erbrachten allerdings zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. Gründe hierfür sind Unterschiede in

●

den verwendeten Hämotherapie-Algorithmen

●

der Auswahl der therapierelevanten Labor-Para- meter und ihrer Grenzwerte

●

der Berücksichtigung der hämostaseologischen Rahmenbedingungen

●

den hämostatischen Therapieoptionen.

In einer Studie von Spalding et al. an n = 1 422 elektiven kardiochirurgischen Patienten zeigte sich eine circa 50-prozentige Kostenreduktion für allogene Blutprodukte und andere Hämotherapeutika nach Im- plementierung der POC-Diagnostik (12). Andere Ergebnisse erbrachte eine retrospektive Studie von Görlinger et al. an n = 3 865 kardiochirurgischen Patienten. In dieser Studie sanken nach Implementie- rung der POC-Diagnostik die Kosten für allogene Blutprodukte um 34,3 %, wohingegen die Kosten für

Gerinnungsfaktorenkonzentrate um 104,6 % anstie- gen. Die Gesamtkosten für Hämotherapeutika redu- zierten sich damit insgesamt um 6,5 % (21).

In keiner der Studien wurden zudem Veränderungen der sogenannten sekundären Kosten untersucht, die sich aus einem potenziell besseren klinischen Ergebnis für die Patienten ergeben könnten. Die Studie von Gör- linger et al. zeigte beispielsweise eine signifikante Re- duktion der thrombotischen/thromboembolischen Er- eignisse und ungeplanter Rethorakotomien in der Gruppe der nach POC-basierten Hämotherapie-Algo- rithmen behandelten Patienten (21).

In der Zusammenschau der prospektiv randomisierten und der beschriebenen retrospektiven Studien scheint der Einsatz einer POC-basierten Gerinnungs- therapie einerseits die Transfusionsrate allogener Blutprodukte (maßgeblich FFP und TK) zu senken, während andererseits ein Mehrverbrauch an Gerin- nungsfaktorenkonzentraten (hauptsächlich die Gerin- nungsfaktorenkonzentrate Fibrinogen und Prothrom- binkonzentrat [PPSB]) zu verzeichnen ist. Die Kosten- ersparnis aus dem geringeren Verbrauch allogener Blutprodukte kann die Mehrausgaben für die anderen Hämotherapeutika ausgleichen und gegebenenfalls überwiegen.

Einfluss auf das klinische Ergebnis

In der retrospektiven Studie von Görlinger et al. zeigte sich in der POC-Gruppe eine geringere Rate an postoperativen thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen (Inzidenz n = 28 von n = 1 582 in der POC-Gruppe versus n = 46 von n = 1 441 in der Grup- pe der konventionellen Gerinnungstherapie; p = 0,015) (21). Unterschiede hinsichtlich der perioperativen

ACVB: Aortokoronarer Venenbypass; EK: Erythrozytenkonzentrat; FFP: Fresh-Frozen-Plasma; TK: Thrombozytenkonzentrat; ICU: Intensivstation; TX: Transplantation; i.v.: intravenös;

n.s.: nicht signifikant. TEG und ROTEM gehören zu den viskoelastischen Verfahren; HEPCON ist ein Einmalkassettentest zum Monitoring der Heparinwirkung und deren Antagonisierung mit Protamin; PFA-100 ist ein aggregometrisches Verfahren zur Analyse der primären Hämostase Erstautor, Jahr

Wang, 2010 (14)

Girdauskas, 2010 (20)

Patienten Elektiv geplante, orthotope Leber-TX;

n = 28

Elektive (n = 31) und dringlich indizierte (n = 25) Hochrisiko- Aortenchirurgie mit hypothermem Kreislaufstillstand;

n = 56

Methode TEG-basierte Hämotherapie (n = 14) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv.

Laboranalyse (n = 14)

Intra- und postoperativer, ROTEM-basierter Transfusionsalgorith- mus (n = 27) vs. Labor- analyse-basierte Ge- rinnungstherapie ohne Algorithmus (n = 29)

Zielparameter Transfusionsbedarf, intraop. i.v.-Flüssig- keitsbedarf, Blutver- lust, Urinproduktion, 3-Jahres-Überlebens- rate

Primär:

Kumulative Trans- fusionsrate allogener Blutprodukte Sekundär:

Verbrauch von Gerin- nungsfaktorkonzentra- ten, postop. Blutver- lust, Rethorakotomie- rate, postop. Beat- mungsdauer, Inzidenz neurolog. und renaler Komplikationen, ICU- Aufenthaltsdauer

Zusammenfassung, Schlussfolgerung Zusammenfassung der Ergebnisse:

Weniger Transfusionen von FFP in TEG-Gruppe (12,8 ± 7 vs. 21,5 ± 12,7 Einheiten); sonst keine Gruppenunterschiede Schlussfolgerung:

TEG-basierte Hämotherapie reduziert Transfusionsrate von FFP ohne Einfluss auf 3-Jahre-Überlebensrate

Signifikant geringere Transfusion von FFP (Transfusions- inzidenz 9/27 vs. 25/29; transfundierte Einheiten 3 [0/12]

Einheiten vs. 8 [4/18] Einheiten) und TK (Transfusionsinzi- denz 14/27 vs. 23/29; transfundierte Einheiten 1 [0/4]

Einheiten vs. 2 [1/3] Einheiten) in ROTEM-Gruppe (kumulative Reduktion allogener Blutprodukte um 44 %;

ARR: 7 Einheiten); keine Gruppenunterschiede in Blutverlust, Rethorakotomierate oder klin. Ergebnis

Schlussfolgerung:

ROTEM-Algorithmus reduziert Transfusionsrate allogener Blutprodukte und Inzidenz von Massivtransfusion

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Sterblichkeit ergaben sich allerdings nicht. Fünf der prospektiv randomisierten Studien (13–15, 18, 20) lie- ferten Daten über die postoperative Sterblichkeit – allerdings in unterschiedlich langen postoperativen Ob- servationszeiträumen, deren Zeitspanne zwischen der Dauer des Krankenhausaufenthaltes (20) und einer dreijährigen Nachbeobachtungsphase (14) differierte.

Weder in den einzelnen Studien noch in einer systema- tischen Übersichtsarbeit (22) erwies sich ein positiver Einfluss der POC-basierten Gerinnungstherapie auf die postoperative Sterblichkeit.

Die Größe der in die Studien eingeschlossenen Patientenkollektive war allerdings nicht darauf ausge- legt Aussagen hinsichtlich perioperativer Sterblichkeit zu treffen. Ferner waren die Kollektive insbesondere unter Berücksichtigung der antizipierten perioperativen Blutungsrisiken sehr inhomogen: Während einige Studien elektive CABG-Patienten (CABG, „coronary artery bypass grafting“) mit geringem Blutungsrisiko einschlossen, wurden in anderen Studien lediglich Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder bereits diagnostizierter Koagulopathie einbezogen. Klinische Ergebnis-Parameter wie Sterblichkeit waren in keiner der Studien primäre Zielgröße – nicht zuletzt des - wegen, weil eine „Verbesserung der perioperativen Sterblichkeit“ – im Gegensatz zu Endpunkten wie

„Transfusionsbedarf“ oder „Blutverlust“ – kein primä- res Ziel der POC-Gerinnungsdiagnostik darstellen.

Qualitätskontrollen

Die Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitäts- sicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK-Labor) (23) legt verbind- liche Anforderungen für Qualitätskontrollen fest, die auch für POC-Methoden zur Gerinnungsdiagnostik Geltung besitzen. Demnach müssen regelmäßige in- terne Kontrollen, in der Regel mit Kontrollmateria- lien des Herstellers, durchgeführt werden. Ferner wird die Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätskontrolle empfohlen. Weil Vollblut zeit - lich nur begrenzt stabil ist und sich deswegen als Probenmaterial für Ringversuche nicht eignet, werden als Grundlage für Ringversuche viskoelastischer POC-Verfahren lyophilisierte Plasmen empfohlen.

Sie ermöglichen eine gute Vergleichbarkeit der Messergebnisse (24). Bei POC-Methoden, zu denen analoge Verfahren im Labor verfügbar sind, kann die externe Kontrolle durch Vergleich mit den Ergeb - nissen der konventionellen laboranalytischen Gerin- nungsdiagnostik erfolgen.

Leitlinien

In den Querschnittleitlinien zur Therapie mit Blut- komponenten und Plasmaderivaten der Bundesärzte- kammer wird beschrieben, dass „zur Abschätzung des Fibrinogenumsatzes und der Fibrinogenbildung“

neben der Fibrinogenmessung die Bestimmung der D-Dimere und/oder der Durchführung eines Thromb - elastogramms sinnvoll sein kann (e1). Zur Durchfüh- rung viskoelastischer POC-Diagnostik in der periope-

rativen Versorgung koagulopathischer Patienten nehmen mehrere nationale (e2, e3) und internationale (e4, e5) Leitlinien Stellung. Größtenteils handelt es sich hier um Empfehlungen zur Behandlung traumatisierter Patienten. Bedingt durch die geringe Anzahl prospektiv randomisierter Studien zum Einsatz von POC-Di- agnostik bei koagulopathischen Patienten basieren die Empfehlungen allerdings auf relativ niedrigen Evi- denz-Levels. Es handelt es sich jeweils um Grad- 0-Empfehlungen (Grade of Recommendation GoR 0) mit dem Hinweis, dass die viskoelastischen POC-Ver- fahren zur Diagnostik und zur Therapieüberwachung einer Koagulopathie eingesetzt werden können.

Resümee

Mehrere prospektiv randomisierte Studien konnten be- legen, dass durch den Algorithmus-basierten Einsatz viskoelastischer POC-Verfahren die Transfusionsrate allogener Blutprodukte und der perioperative Blutver- lust reduziert werden konnten. Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit konnte keinen Einfluss des Einsatzes der POC-Diagnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität detektieren. Die im Vergleich zur konventionellen Labor-Gerinnungsanalyse schnel- lere und umfassendere Diagnostik der perioperativen Koagulopathie und die Möglichkeit zur effektiven und ökonomischen Therapie rechtfertigen die Empfehlung der Implementierung von POC-Diagnostik in an das jeweilige Patientenkollektiv und die spezifischen peri - operativen Gerinnungsstörungen angepassten Hämo- therapie-Algorithmen.

KERNAUSSAGEN

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Die konventionelle Routine-Gerinnungsdiagnostik eignet sich weder für das präoperative Screening, noch für die Diagnose oder das Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien.

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Die diagnostischen Lücken der Routine-Gerinnungs - diagnostik können teilweise durch den Einsatz von Point-of-Care(POC)-Verfahren zur Gerinnungsanalyse kompensiert werden.

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Kein POC-Verfahren ermöglicht die Analyse der gesam- ten Hämostase; abhängig von der zum Teil multifakto- riellen Genese der zugrundeliegenden Koagulopathie müssen hierfür gegebenenfalls verschiedene POC-Me- thoden miteinander kombiniert werden.

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Nationale und internationale Leitlinien nehmen zum Ein- satz von POC-Verfahren Stellung und formulieren in GoR-0 Empfehlungen, dass viskoelastische Verfahren zur Diagnose und zum Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien eingesetzt werden können (GoR 0).

●

In der einzigen zu diesem Thema publizierten systema- tischen Übersichtsarbeit konnte kein Effekt der POC-Di- agnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität aufgezeigt werden.

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Interessenkonflikt

Dr. Weber bekam Reise-/Übernachtungskosten erstattet und erhielt Vortrags- honorare von der Firma CSL Behring.

Prof. Zacharowski bekam Honorare für den Vorsitz von wissenschaftlichen Veranstaltungen, die von der Firma CSL Behring finanziert wurden.

Manuskriptdaten

eingereicht: 13. 9. 2011, revidierte Fassung angenommen: 15. 11. 2011

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Anschrift des Verfassers Dr. med. Christian Friedrich Weber

Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main Christian.Weber@kgu.de

SUMMARY

Perioperative Point of Care Coagulation Testing

Background: Conventional laboratory tests of blood coagulation yield only partial diagnostic information. “Point-of-care” (POC) devices are in- creasingly being used at the bedside perioperatively for rapid, detailed testing of hemostatic function and for treatment monitoring in patients with coagulopathies. In this review, we discuss the benefits and limitations of POC coagulation testing—in particular, its effects on the rate of perioperative transfusion of allogeneic blood products, on the frequency of other types of hemostatic treatment, and on the clinical outcome.

Methods: This article is based on a selective review of pertinent literatu- re retrieved by a search in PubMed.

Results: The clinical value of preoperative POC screening for coagulopathies has not yet been examined in a prospective, randomized clinical trial. On the other hand, studies in patients with coagulopathies under- going (mainly cardiac) surgery have shown that algorithm-based hemostatic treatment based on viscoelastic POC coagulation testing reduces both perioperative blood loss and the rate of transfusion of allogeneic blood products. None of the studies published to date had adequate power to reveal any independent effect of POC coagulation testing on perioperative morbidity or mortality.

Conclusion: Despite certain limitations that must be borne in mind, POC techniques are a valuable means of testing various aspects of hemosta- sis rapidly and in detail. Their implementation in hemostatic treatment algorithms may reduce both the rate of transfusion of allogeneic blood products and the total cost of treatment for blood loss and coagulopathies. The putative effect of POC testing on perioperative morbidity and mortality has not yet been demonstrated.

Zitierweise

Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing.

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20): 369–75. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0369

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Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2012

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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ÜBERSICHTSARBEIT

Perioperative Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik

Christian Friedrich Weber, Kai Zacharowski

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