Medizinische Hochschule Hannover
Hals-Nasen-Ohren-Klinik
Einflussfaktoren auf proliferative Vorgänge nach Cochlea Implantation
These
Zur Erlangung des Grades eines
Doctor of Philosophy (PhD)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Alice Lisa Burghard Düsseldorf
Hannover 2013
Supervisor: Prof. Dr. Andrej Kral
Betreuungsgruppe: Prof. Dr. Andrej Kral Prof. Dr. Sabine Kästner Prof. Dr. Susanne Petri Prof. Hans-Gert Nothwang
1. Gutachten: Prof. Dr. Andrej Kral Verbundinstitut für Audioneurotechnologie und Nanobiomaterialien Medizinische Hochschule Hannover
Prof. Dr. Sabine Kästner Klinik für Kleintiere Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Prof. Susanne Petri Klinik für Neurologie Medizinische Hochschule Hannover
2. Gutachten: Prof. Dr. Hans Wilhem Pau Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-
Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie
"Otto Körner" Universität Rostock
Datum der Disputation: 25.10.2013
Förderung: Diese Arbeit wurde durch die Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereichs „Transregio 37“ gefördert.
Meiner Familie
I
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ... I Abkürzungsverzeichnis ... III Abbildungsverzeichnis ... IV Tabellenverzeichnis ... VI Summary ... VII Zusammenfassung ... IX
1. Einleitung ... 1
2. Literaturübersicht ... 4
2.1 Anatomie und Physiologie des Hörorgans... 4
2.2 Schwerhörigkeit ... 15
2.3 Cochlea Implantat ... 22
2.3.1 Aufbau eines Cochlea Implantats... 23
2.3.2 Implantation und Folgen ... 24
2.4 Resthörvermögen und elektro-akustische Stimulation ... 26
2.5 Maßnahmen zur Reduzierung der Bindegewebebildung ... 28
2.5.1Glukokortikoide ... 28
2.5.2 Metallionen ... 29
2.6 Applikationswege ... 29
2.7 Nanopartikel ... 31
2.8 Nanopartikel-Silikon-Komposite ... 31
3. Material und Methoden ... 33
3.1 Insertionsstudie ... 33
3.1.1 CI-Modell ... 33
3.1.2 Tiermodell ... 34
3.1.3 Studiendesign ... 35
3.1.4 Narkose ... 36
3.1.5 Messungen der akustisch evozierten Hirnstammpotentiale ... 37
3.1.6 Implantation ... 39
3.1.7 Perfusion und Einbettung ... 40
3.1.8 Histologie ... 41
3.1.9 Auswertung ... 43
3.2 Nanopartikel-Silikon-Komposite ... 44
II
3.2.1 Flachproben aus Nanopartikel-Silikon-Kompositen ... 44
3.2.2 Zellkultur ... 45
3.2.3 Neutralrot-Test ... 47
3.2.4 Studiendesign Nanopartikel-Silikon-Komposite ... 48
3.2.5 Versuchsablauf ... 48
3.2.6 Statistische Auswertung ... 49
4. Resultate ... 50
4.1 Insertionsstudie ... 50
4.1.1 ABR-Messungen ... 50
4.1.1.1 Frequenzspezifischer Gruppenvergleich ... 52
4.1.2 Histologie ... 56
4.1.2.1 Vergleich der Verschlussmaterialien ... 59
4.1.2.2 Vergleich der Insertionsarten ... 61
4.1.3 Korrelation ... 62
4.2 Nanopartikel-Silikon-Komposite ... 67
4.2.1 Flachproben mit einem Metall ... 67
4.2.2 Flachproben mit Metallkombinationen ... 69
5. Diskussion ... 71
5.1 Insertionsstudie ... 71
5.2 Nanopartikel-Silikon-Komposite ... 76
5.3 Allgemeine Diskussion ... 80
6. Literaturverzeichnis ... 83
Eidesstattliche Erklärung ... 91
Konferenzbeiträge ... 92
Danksagung ... 93
III
Abkürzungsverzeichnis
ABR akustische evozierte Hirnstammpotentiale (auditory brainstem response)
ÄHZ äußere Haarzelle
CI Cochlea Implantat
CS Cochleostomie
DV Durelon™-Verschluss
EAS elektroakustische Stimulation
FCS Fötales Kälberserum (fetal calf serum)
Gew% Gewichtsprozent
Hex n-Hexan-Kontrolle
IHZ innere Haarzelle
KV kein Verschluss
LD50 Letale Dosis 50 %
MV Muskelverschluss
NP Nanopartikel
NSK Nanopartikel-Silikon-Komposit
OP Operation
RWM Rundfenstermembran (round window membrane)
SGZ Spiralganglienzelle
Sil Silikon-Referenz
SM Scala media
ST Scala tympani
SV Scala vestibuli
IV
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Modifizierte schematische Darstellung eines humanen Ohres nach LENARZ
u. BOENNINGHAUS, 2007 ... 5
Abb. 2: Linke Cochlea eines Meerschweinchens. ... 6
Abb. 3: Schematische Darstellung des K+-Transports in der Stria vascularis, modifiziert nach WANGEMANN, 2002. ... 8
Abb. 4: Ansicht auf die Haarzellen nach Entfernung der Tektorialmembran. ... 9
Abb. 5: Schematische Darstellung des Corti-Organs. Modifiziert nach FETTIPLACE u. HACKNEY 2006. ... 10
Abb. 6: Intrazelluläres Rezeptorpotential von inneren Haarzellen (Meerschweinchen). ... 12
Abb. 7: Schematische Darstellung des Effektes der äußeren Haarzellen auf die Auslenkung der Basilarmembran, modifiziert nach PICKLES, 2008. ... 13
Abb. 8: Äußere Haarzelle eines Meerschweinchens nach Behandlung mit Kanamycin (Aminoglykosid), modifiziert nach PICKLES et al., 1987a. ... 18
Abb. 9: Innere Haarzelle (Meerschweinchen) nach akustischem Trauma. ... 18
Abb. 10: Auditorische Fernfeldpotentiale, mod. nach JEWETT u. WILLISTON (1971). ... 21
Abb. 11: Nucleus Freedom Implantatsystem der Firma Cochlear. ... 23
Abb. 12: Schematische Darstellung des CI-Modells. ... 33
Abb. 13: Herstellung des CI-Modells mittels „dip-coating“. ... 34
Abb. 14: Abbildung des Studiendesigns. ... 35
Abb. 15: ABR-Kurven eines Meerschweinchens an Tag 0 (vor der Implantation). .. 38
Abb. 16: Operationsbilder mit CI-Modell in situ ohne Verschluss. ... 39
Abb. 17: Ansicht der Schlifffläche eines Epoxidblockes mit eingebetteter Cochlea. 41 Abb. 18: Schliffbild einer linken Cochlea. ... 42
Abb. 19: NSK-Flachproben sowie Referenzen. ... 45
Abb. 20: NIH 3T3-Fibroblasten. ... 46
Abb. 21: Hörschwellen (dB SPL) für die verschiedenen Testfrequenzen (Hz). ... 51
Abb. 22: Hörschwellen der einzelnen Tiere bei 1 kHz (A+B) und 4 kHz (C+D) an Tag 0 (A+C) und Tag 28 (B+D). ... 53
V
Abb. 23: Hörschwellen der einzelnen Tiere bei 8 kHz (A+B) und 16 kHz (C+D) an
Tag 0 (A+C) und Tag 28 (B+D). ... 54
Abb. 24: Hörschwellen der einzelnen Tiere bei 32 kHz (A+B) und 40 kHz (C+D) an Tag 0 (A+C) und Tag 28 (B+D). ... 55
Abb. 25: Lage des CI-Modells in der Cochlea ... 56
Abb. 26: Schliffbilder einer Cochlea mit Insertion durch das runde Fenster. ... 58
Abb. 27: Schliffbild einer Cochlea mit Insertion durch eine Cochleostomie. ... 59
Abb. 28: Menge an neu gebildetem Gewebe (Bindegewebe + Knochen) nach Verschlussart aufgeteilt. ... 60
Abb. 29: Menge an Bindegewebe (A + B) und Knochen (C + D) 28 Tage nach der Implantation. ... 61
Abb. 30: Korrelation zwischen Menge an Gewebe (Bindegewebe + Knochen) und Hörschwelle an Tag 28. ... 63
Abb. 31: Die Hörschwelle der einzelnen Tiere ist aufgetragen in Abhängigkeit der Menge an Bindegewebe- bzw. Knochenneubildung. ... 66
Abb. 32: Relative Absorption im Vergleich zur Einsaatkontrolle (A) und der Silikonreferenz (B) in Abhängigkeit von der Konzentration der Nanopartikel in den Nanopartikel-Silikon-Kompositen. ... 68
Abb. 33: Relative Absorption im Verhältnis zur Einsaatkontrolle (linke Spalte, A+C) bzw. zur Silikonreferenz (rechte Spalte, B+D). ... 70
VI
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Grad der Schwerhörigkeit. ... 16 Tab. 2: Anzahl der Ohren pro Gruppe, deren Hörschwelle an Tag 0 nicht bestimmt
werden konnte, im Vergleich zur Anzahl der Ohren pro Gruppe. ... 43 Tab. 3: Anzahl an Flachproben, die getestet wurden. ... 48 Tab. 4: Anzahl der Tiere von n=5 pro Gruppe, deren Hörschwelle im implantierten
Ohr an Tag 28 oberhalb der Stimulationsschwelle von 90 dB SPL lag. ... 52 Tab. 5: Übersicht über die Korrelation zwischen den verschiedenen Gewebearten
und den Frequenzen. ... 64
VII
Summary
Factors Influencing Proliferative Processes after Cochlear Implantation
Alice Burghard
A cochlear implant (CI) can help to restore hearing and allows even open speech understanding in patients suffering from severe to profound hearing loss.
Nowadays, even patients with residual hearing can benefit from a cochlear implant.
These patients are often candidates for a combined electro-acoustic stimulation (EAS). With this approach higher frequencies are transmitted via a cochlear implant whereas lower frequencies are stimulated acoustically.
A common side effect of cochlear implantation is the formation of fibrous tissue in the cochlea. This tissue formation leads not only to an increase in impedance at the electrode contacts, but also has a negative impact on the hearing performance with both electric and acoustic stimulation. The exact mechanisms underlying these proliferative processes after cochlear implantation are not known, yet. Still, there are indications that the insertion site might be the origin of this tissue formation.
During the time of my Ph.D. thesis I investigated proliferative factors due to the insertion technique (insertion site and sealing material) as well as strategies to reduce fibrous tissue growth. One of my studies revealed for the first time a systematic influence of insertion site (round window approach vs. cochleostomy) and sealing technique (no seal, muscle seal or carboxylate cement seal). If no seal or a muscle graft was used as sealing material, insertion via a cochleostomy acts as a stronger proliferative trigger compared to insertion via the round window membrane.
Additionally, for these sealing techniques the hearing thresholds at the frequencies of best hearing were lower in animals receiving their CI model via the round window membrane than via a cochleostomy. A sealing with Durelon™ (carboxylate cement) resulted in a massive new bone formation, which was higher than in all other sealing groups and did not differ with regard to the insertion site. Therefore, the use of Durelon™ as sealing material has to be avoided. Still, the use of a sealing is advisable to reestablish the barrier between inner and middle ear as fast as possible.
Therefore the use of a tissue graft as seal is recommended. A correlation between
VIII
the amount of tissue formation and hearing thresholds was found for frequencies up to 16 kHz. This finding emphasises the influence of tissue formation after cochlear implantation on residual hearing.
One possibility to reduce tissue formation around the electrode carrier is the local administration of antiproliferative substances. For this purpose, nanoparticle- silicone composites were developed as a possible electrode carrier material. This material releases metal ions and was tested for its antiproliferative effect in vitro.
Therefore silver, copper or zinc nanoparticles were incorporated into silicone. The ions of these metals are known to have antiproliferative effects. Still, even with increasing nanoparticle concentrations (up to 1-2 wt%), no substantial antiproliferative effect could be detected under cell culture conditions. As this might be due to substances in the cell culture medium, an antiproliferative effect under in vivo conditions cannot be excluded.
In summary, an antiproliferative effect of metallic nanoparticle-silicone composites could not be detected in vitro. However, it could be shown that insertion site and sealing thereof have an influence on hearing thresholds and tissue formation after cochlear implantation. This leads to the conclusion that the insertion site and its sealing are an important factor for proliferative processes after cochlear implantation.
IX
Zusammenfassung
Einflussfaktoren auf proliferative Vorgänge nach Cochlea Implantation
Alice Burghard
Gehörlosen oder stark schwerhörigen Patienten kann mit einem Cochlea Implantat wieder zu einem Höreindruck verholfen werden. Der Indikationsbereich beinhaltet heutzutage auch Patienten mit einem Resthörvermögen im Tieftonbereich.
Diese Patientengruppe profitiert besonders von einer elektroakustischen Stimulation, bei der die hohen Frequenzen mittels eines Cochlea Implantats übermittelt und die tiefen Frequenzen akustisch übertragen werden.
Eine häufige Folge von Cochlea Implantationen ist die Bildung von Bindegewebe in der Cochlea. Dieses Bindegewebewachstum erhöht nicht nur die Impedanzen der Elektrodenkontakte, sondern beeinflusst auch die Hörfähigkeit der Patienten. Dabei wird sowohl die elektrische Stimulation als auch das akustische Resthörvermögen negativ beeinflusst. Die genauen Ursachen bzw. der Ursprungsort der Bindegewebebildung sind noch nicht vollständig geklärt, allerdings gibt es Hinweise darauf, dass neben dem Elektrodeninsertionstrauma auch die Insertionsstelle ein Einflussfaktor auf die Gewebebildung ist bzw. den Ausgangspunkt des Gewebewachstums in die Cochlea hinein darstellt.
Im Rahmen meiner Doktorarbeit habe ich sowohl Einflussfaktoren auf das Bindegewebewachstum nach einer Cochlea Implantation untersucht, als auch Möglichkeiten diese proliferativen Vorgänge zu reduzieren. Dabei konnte erstmals der Einfluss von Insertionsart (Rundfensterinsertion oder Cochleostomie) und Verschlusstechnik (kein Verschluss sowie die Verwendung von Muskelgewebe bzw.
Durelon™ als Verschlussmaterial) systematisch im Tierversuch nachgewiesen werden. So stellte eine Insertion durch die Rundfenstermembran einen geringeren proliferativen Reiz dar als eine Insertion durch eine Cochleostomie, wenn kein Verschlussmaterial oder Muskelgewebe verwendet wurde. Zusätzlich wurden in diesen beiden Verschlussgruppen bei einer Insertion durch die Rundfenstermembran im Bereich des besten Hörens niedrigere Hörschwellen beobachtet als nach Insertion durch eine Cochleostomie. Bei einem Verschluss mit Durelon™ hingegen unterschieden sich die beiden Insertionsarten weder in Bezug auf das
X
Gewebewachstum noch in Bezug auf die Hörschwellen, da in beiden Gruppen massives Knochenwachstum zu beobachten war. Bei den Verschlusstechniken unterschieden sich die Gruppen, bei denen kein Verschluss verwendet wurde, nicht von denen, deren Insertionsstelle mit Muskelgewebe verschlossen wurde. Im Vergleich zu diesen Gruppen zeigten die Gruppen mit Durelon™-Verschluss bei beiden Insertionsarten ein stark vermehrtes Knochenwachstum nach der Implantation. Aus diesem Grunde ist von der Verwendung von Durelon™ als Verschlussmaterial abzuraten. Dennoch ist für eine möglichst schnelle Wiederherstellung der Barriere zwischen Innen- und Mittelohr die Verwendung eines Verschlusses, wie z.B. Muskelgewebe, empfehlenswert.
Die in dieser Studie bis zu einer Frequenz von 16 kHz nachgewiesene Korrelation von Volumen neugebildeten Gewebes (insbesondere Knochen) und den gemessenen Hörschwellen unterstreicht den Einfluss der Gewebeneubildung auf das Resthörvermögen.
Eine Möglichkeit der Bindegewebereduktion auf dem Elektrodenträger sind lokal applizierte antiproliferative Substanzen. Zu diesem Zweck wurden metallische Nanopartikel aus Silber, Kupfer und Zink, für deren Ionen bereits eine antiproliferative Wirkung bekannt ist, in das Trägermaterial (Silikon) von Cochlea Implantat Elektroden eingebettet. In wässrigen Medien werden hieraus kontinuierlich Metallionen freigesetzt. Diese Nanopartikel-Silikon-Komposite wurden auf ihre Wirkung auf NIH/3T3-Fibroblasten unter in vitro-Bedingungen getestet. Eine effektive antiproliferative Wirkung konnte trotz steigender Nanopartikelkonzentrationen im Silikon (bis 1 bzw. 2 Gew%) nicht nachgewiesen werden. Da dies durch Mediumbestandteile bedingt gewesen sein könnte, kann eine antiproliferative Wirkung in vivo dennoch nicht ausgeschlossen werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die erwartete antiproliferative Wirkung von metallischen Nanopartikel-Silikon-Kompositen im Rahmen dieser Studien nicht beobachtet werden konnte. Dafür konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Insertionsart als auch Verschlusstechnik einen Einfluss auf die Gewebebildung nach Cochlea Implantation haben und somit die Eintrittsstelle der Elektrode in die Cochlea eine maßgebliche Quelle des Gewebewachstums in die Cochlea darstellt.
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1. Einleitung
Für stark schwerhörige und gehörlose Patienten kann eine Therapie mit einem Cochlea-Implantat (CI) im besten Fall wieder zu einem offenen Sprachverstehen führen. CI ersetzen die Sinneszellen der Hörschnecke (Cochlea) und stimulieren den Hörnerv direkt mit elektrischen Impulsen. Ursprünglich kam diese Therapie nur bei adulten Patienten mit starker Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit zum Einsatz. Im Zuge der ständigen Weiterentwicklung von Implantat und Sprachprozessor wurden diese Einschlusskriterien auf Patientengruppen jüngeren Alters oder mit Resthörvermögen ausgeweitet (LENARZ et al. 1998).
Parallel wurden Strategien zur elektroakustischen Stimulation (EAS) entwickelt, bei der das CI nur die hohen Frequenzen stimuliert und die tiefen Frequenzen über ein konventionelles Hörgerät abgedeckt werden (VON ILBERG et al. 1999). Die zusätzlichen Informationen, die eine solche EAS bietet, erleichtern den Patienten vor allem das Sprachverstehen im Störgeräusch (GANTZ et al. 2005). Die EAS setzt eine Erhaltung des Resthörvermögens auch nach der Implantation voraus.
Dieses Ziel kann derzeit noch nicht immer erreicht werden. Bei bis zu 26 % der Implantationen kommt es zu einem vollständigen Verlust des Resthörvermögens (HAVENITH et al. 2013). Der Hörverlust tritt entweder sofort oder mit Verzögerung von einigen Wochen bis Monaten nach der Implantation auf (GSTOETTNER et al.
2006).
Die Gründe für einen verzögerten Verlust des Resthörvermögens sind noch nicht vollständig bekannt. Jedoch beeinflusst die Menge an Bindegewebe und/oder Knochenneubildung nach der Implantation das Resthörvermögen (O’LEARY et al.
2013). Ob dies an einer erhöhten Dämpfung der Basilarmembranbewegung durch Gewebebildung in der scala tympani liegt, wie das Modell von CHOI u. OGHALAI (2005) beschreibt, oder an einer Diffusion von Entzündungsprodukten wie z.B.
Sauerstoffradikalen (ESHRAGHI et al. 2005), ist noch nicht endgültig geklärt.
Das Bindegewebe hat nicht nur Einfluss auf das akustische Resthörvermögen, es beeinflusst auch das Hörvermögen mit rein elektrischer Stimulation. So berichten KAWANO et al. (1998) von einer negativen Korrelation zwischen Menge an Bindegewebe- und Knochenwachstum in der Cochlea und dem Hörvermögen der CI- Träger. Dies kann unter anderem an Veränderungen des Stromflusses zwischen
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Elektrodenkontakt und Zielstruktur (Spiralganglienzellen/Hörnerv) liegen. Als Grund für die Impedanzerhöhung der CI-Kontakte nach der Operation wird das Bindegewebswachstum auf den Elektrodenkontakten angenommen (BUSBY et al.
2002). Die Impedanzen steigen nach der Implantation am stärksten und schnellsten an den basalen Elektrodenkontakten an (PAASCHE et al. 2006). Dort findet sich auch das meiste Bindegewebe/Knochenwachstum (KAWANO et al. 1998, LI et al.
2007). Beides spricht dafür, dass die Insertionsstelle den Ausgangspunkt für dieses Gewebewachstum darstellt. Als Insertionsstelle dient entweder eine Inzision der Rundfenstermembran (round window membrane, RWM) oder eine künstliche Öffnung in der basalen Windung (Cochleostomie, CS). Um die Öffnung wieder zu verschließen, kommen unterschiedliche Materialien zum Einsatz. Ein Teil dieser Doktorarbeit befasst sich daher mit der Frage, ob Insertionsstelle und Verschlussmaterial eine Auswirkung auf das Resthörvermögen und die Entstehung von Bindegewebe oder Knochen nach der CI-Implantation haben.
Mögliche Methoden, diesen Prozess zu beeinflussen, sind Gegenstand diverser Studien (Übersicht von ESHRAGHI et al. 2012). So wird nicht nur das Implantat als Ganzes in Steifigkeit, Länge oder Durchmesser variiert, um eine möglichst atraumatische Insertion zu ermöglichen, sondern auch das Trägermaterial und die Elektrodenkontakte werden verändert, um ein Ansiedeln von Fibroblasten auf den Kontakten zu verhindern. Ein weiterer Ansatz, das Bindegewebswachstum zu verringern, ist die Verabreichung von antiproliferativ wirkenden Substanzen wie z.B.
Glukokortikoiden. Selbst eine einmalige Instillation von Triamcinolon (Glukokortikoid) in die Cochlea direkt vor der Insertion der Elektrode reduziert den Impedanzanstieg nach der OP im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Behandlung (Paasche et al.
2006). Für eine Verabreichung von Pharmaka in das Innenohr werden zahlreiche Applikationswege untersucht. Dabei ist eine lokale Anwendung durch die anatomischen Besonderheiten der Cochlea (Blut-Perilymph-Schranke) zu bevorzugen (SALT u. PLONTKE 2005). Dafür kann das Pharmakon entweder intratympanal verabreicht werden und durch Diffusion in die Cochlea gelangen (ENDO et al. 2005; MIKULEC et al. 2009) oder die Substanz wird direkt in die Cochlea instilliert (DE CEULAER 2004; PAASCHE et al. 2006; STAECKER et al.
2010). Weitere Möglichkeiten sind die Einbindung des Pharmakons in einer Beschichtung auf dem CI (BOHL et al. 2012) oder in das Trägermaterial der Elektrode selbst (WRZESZCZ et a. 2012). Derzeit werden verschiedene Substanzen
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mit antiproliferativen Wirkungen auf ihre Wirksamkeit im Innenohr sowie auf potentielle Wirkungen auf das Überleben der Spiralganglienzellen (SGZ) untersucht.
Bestimmte Metallionen wie Silber- (Ag), Kupfer-II- (Cu2+) oder Zink- (Zn2+) Ionen stellen vielversprechende Kandidaten für eine Anwendung im Innenohr dar. So liegt die LD50 (letale Dosis 50 %) dieser Metallionen sowohl für Fibroblasten (Bindegewebezellen) als auch für SGZ im gleichen Konzentrationsbereich (PAASCHE et al. 2011). Um eine langfristige Applikation zu erzielen, wurden Nanopartikel (NP) aus diesen Metallen hergestellt und in das Trägermaterial (Silikon) von Cochlea Implantaten eingemischt. Auf diese Art und Weise wurden sogenannte Nanopartikel-Silikon-Komposite (NSK) generiert. Freisetzungsstudien belegen eine Freisetzung von Metallionen aus den Nanopartikel-Silikon-Kompositen (HAHN et al.
2010). Da die so freigesetzten Ionen die höchste Konzentration auf der Oberfläche des Komposits aufweisen, wird davon ausgegangen, dass die Konzentration, die die Spiralganglienzellen erreicht, nicht mehr im toxischen Bereich liegt. Daher sollte als zweites Teilprojekt dieser Arbeit untersucht werden, ob diese Nanopartikel-Silikon- Komposite als antiproliferatives Trägermaterial für CI geeignet sind.
Das Ziel dieser Arbeit war es also, mögliche Einflussfaktoren auf die Bildung von Bindegewebe bzw. Knochenwachstum nach Cochlea Implantation zu untersuchen. Dabei wurde in der vorliegenden Arbeit versucht, die Quelle des Bindegewebswachstums zu identifizieren. Daher wurde der Einfluss der Elektrodeneintrittsstelle in die Cochlea (in Abhängigkeit von Insertionsart und Verschlussmaterial) auf die Bildung von Gewebe nach der Implantation im Tiermodell untersucht. Des Weiteren erfolgten Untersuchungen von Nanopartikel-Silikon- Kompositen mit metallischen Nanopartikeln in vitro hinsichtlich deren antiproliferativer Effekte, um somit ihr Potential für Cochlea Implantate zu evaluieren.
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2. Literaturübersicht
2.1 Anatomie und Physiologie des Hörorgans
Das Hörorgan ist zusammengesetzt aus dem äußeren Ohr (Auris externa), dem Mittelohr (Auris media) und dem Innenohr (Auris interna). Der Schall trifft auf das äußere Ohr, welches aus der Ohrmuschel (Auricula) und dem äußeren Gehörgang (Meatus acusticus externus) besteht. Es ist durch das Trommelfell (Membrana tympanica) vom Mittelohr getrennt, in welchem die Schwingungen des Trommelfells über die Gehörknöchelchen Hammer (Malleus), Amboss (Incus) und Steigbügel (Stapes) auf das Innenohr übertragen werden (Abb. 1). Im Mittelohr findet die passive Überleitung des Schalls von einem Medium mit niedriger Impedanz (Luft) in ein Medium mit hoher Impedanz (Perilymphe) statt. Es funktioniert dabei als Impendanzwandler (DONG u. OLSON 2006), zum größten Teil über die Flächendifferenz der beiden beteiligten Membranen. Die Fläche des ovalen Fensters ist kleiner als die des Trommelfells (bei Menschen 1:17), wodurch der ausgeübte Druck erhöht wird (Druck=Kraft/Fläche). Außerdem ist die Gehörknöchelchenkette so aufgebaut, dass die Hebelwirkung des Ambossschenkels zu einer Verstärkung der Bewegungskraft führt (1,3 x). Durch diese Mechanismen wird der ansonsten erwartete Reflexionsverlust (ca. 20 dB) bei einer Übertragung von Schall aus Luft in Wasser verringert (SILBERNAGEL u. DESPOPOULOS 2003). Diese Verstärkung des Signals ist frequenzabhängig: Die effektivste Verstärkung tritt beim Menschen im Bereich um 1 kHz auf (GOODE et al. 1994). Dabei wird die Übertragung im Bereich niedrigerer Frequenzen durch die Steifigkeit der Strukturen im Mittelohr und bei höheren Frequenzen durch die Masse der Gehörknöchelchen beeinflusst (PICKELS 2008), wobei die Frequenz der effektivsten Impedanzanpassung je nach Spezies unterschiedlich ist (Meerschweinchen: ~4 kHz, GOODE et al. 1994; Katze: 1-2 kHz, PICKLES 2008).
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Abb. 1: Modifizierte schematische Darstellung eines humanen Ohres nach LENARZ u.
BOENNINGHAUS, 2007
Das Innenohr besteht aus der Hörschnecke (Cochlea) und dem Gleichgewichtsorgan (Labyrinthus vestibulare). Die Cochlea (Abb. 2) besteht aus einer knöchernen Hülle, in der sich drei flüssigkeitsgefüllte Kompartimente um eine knöcherne Spindel (Modiolus) von der Basis bis zur Spitze (Apex) winden. Die Anzahl der Windungen variiert zwischen den einzelnen Spezies; so sind es beim Menschen 2,5, bei der Katze 3,5 und beim Meerschweinchen 4,5 Windungen (FELIX 2002).
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Abb. 2: Linke Cochlea eines Meerschweinchens.
Eingebettet in Epoxid, gefärbt mit Kallichrom. SV=scala vestibuli, SM=scala media, ST=scala tympani.
Der Messbalken entspricht jeweils 250 µm. A: Mittmodiolare Schliffebene (50x), der Pfeil zeigt auf den Hörnerv; B: Vergrößerung (200x) derselben Cochlea wie in A. BM=Basilarmembran;
RM=Reissner’sche Membran
Die beiden äußeren Kompartimente, Vorhoftreppe (Scala vestibuli, SV) und Paukentreppe (Scala tympani, ST), gehen im sogenannten Helicotrema am Apex ineinander über und sind beide mit Perilymphe gefüllt, die in ihrer Ionenzusammensetzung der Cerebrospinalflüssigkeit ähnelt, 4-6 mM K+ und 140- 150 mM Na+ (WANGEMANN 2006). Beide scalae sind durch sogenannte Fenster zum Mittelohr hin abgegrenzt. Die SV endet mit dem ovalen Fenster (Fenestra vestibuli, foramen ovale) welches von der Fußplatte des Stapes bedeckt wird. Das runde Fenster (Fenestra cochleae, foramen rotundum) der ST hingegen wird nur von der Rundfenstermembran (Membrana tympani secundaria, round window membrane, RWM) verschlossen. Das dritte Kompartiment, der zwischen ST und SV liegende Schneckengang (Ductus cochlearis / Scala media, SM), ist durch die Reissner‘sche Membran (Membrana vestibularis) von der SV und durch die Basilarmembran (Lamina basilaris, BM) von der ST abgegrenzt. Die SM ist mit Endolymphe gefüllt und beherbergt das Corti-Organ (Organum spirale) (Abb. 2B, Abb. 5), in welchem die Umwandlung von mechanischem Reiz in ein elektrisches Signal erfolgt. Die Endolymphe ist eine Flüssigkeit mit einem für eine extrazelluläre Flüssigkeit einzigartig hohem Kaliumionengehalt (150 mM) und niedrigem
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Natriumionengehalt (1,3 mM) und einem Potential von +80 mV (WANGEMANN 2006). Durch die Potentialdifferenz zum intrazellulären Potential der Haarzellen entsteht das sogenannte endocochleäre Potential. Dabei wird der endolymphatische Raum in apikaler Richtung durch die Reissner‘sche Membran, in basaler Richtung durch die Retikularmembran (Lamina reticularis), welche dem Corti-Organ aufliegt, und in lateraler Richtung von der Stria vascularis begrenzt (PICKLES 2008).
Die Stria vascularis ist ein stark durchblutetes Gewebe und der Entstehungsort des endocochleären Potentials. Funktionell wichtig sind dabei die elektrochemischen Barrieren zwischen der intrastrialen Flüssigkeit und der benachbarten Flüssigkeit (WANGEMANN 2002). Diese werden auf der apikalen Seite (zur Endolymphe hin) durch „tight junctions“ zwischen den Marginalzellen und basal (zum Spiralligament bzw. Plasma hin) durch „tight junctions“ zwischen den Basalzellen gebildet. Letztere sind durch „gap-junctions“ mit den Intermediärzellen so eng verbunden, dass diese einen Teil der elektrochemischen Barriere bilden. In der intrastrialen Flüssigkeit herrscht mit +90 mV ein höheres Potential als in der Endolymphe, allerdings mit einem niedrigen Gehalt an K+-Ionen (1 – 2 mM im Gegensatz zu 150 mM in der Endolymphe). Das endochochleäre Potential wird mit Hilfe von passivem (Diffusion) und aktivem Transport von K+-Ionen generiert (WANGEMANN 2002). Die aktiven Transporter sind in der basalen Membran der Marginalzellen lokalisiert (Abb. 3). Dabei werden mit Hilfe des ATP-abhängigen Na+/K+-Transporters Kaliumionen in die Zelle transportiert. Weitere K+-Ionen werden mit Hilfe des Na+/2Cl-/K+-Co-Transporters in die Zelle geschleust. Auf der apikalen Seite der Zellen diffundieren die K+-Ionen durch Ionenkanäle in die Endolymphe.
Durch diesen ATP-abhängigen Transportmechanismus wird die K+-Ionen- Konzentration in der intrastrialen Flüssigkeit sehr gering gehalten. Dies führt dazu, dass aufgrund des Konzentrationsgradienten vom K+-Ionen-Gehalt der Intermediärzellen (ca. 150 mM) zu der intrastrialen Flüssigkeit (2 mM) beständig K+- Ionen durch spezielle Kalium-Kanäle aus den Intermediärzellen in den intrastrialen Raum diffundieren.
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Abb. 3: Schematische Darstellung des K+-Transports in der Stria vascularis, modifiziert nach WANGEMANN, 2002.
Die Konzentrationsangaben der Ionen stammen aus WANGEMANN, 2006. KCNQ1-KCNE1 und KCNJ10 sind Kalium-spezifische Ionenkanäle.
Das Corti-Organ (Abb. 5) ist auf der BM lokalisiert und beherbergt die Haarzellen. Diese Haarzellen lassen sich in innere Haarzellen (IHZ) und äußere Haarzellen (ÄHZ) unterscheiden. Es gibt drei Reihen ÄHZ und eine modiolar gelegene Reihe IHZ, welche die Hörsinneszellen darstellen (Abb. 4).
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Abb. 4: Ansicht auf die Haarzellen nach Entfernung der Tektorialmembran.
Vergrößerung 1100x. Es gibt drei Reihen äußere Haarzellen (ÄHZ) und eine Reihe innerer Haarzellen (IHZ). Modifiziert nach GAO et al. (1992).
Die Stereozilien der Haarzellen sind der Länge nach angeordnet, wobei die längste Stereozilie lateral lokalisiert ist. Die kürzeren Stereozilien sind von dieser Stereozilie aus symmetrisch angeordnet (FETTIPLACE u. HACKNEY 2006). Sie ragen durch die Reissner’sche Membran hindurch und werden somit von Endolymphe umspült, dabei stehen die Stereozilien der äußeren Haarzellen im Kontakt mit der Tektorialmembran (Membrana tectoria), während die der inneren Haarzellen nur locker in einer Ausbuchtung liegen und keinen direkten Kontakt zur Tektorialmembran haben (siehe Abb. 5). Die Stereozilien sind untereinander durch
„side-links“ sowie durch „tip-links“ verbunden. Die „side-links“ verbinden die Stereozilien mit ihren Nachbarstereozilien und führen so zu einer synchronen Bewegung des Stereozilienbündels (PICKLES et al. 1984). Die „tip-links“ verbinden das apikale Ende des kürzeren Stereoziliums mit dem längeren benachbarten Stereozilium. Werden die Stereozilien in Richtung des längsten Stereoziliums
„geschert“, so öffnen sich die an die „tip-links“ gebundenen mechanosensitiven
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Kationen-Kanäle. Bei einer Auslenkung in die entgegengesetzte Richtung werden sie geschlossen (FETTIPLACE u. HACKNEY 2006).
Abb. 5: Schematische Darstellung des Corti-Organs. Modifiziert nach FETTIPLACE u. HACKNEY 2006.
Trifft der Schall auf das Trommelfell, so setzt er dieses und damit auch die daran befestigte Gehörknöchelchenkette in Bewegung. Bei der Schallübertragung drückt die Stapesfußplatte gegen das ovale Fenster, wodurch die Perilymphe in Bewegung gerät. Diese Bewegung setzt sich über das Helicotrema bis zur Rundfenstermembran fort. Die dabei entstehende Auslenkung der Basilarmembran, die sogenannte Wanderwelle, startet immer an der Basis der Cochlea und erfährt ihr Maximum in Abhängigkeit von der Schallfrequenz. Grund dafür sind die mechanischen Eigenschaften der BM, so wird sie zum Apex hin breiter. Dabei nimmt sie an Masse zu, gleichzeitig reduziert sich ihre Steifigkeit. Diese Eigenschaften bedingen die tonotope Organisation der Cochlea. Dies bedeutet, dass für jede Frequenz das Auslenkungsmaximum der BM an einem anderen Punkt zu finden ist.
Dieses Maximum befindet sich für hohe Frequenzen an der Basis und für tiefe Frequenzen am Apex der Cochlea (FETTIPLACE u. HACKNEY 2006). Die
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Bewegung der BM führt zu einer „Scherung“ der Stereozilien, wodurch sich die mechanosensitive Kationen-Kanäle öffnen. Aufgrund der Potentialdifferenz zwischen Endolymphe (+80mV) und Zellinnerem (IHZ: -45 mV, ÄHZ: -70 mV) und des hohen Kaliumgehaltes der Endolymphe strömen Kaliumionen durch diese Kanäle in das Zellinnere (WANGEMANN 2002). Die daraus resultierende Depolarisation der Zellmembran führt zu einer Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Ionenkanälen.
Die Einströmenden Ca2+-Ionen führen in den IHZ zu einer Freisetzung von Transmittern (Glutamat) an der basalen Membran und damit zu einer Stimulierung der afferenten Fasern des Hörnervs (WANGEMANN 2002). Mit steigender Frequenz (ab ca. 500-600 Hz) verschiebt sich das Verhältnis der Komponenten des Rezeptorpotentials (Wechselpotential und Gleichspannungspotential) hin zu einer Reduzierung der Wechselpotential-Komponente (Abb. 6), bis diese, beim Meerschweinchen ab ca. 3 kHz, kaum noch vorhanden ist (PALMER u. RUSSEL 1986). Das Verschwinden der Wechselpotential-Komponente tritt zusammen mit einem Verschwinden der Zeitkodierungsfähigkeit der afferenten Hörnervfasern auf (PALMER u. RUSSEL 1986). Diese beruht auf den Phase-locking Eigenschaften der afferenten Nervenfaser. Daraus folgt, dass die Wahrscheinlichkeit eines Aktionspotentials an einem Punkt der Stimulusphase am höchsten ist (Phase- locking). Dieses sog. „Phase-locking“ ist speziesabhängig bis zu einer bestimmten Frequenz möglich (Meerschweinchen: bis zu 3,5 kHz, PALMER u. RUSSEL 1986;
Schleiereule: bis zu 10 kHz, KÖPPEL 1997). Mit steigender Stimulusfrequenz verschiebt sich das Rezeptorpotential der inneren Haarzellen vom Wechselpotential hin zum Gleichspannungspotential. Parallel dazu verschwindet auch die Fähigkeit der afferenten Hörnervfasern an eine bestimmte Phase des Stimulus zu koppeln (PALMER u. RUSSEL 1986).
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Abb. 6: Intrazelluläres Rezeptorpotential von inneren Haarzellen (Meerschweinchen).
Die Stimulation erfolgte bei den angegebenen Frequenzen und einer Intensität von 80 dB SPL.
Modifiziert nach PALMER u. RUSSEL (1986).
In den äußeren Haarzellen führt die Depolarisation zu einer Lösung der Chloridionen von den Chlorid-Rezeptoren am Prestinmolekül. Dadurch kommt es zu einer Konformationsänderung des in der lateralen Wand der äußeren Haarzellen lokalisierten Moleküls und somit zu einer Kontraktion des gesamten Zellkörpers (Somatischer Motor). Diese Bewegung führt zu einer Einspeisung von zusätzlicher Energie in die BM-Bewegung (s. Abb. 7) und stellt zusammen mit der Motilität der
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Sterozilienbündel (Stereozilienmotor) einen wichtigen Faktor in der Frequenzselektivität der Cochlea dar. Somit findet in den inneren Haarzellen die Umwandlung des mechanischen Reizes in eine Reizung der afferenten Hörnervfasern statt (Mechanotransduktion) und die äußeren Haarzellen wirken als aktiver Verstärker der BM-Bewegung (FETTIPLACE u. HACKNEY 2006).
Abb. 7: Schematische Darstellung des Effektes der äußeren Haarzellen auf die Auslenkung der Basilarmembran, modifiziert nach PICKLES, 2008.
Im Inneren des Modiolus ziehen die Fasern des Hörnervs zum Meatus acusticus internus und von da zum Nucleus cochlearis. Ihren Ursprung haben diese Fasern in den bipolaren Zellkörpern der Spiralganglienzellen, welche im Rosenthal’schen Kanal liegen. Es können zwei Typen von Spiralganglienzellen unterschieden werden. Außer beim Menschen sind die Axone der bipolaren Typ I- Spiralganglienzellen in vielen Spezies myelinisiert und besitzen einen größeren Durchmesser als die unmyelinisierten Axone der monopolaren Typ II- Spiralganglienzellen. Dabei haben auch die Zellkörper der Typ I-Spiralganglienzellen
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bei Menschen und Katzen einen größeren Durchmesser als die der Typ II- Spiralganglienzellen (FELIX 2002).
Auch in ihrer Innervation unterscheiden sich die beiden Zelltypen. So ziehen die Axone der Typ I-Zellen radial direkt zur nächsten inneren Haarzelle, während die Fasern der Typ II-Zellen erst basal ziehen und dann mehrere äußere Haarzellen in einer der drei Reihen innervieren (BROWN 1987). Innere Haarzellen werden von bis zu 30 afferenten Fasern innerviert, äußere Haarzellen hingegen von bis zu 15 Afferenzen (LIBERMANN et al. 1990). Die Mehrheit der Spiralganglienzellen sind vom Typ I. Beim Meerschweinchen liegt das Verhältnis von Typ I-Afferenzen zu Typ II-Afferenzen bei ca. 90:10 (BROWN, 1987). Dieses Ungleichgewicht ist auch ein Grund, weshalb Ableitungen aus dem Hörnerv nur die Aktivität der Typ I- Ganglionzellen darstellen. Es gibt nur eine bekannte Ableitung einer Typ II-Faser, welche jedoch nicht auf akustische Stimuli reagierte (ROBERTSON 1984).
Anhand ihrer Spontanrate können die Typ I-Afferenzen in weitere Gruppen unterteilt werden, wobei sich Fasern innerhalb einer Gruppe in Morphologie und Schwelle ähneln. So innervieren Fasern mit niedrigerer Spontanrate (beim Meerschweinchen < 20 Spikes/s) die inneren Haarzellen auf ihrer modiolaren Seite und haben einen geringeren Durchmesser als die Fasern mit höherer Spontanrate (TSUJI u. LIBERMAN 1997). In Katzen stellen letztere mit 90 % die Mehrheit der Fasern dar und zeigen eine Schwelle unter 10 dB SPL. Im Gegensatz dazu zeigen Fasern mit niedriger Spontanrate Schwellen bis zu 80 dB SPL (LIBERMAN 1978).
Die efferenten Fasern der Cochlea entspringen aus den periolivaren Kernen des oberen Olivenkomplexes. Sie innervieren im Meerschweinchen v.a. die äußeren Haarzellen (ROBERTSON u. GUMMER 1985) oder bilden axodendritische Synapsen zu Typ I-Afferenzen aus (FELIX 2002). Eine Stimulation der efferenten Fasern führt durch eine Reduzierung der Motilität der äußeren Haarzellen zu einer Erhöhung der Hörschwelle (DARROW et al. 2006).
15 2.2 Schwerhörigkeit
Der Begriff Schwerhörigkeit (Hypakusis) beschreibt eine Verminderung der Hörfähigkeit. Diese kann von subjektiv kaum empfundenen Hörstörungen bis hin zur Gehörlosigkeit reichen (ZAHNERT 2011).
Laut World Health Organisation (WHO) leiden mehr als 5 % der Weltbevölkerung an einem Hörverlust, der als Behinderung eingestuft werden kann.
Als solcher werden Hörverluste am besseren Ohr von mindestens 40 dB bei Erwachsenen bzw. 30 dB bei Kindern eingestuft (WHO, Fact sheet N°300, von Februar 2013). Einem Bericht des Robert-Koch-Instituts (RKI) und des statistischen Bundesamts zufolge (STREPPEL et al. 2009) litten 2001 in Deutschland 256.000 Menschen an einem Schwerbehinderungsgrad von mindestens 50 % mit Schwerhörigkeit/Taubheit als schwerster Behinderung.
Die Einteilung des Schweregrades der Beeinträchtigung wird anhand des Hörverlustes des besseren Ohres vorgenommen. In Tab. 1 ist die Einteilung laut WHO dargestellt, wobei ab Grad 2 eine Beeinträchtigung vorliegt. Wird eine solche Beeinträchtigung nicht behandelt, so kann dies zu einer Verringerung der Lebensqualität bis hin zu Depressionen des betroffenen Patienten führen (KOZAK u.
GRUNDFAST 2009). So führt ein reduziertes Sprachverstehen in vielen Fällen zu einem (unbewussten) Rückzug aus dem sozialen Leben, da Kommunikation in lauterer Umgebung von den Patienten als zu anstrengend wahrgenommen wird (ARLINGER et al. 2003). Eine Therapie der Hörstörung führt in vielen Fällen zu einer Verbesserung der Lebensqualität nicht nur des betroffenen Patienten, sondern auch der ihm nahe stehenden Personen (ARLINGER et al. 2003).
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Tab. 1: Grad der Schwerhörigkeit.
Die audiometrischen ISO-Werte sind Mittelwerte aus den Messwerten bei 500, 1000, 2000 und 4000 Hz, nach WHO Fact Sheet N 300s.o.
Grad der
Beeinträchtigung Entsprechende Ergebnisse in der Audiometrie (ISO Wert)
Vorstellung Empfehlungen
0: keine
Beeinträchtigung 25 dB oder besser
(besseres Ohr)
Keine oder nur geringfügige
Hörprobleme. Kann Flüstern hören.
1: geringgradige
Beeinträchtigung 26-40 dB
(besseres Ohr) Verstehen und Wiederholen von Wörtern, die in normaler Sprache im Abstand von 1 m präsentiert werden.
Beratung.
Möglicherweise wird ein Hörgerät
benötigt.
2: mittelgradige
Beeinträchtigung 41-60 dB
(besseres Ohr) Verstehen und Wiederholen von Wörtern, die in lauter Sprache im Abstand von 1 m präsentiert werden.
Eine Versorgung mit einem Hörgerät wird in der Regel
empfohlen.
3: starke
Beeinträchtigung 61-80 dB
(besseres Ohr) Ein paar Worte können verstanden werden, wenn sie in sehr lauter Sprache direkt vor dem besseren Ohr präsentiert werden.
Eine Versorgung mit einem Hörgerät wird benötigt. Falls diese nicht möglich ist, sollte Unterricht in Lippenlesen und Zeichensprache erfolgen.
4: sehr starke Beeinträchtigung inkl. Taubheit
81 dB oder mehr
(besseres Ohr) Kein
Sprachverständnis mehr vorhanden, selbst bei sehr lauter Sprache
Hörhilfen können manchmal beim Erkennen von Worten helfen.
Zusätzliche Maßnahmen werden benötigt.
Lippenlesen und evtl.
Zeichensprache sind essentiell.
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Schwerhörigkeit kann nach Schweregrad, Ursache und Ort der Entstehung eingeteilt werden. Zudem wird zwischen vorrübergehenden Hörschäden („temporary threshold shift“, TTS) und andauernden (irreversiblen) Hörschäden („permanent threshold shift“, PTS) unterschieden, wobei letztere häufig mit einer Schädigung der Haarzellen einhergehen.
Als Ursachen der Hörstörungen unterscheidet man zwischen hereditären und erworbenen Ursachen. Letztere können nach pränatalen, perinatalen und postnatalen Ursachen unterschieden werden. Pränatale Ursachen können zum Beispiel eine Infektion oder Mangelernährung der Mutter während der Schwangerschaft sein, während perinatale Hörschäden im Zusammenhang mit Frühgeburten beobachtet werden können. Postnatale Ursachen beinhalten ebenfalls Infektionen (v.a. Meningitis) sowie die Einnahme bestimmter Medikamente (z.B.
Aminoglykoside, Cisplatin, Furosemid), aber auch lärmbedingte Hörschäden oder Schwerhörigkeit im Alter. Die zugrunde liegenden Mechanismen und Strukturen sind dabei verschieden. So wirken bestimmte Schleifendiuretika auf Na+/2Cl-/K+-Co- Transporter, welche nicht nur in der Niere, sondern auch in der Cochlea vorhanden sind (s. Kap. 2.1.). Werden diese durch Furosemid (Schleifendiuretikum) gehemmt, kommt es zu einer Behinderung des Kaliumtransports und somit zu einer Störung des endocochleären Potentials (IKEDA et al. 1997). Aminoglykoside hingegen wirken direkt auf die Haarzellen. Sie werden von den Haarzellen aufgenommen und bewirken dort eine Freisetzung von Radikalen (LESNIAK et al. 2005). Erste Veränderungen treten an den Stereozilien auf (Abb. 8), gefolgt von einer Apoptose bzw. Nekrose der Haarzellen (LESNIAK et al. 2005). Die Veränderungen der Stereozilien beinhalten ein Ablösen der ganzen Stereozilie von der Haarzelle sowie einen Verlust der Tip-links (s. Kap. 2.1.). Im Gegensatz zu einem reversiblen Hörverlust durch Furosemid ist dieser Hörverlust andauernd, da Haarzellen postmitotische Zellen sind und nicht regenerieren (EDGE u. CHEN 2008). Akustische Traumata können sowohl temporäre als auch permanente Hörverluste hervorrufen (LIBERMANN u. DODD 1987). Bei einem PTS durch akustisches Trauma sind die Stereozilien der Haarzellen geschädigt (Abb. 9) (LIBERMANN u. DODD 1987). Ein temporärer Hörverlust wird durch Schäden an den Pillarzellen hervorgerufen, was zu einer Dislokation der Stereozilien der ÄHZ aus der Tektorialmembran führt (NORDMANN et al. 2000).
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Abb. 8: Äußere Haarzelle eines Meerschweinchens nach Behandlung mit Kanamycin (Aminoglykosid), modifiziert nach PICKLES et al., 1987a.
Der schwarze Pfeil zeigt auf verschmolzene Stereozilien. Die weißen Pfeilspitzen zeigen auf Reste von abgebrochenen Stereozilien und die doppelte Pfeilspitze auf Einschnürungen am basalen Ende der Stereozilien.
Abb. 9: Innere Haarzelle (Meerschweinchen) nach akustischem Trauma.
Die Pfeile zeigen auf abgeknickte Stereozilien in der Reihe der längeren Stereozilien. Die Pfeilspitzen zeigen auf zusammengesackte kürzere Stereozilien. Modifiziert nach PICKLES et al., 1987b.
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Des Weiteren kann zwischen schallleitungsbedingten, innenohrbedingten (sensorischen) oder neuronal bedingten Hörschäden unterschieden werden. Bei schallleitungsbedingter Schwerhörigkeit liegt die Ursache meist im Mittelohr (eine Verlegung der schallleitenden Strukturen des Außenohres kann auch ein Grund sein), sodass die Überleitung des Schalls mittels der Gehörknöchelchen nicht mehr oder nur noch eingeschränkt funktioniert und somit die Impedanzumwandlung (s.
Kap. 2.1.) gestört ist. Neuronale Schwerhörigkeit zeichnet sich durch eine Störung in der Hörbahn oberhalb der Cochlea aus, wie zum Beispiel eine Aplasie des Hörnervs oder eine Beschädigung desselben durch einen raumfordernden Prozess in dessen Umgebung (z. B. Vetibularisschwannom). Bei sensorisch bedingten Hörschäden spielt in der Regel eine Schädigung der Haarzellen bzw. des endocochleären Potentials eine Rolle. Ist dabei die Funktion der inneren Haarzellen gestört, wird der Hörnerv nur noch eingeschränkt, wenn überhaupt, stimuliert, da die Umwandlung von mechanischem Reiz in elektrischen Impuls gestört ist. Wenn diese Stimulation über längere Zeit fehlt, kann dies zu einer Degeneration der Spiralganglienzellen führen (LEAKE u. HRADEK 1988). Wenn noch genügend Spiralganglienzellen vorhanden sind und die Cochlea anatomisch eine Implantation erlaubt, kann diese Art der Schwerhörigkeit mit einem Cochlea Implantat (CI) behandelt werden.
Um Ausmaß und Lokalisation der Hörbeeinträchtigung zu ermitteln, werden verschiedene subjektive und/oder objektive Tests durchgeführt. Bei den subjektiven Tests ist eine Mitarbeit des Patienten erforderlich. Dieser berichtet dem Untersuchenden seinen Höreindruck. Dabei können nicht nur die Hörschwellen bestimmt werden, sondern auch das Sprachverstehen (im Störgeräusch) getestet werden. Weitere subjektive Untersuchungsmethoden, die bei kleinen Kindern angewendet werden, sind Reflex- und Verhaltensaudiometrie. Dabei beurteilt ein erfahrener Untersucher die Reaktionen des Kindes auf Schallreize (subjektive Beurteilung der Reaktionen). Um dennoch möglichst genaue und reproduzierbare Hörschwellen zu ermitteln, werden zusätzlich häufig auch objektive Verfahren, wie die Messung von akustisch evozierten Reaktionspotentialen (ERP), angewendet.
Bereits 1971 schlugen JEWETT und WILLISTON vor, akustisch evozierte elektrische Felder von der Kopfhaut abzuleiten und zu diagnostischen Zwecken einzusetzen. Bei ihren Experimenten konnten sie eine gute Reproduzierbarkeit der abgeleiteten Kurven sowohl im einzelnen Probanden über verschiedene Zeitpunkte hinweg, als
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auch im Vergleich zwischen den Probanden erreichen (JEWETT u. WILLISTON 1971).
Ein großer Vorteil dieser Messungen ist, dass die gesamte Hörbahn, von der Cochlea bis zum Cortex, beurteilt werden kann (STRUTZ u. MANN 2001). Dabei werden je nach Latenz frühe, mittlere und späte Antworten unterschieden, welche unterschiedlichen Bereichen der Hörbahn zugeordnet werden können. So wird der Ursprung der frühen akustisch evozierten Potentiale (FAEP) (Latenz ≤ 10 ms) den Strukturen von Cochlea bis einschließlich Hirnstamm zugeschrieben, weshalb sie auch als auditorische Hirnstammpotentiale (auditory brainstem reponse, ABR) bezeichnet werden. Da diese Potentiale nicht von Schlaf oder Narkose beeinflusst werden (THORNTON u. SHARPE 1998), findet ihre Messung häufig Anwendung an Tieren, da bei diesen die Messungen häufig unter Narkose durchgeführt werden. Die Bezeichnung der einzelnen Kurvenmaxima mit römischen Ziffern wurde von JEWETT et al. (1970) übernommen. Die mittleren akustisch evozierten Potentiale werden der Aktivität von Thalamus und primärer Hörrinde zugeschrieben und zeigen eine Latenz von 10-50 ms. Die späten akustisch evozierten Potentiale (Latenz > 50 ms) hingegen werden in der primären und sekundären Hörrinde generiert (BOENNINGHAUS u. LENARZ 2007).
Bei der ABR werden über an der Kopfhaut befestigte Elektroden Potentialänderungen gemessen. Durch häufige Wiederholungen der Reize und Mittelungen der darauf folgenden Antworten können die durch den akustischen Reiz hervorgerufenen Potentialänderungen von der Hintergrundaktivität des Gehirns unterschieden werden (Abb.10). Diese Potentialänderungen beruhen auf durch den Stimulus evozierten Aktionspotentialen. Diese Aktionspotentiale treten synchron auf und verlaufen, bedingt durch die parallele Anordnung der Nervenfasern, in die gleiche Richtung. Dadurch summieren sich diese Potentiale bei mehreren Mittelungen. Im Gegensatz dazu treten die Potentialänderungen der Hintergrundaktivität des Gehirns nicht synchronisiert auf und entwickeln sich nicht in paralleler Richtung, weshalb sie sich bei einer steigenden Anzahl von Mittelungen gegenseitig aufheben (EGGERMONT 2007).
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Abb. 10: Auditorische Fernfeldpotentiale, mod. nach JEWETT u. WILLISTON (1971).
Es sind die Daten von unterschiedlichen Patienten (A-F) aufgetragen. Der Pfeil zeigt den Zeitpunkt der Stimuluspräsentation an. Der vertikale Balken zeigt die Amplitude der Antwort an (für A: 1 µV, für B-E:
1,3 µV und für F: 1,2 µV). Im obersten Graphen ist die Bezeichnung der einzelnen Kurvenmaxima eingezeichnet.
22 2.3 Cochlea Implantat
Cochlea Implantate sind elektrische implantierbare Hörhilfen, welche die inneren Haarzellen umgehen und direkt den Hörnerv stimulieren. Somit wird die Umwandlung des Schallreizes in ein elektrisches Signal nicht mehr vom Ohr, sondern vom Cochlea Implantat geleistet.
Im Februar 1957 wurde das erste Mal einem Patienten ein Implantat zur elektrischen Stimulation der Hörbahn implantiert (DJOURNO et al. 1957). Obwohl dieses Implantat brach und somit keine langfristige Stimulation erfolgen konnte, war gezeigt worden, dass durch ein solches Implantat ein Höreindruck hergestellt werden konnte. Anfang der 60er Jahre wurde von HOUSE u. DOYLE das erste Cochlea Implantat eingesetzt (MUDRY 2013). Während dieses Implantat nur einen Elektrodenkontakt aufwies, sind es heutzutage bis zu 22 Elektrodenkontakte pro Implantat. Eine Zulassung von Cochlea Implantaten für Erwachsene erteilte die FDA (Food and Drug Administration der USA) 1984. Die ursprüngliche Zielgruppe (Erwachsene mit sehr starkem Hörverlust bzw. Gehörlosigkeit) wurde ausgeweitet.
So erhalten heute nicht nur Kinder im Alter von unter zwei Jahren ein Implantat (JAMES u. PAPSIN 2004) um eine möglichst gute Sprachentwicklung zu erlauben, sondern auch Patienten mit einem Resthörvermögen im tieffrequenten Bereich (< 1000 Hz) fallen in den Indikationsbereich für ein CI.
23 2.3.1 Aufbau eines Cochlea Implantats
Man kann das Cochlea Implantat in äußere und implantierte Komponenten unterteilen (Abb. 11). Das Mikrophon (A) liegt an der Ohrmuschel und nimmt das Schallsignal auf. Der hinter dem Ohr getragene Sprachprozessor (B) beinhaltet die Energieversorgung (Batterien). In ihm findet die Umwandlung des Schallsignals in ein elektrisches Signal statt. Dieses wird dann über die magnetische Senderspule (C) an die unter der Haut liegende Empfängerspule (D) übertragen. Die Übertragung von Signal und Energie für den implantierten Teil des CIs findet mittels Induktion statt.
Von der Empfängerspule (D) wird das Signal an den Stimulator (E) übertragen.
Dieser stimuliert dann die Kontakte des in der Cochlea liegenden Elektrodenträgers (F). Die Referenzelektrode (G) wird außerhalb der Cochlea platziert.
Abb. 11: Nucleus Freedom Implantatsystem der Firma Cochlear.
A-C werden außerhalb des Kopfes getragen, D-G sind implantiert. A: Mikrophon, B: Sprachprozessor, C: Senderspule, D: Empfängerspule, E: Stimulator, F: Elektrodenträger, G: Referenzelektrode
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Den Elektrodenträger gibt es mittlerweile in verschiedensten Ausführungen.
So gibt es Unterschiede in der Anzahl der Elektrodenkontakte, der Steifigkeit des Elektrodenträgers, der Länge und des Durchmessers. Einige Elektrodenträger wurden mit dem erklärten Ziel einer elektroakustischen Stimulation entwickelt (LENARZ et al. 2006). Diese sind in der Regel kürzer und liegen idealerweise nur in der vom Hörverlust betroffenen (basalen) Region der Cochlea.
Bei einer intakten Cochlea wird die Frequenz des akustischen Reizes auf zwei Arten kodiert, dem Ortskode und dem Zeitkode. Der Ortskode entsteht durch den tonotopen Aufbau der Cochlea. Der Zeitkode hingegen ist an die „Phase-locking“- Eigenschaften der Hörnervfasern gekoppelt (s. Kap. 2.1.). Da bei Cochlea Implantaten nur eine geringe Anzahl an Elektrodenkontakten zur Stimulation zur Verfügung stehen (max. 22 Elektrodenkontakte) im Vergleich zu ~ 3500 inneren Haarzellen (SILBERNAGEL u. DESPOPOULOS 2003), ist die Auflösung der Ortskodierung bei Cochlea Implantaten reduziert. Dabei hat die verwendete Stimulationsart wie monopolar (der Strom fließt von einem Elektrodenkontakt zu einer außerhalb der Cochlea gelegenen Referenzelektrode), bipolar (der Strom fließt von einem intracochleären Elektrodenkontakt zu einem weiteren) oder multipolar (der Strom fließt von einem Elektrodenkontakt zu mehreren Elektrodenkontakten) einen Einfluss auf das Ausmaß des stimulierten Bereiches und somit der Frequenzselektivität (KRAL et al. 1998). Demgegenüber ist die Phase-locking- Eigenschaft der Nervenfasern bei elektrischer Stimulation im Vergleich zu einer akustischen Stimulation erhöht und tritt unabhängig von der besten akustischen Frequenz auf (HARTMANN et al. 1984).
2.3.2 Implantation und Folgen
Bei der Implantation des Elektrodenträgers wird in der Regel ein Zugang im basalen Teil der Cochlea gewählt, es sei denn, bestimmte anatomische Gegebenheiten wie z.B. eine Ossifikation der basalen Windung erschweren dies (SENN et al. 2012). Dabei sind zwei Hauptstrategien zu unterscheiden. Zum einen eine Implantation durch eine Inzisionsstelle der Rundfenstermembran (RWM) und zum anderen die Eröffnung der Cochlea durch eine Cochleostomie (CS), bei der in die knöcherne Wand der Cochlea ein Defekt eingebracht wird. Außerdem gibt es
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auch noch eine Methode, in der beide Strategien miteinander kombiniert werden, ein sog. erweiterter Rundfensterzugang (RICHARD et al. 2012).
Während die Insertion durch das runde Fenster ursprünglich als Insertionsart genutzt wurde (ADUNKA et al. 2010), löste die Insertion durch eine Cochleostomie diese Methode aus verschiedenen Gründen ab. So ist das runde Fenster nicht in jedem Patienten gut darstellbar und außerdem erlaubt der Winkel bei einer Insertion durch eine Cochleostomie eine gerade und tiefere Einführung des Elektrodenträgers (ADUNKA et al. 2007). Seit der Einführung von hörerhaltenden Elektroden erlebt der Rundfensteransatz jedoch neue Popularität (HAVENITH et al. 2013). Es gibt zahlreiche Studien, die eine atraumatischere Insertion durch das runde Fenster propagieren (ADUNKA 2004; LENARZ 2006; RICHARD 2012). Dies scheint jedoch nicht für alle Elektrodendesigns zutreffend zu sein, da es auch Studien gibt, in denen kein Unterschied bezüglich des Elektrodeninsertionstraumas zwischen den beiden Insertionsrouten gefunden wurde (ADUNKA et al. 2006).
Normalerweise ist das Innenohr vom Mittelohr abgegrenzt. Ist diese Barriere gestört, können Krankheitserreger über die Perilymphe in den Liquorraum gelangen und so zu einer Meningitis führen (ARNOLD et al. 2002). Um das Innenohr nach der Implantation wieder zum Mittelohr zu verschließen und so ein Eindringen von Krankheitserregern zu verhindern, muss die Insertionsstelle sicher abgedichtet werden (PURSER et al. 1991). Die dabei verwendeten Methoden reichen von keinem Verschluss (PURSER et al. 1991, KRAL et al. 2002) über einen Verschluss mittels Muskel bzw. Faszie (FRIEDLAND et al. 2009) bis zur Verwendung von Knochen-paté (MCELVEEN et al. 1995) oder (nur in Tierversuchen) Carboxylatzement (SCHEPER et al. 2009; WARNECKE et al. 2012) als Verschlussmaterial.
In den ersten Wochen nach der Implantation erhöht sich die Impedanz an den Elektrodenkontakten (BUSBY et al. 2002). Als Ursache dafür wird die Bildung von Bindegewebe bzw. Knochen angenommen (TYKOCINSKI et al. 2001). CLARK et al.
berichteten bereits 1995 von einer Korrelation zwischen der Menge an Bindegewebe und den gemessenen Impedanzen in Katzen. NEWBOLD et al. (2004) konnten in vitro einen Einfluss von Bindegewebe auf die Impedanzen von Elektrodenkontakten zeigen. Das stärkste Bindegewebe- bzw. Knochenwachstum wird in der basalen Windung in der Nähe der Insertionsstelle beobachtet (LI et al. 2007). Dort findet auch der stärkste und schnellste Impedanzanstieg an den Elektrodenkontakten statt
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(PAASCHE et al. 2006). Dies lässt die Vermutung zu, dass Insertionsstelle und/oder Verschluss derselben einen Einfluss auf die Entwicklung von Bindegewebe bzw.
Knochen nach der Implantation haben (PAASCHE et al. 2006). Des Weiteren wird vermutet, dass das beim Inserieren des Elektrodenträgers gesetzte Trauma ebenfalls einen Einfluss auf die Gewebebildung hat. Dabei wird spekuliert, dass bei der Schädigung der cochleären Strukturen verschiedene Entzündungsmediatoren wie z.B. Tumor Necrosis Faktor α (TNFα), Interleukin-13 (IL-13) und fibroblast growth factor (FGF) freigesetzt werden, die ein Einwandern von Fibroblasten (Bindegewebszellen) auslösen (JIA et al. 2013).
Folgen der Bindegewebe- und Knochenbildung sind nicht nur eine Erhöhung der Impedanzen, mit dem damit einhergehenden erhöhten Energieverbrauch, sondern auch ein Einfluss auf das Hörvermögen. So berichten KAWANO et al.
(1998) von einer negativen Korrelation zwischen Menge an Gewebe und Hörvermögen der Implantatträger. Aber nicht nur die elektrische Stimulation des Hörnervs, sondern auch das Resthörvermögen kann durch eine solche Gewebebildung negativ beeinflusst werden (CHOI u. OGHALAI 2005; O’LEARY et al. 2013).
Als Prophylaxe hat sich bisher die Behandlung mit Glukokortikoiden bewährt.
Besonders erfolgversprechend dabei scheint eine direkte Instillation des Pharmakons in die Cochlea (DE CEULEAR et al. 2004; PAASCHE et al. 2006) oder eine intratympanale Applikation (RAJAN et al. 2012) zu sein. Glukokortikoide unterbrechen die Entzündungskaskade nach der Implantation und reduzieren dadurch nicht nur die Bindegewebebildung (DE CEULEAR 2003), sondern haben zusätzlich auch noch einen protektiven Effekt auf die (noch verbliebenen) Haarzellen (BARRIAT et al. 2010).
2.4 Resthörvermögen und elektro-akustische Stimulation
In den meisten Fällen beginnt der Hörverlust in den hochfrequenten Bereichen und setzt sich dann auf die tieferfrequenten Bereiche fort (BOENNINGHAUS u.
LENARZ 2007). Patienten mit einem starken Hörverlust im Hochtonbereich profitieren in manchen Fällen kaum von einem konventionellen Hörgerät, obwohl im tieffrequenten Bereich noch teilweise gutes Hörvermögen erhalten ist. Solche
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Patienten kommen für eine kombinierte elektro-akustische Stimulation (EAS) in Betracht. Dabei wird der hochfrequente Teil des Spektrums mit einem CI versorgt und der Rest mit einem konventionellen Hörgerät. Damit der Elektrodenträger nicht bis in den Tieftonbereich der Cochlea ragt, wird entweder ein kürzeres Implantat verwendet oder eine Standardelektrode nicht ganz in die Cochlea geschoben (JAMES et al. 2005). GANTZ et al. (2005) haben gezeigt, dass eine solche EAS für die Patienten Vorteile bietet, so schneiden sie bei Hörtests im Störschall besser ab als Patienten ohne EAS. Dennoch kann noch nicht in allen Fällen das Resthörvermögen erhalten werden. So berichten HAVENITH et al. (2013) von einem vollständigen Verlust desselben in 0-26 % der Implantatempfänger.
Ein Verlust dieses Resthörvermögens nach Cochlea Implantation kann verschiedene Ursachen haben. So weisen viele Erkrankungen, die zum Hörverlust führen, eine Progression auf, die infolge dessen auch auf tiefer frequente Bereiche der Cochlea übergreifen kann (STAECKER et al. 2010). Des Weiteren kann der Verlust des Resthörvermögens auch an insertionsbedingten Schäden der Cochlea liegen, wobei diese in akute und verzögerte Prozesse unterteilt werden. Zu den akuten Prozessen gehören sowohl das Insertionstrauma, mit Beschädigung von cochleären Strukturen entlang des Elektrodenträgers, sowie die Insertionsstelle selbst als auch Veränderungen der intracochleären Flüssigkeiten (durch Verdrängen von Flüssigkeit durch den Elektrodenträger oder ein Vermischen von Endo- und Perilymphe). Ein weiterer Faktor ist der beim Setzen der Cochleostomie und des Zugangs zum Mittelohr entstehende Lärm. So haben PAU et al. (2007) Lärmpegel von über 130 dB SPL (sound pressure level) in der Rundfenster-Nische gemessen, wenn der Bohrer mit der endostealen Membran in Kontakt kam.
Bei einem verzögerten Hörverlust spielt vor allem die Reaktion des Organismus auf die Insertion eines Fremdkörpers in die Cochlea eine Rolle. Dies beinhaltet Entzündungsreaktionen und das Bilden von Bindegewebe und Knochen (SOMDAS et al. 2007). Jedoch sind die akuten und verzögerten Veränderungen der Cochlea nicht voneinander zu trennen. So berichten LI et al. (2007) von einer positiven Korrelation zwischen gesetztem Trauma und Menge an neugebildetem Bindegewebe und Knochen.
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2.5 Maßnahmen zur Reduzierung der Bindegewebebildung
Um die Menge an Bindegewebe nach einer Cochlea Implantation zu verringern, werden verschiedene Ansätze getestet. Um den Einfluss des Elektrodeninsertionstraumas auf die Gewebeneubildung zu reduzieren, werden Operationsmethoden und Implantate mit dem Ziel einer möglichst atraumatischen Insertion weiterentwickelt. Dabei werden sowohl Veränderungen an der Operationstechnik als auch am Elektrodenträger selbst vorgenommen (LENARZ et al. 2013). So sind Elektrodenträger für EAS häufig kürzer und flexibler als die klassischen CI (BRIGGS et al. 2001; LENARZ et al. 2006). Zusätzlich werden verschiedene Strukturierungen auf Elektrodenträger bzw. Elektrodenkontakten auf antiproliferative Eigenschaften untersucht (REICH et al. 2008). Eine weitere Möglichkeit ist die Applikation von antiproliferativen Substanzen wie z. B.
Glukokortikoiden in die Cochlea (PAASCHE et a. 2006, 2009; DE CEULAER et al.
2004).
2.5.1Glukokortikoide
Glukokortikoide werden im Körper von der Nebennierenrinde gebildet (SILBERNAGE u. DESPOPOULOS 2003) und haben neben einem Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel auch einen großen Einfluss auf Immunantwort und Entzündungsmechanismen (STANBURY u. GRAHAM 1998). So reduzieren Glukokortikoide die Freisetzung von verschiedenen Entzündungsmediatoren, wie z.B. Prostaglandinen und Interleukinen (JIA et al. 2013) und beeinflussen dadurch nicht nur akute Entzündungsreaktionen, sondern auch chronische Entzündungen, indem sie das Einsprießen von neuen Gefäßen und die Bildung von Bindegewebe verringern (RANG et al. 2003). Ihre antiinflammatorische und antiproliferative Wirkung wird heutzutage auch bei Cochlea Implantationen angewendet. So sind die post-operativen Impedanzen bei Patienten, die vor der Implantation ein Glukokortikoid (Triamcinolon) in die Cochlea verabreicht bekommen haben, verringert im Vergleich zu den Kontrollgruppen (PAASCHE et al. 2006).
Glukokortikoide können sowohl systemisch (oral oder parenteral) als auch lokal verabreicht werden. Dabei sind jedoch, vor allem bei einer langfristigen systemischen
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Verabreichung, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu beachten, da der ganze Organismus vom Eingriff in den Stoffwechsel sowie von der immunsuppressiven Wirkung betroffen ist (STANBURY u. GRAHAM 1998).
2.5.2 Metallionen
Eine antimikrobielle Wirkung von Metallionen, insbesondere Silber-(Ag-)Ionen, ist schon seit längerer Zeit bekannt (Übersicht bei RUSSEL u. HUGO 1994), weshalb z. B. Harnkatheter häufig mit Silber beschichtet werden (SCHIERHOLZ et al. 1998).
Darüber hinaus weisen viele Metallionen zusätzlich einen Effekt auf eukaryotische Zellen auf. So konnten diverse Studien einen antiproliferativen Effekt von verschiedenen Metallionen zeigen (WATATHA et al. 1992; YAMAMOTO et al. 1998;
HEIDENAU et al. 2005). Nach der Aufnahme in die Zellen reduzieren Metallionen die Succinat-Dehydrogenase-Aktivität in den Mitochondrien und stören dadurch den Zellmetabolismus. Dabei wird zuerst die DNA-Synthese reduziert, gefolgt von einer verringerten Proteinsynthese (WATAHA et al. 1994).
In einer Studie wurde gezeigt, dass die LD50 (letale Dosis 50 %) von Ag- und Cu2+-Ionen bei proliferierenden Fibroblasten im gleichen Bereich liegt wie bei Spiralganglienzellen (PAASCHE et al. 2011). Durch den räumlichen Abstand zwischen den Fibroblasten auf dem Elektrodenträger und den Spiralganglienzellen im Rosenthal’schen Kanal ist ein Konzentrationsgradient zwischen den Zielzellen (Fibroblasten) und den neuronalen Strukturen (Spiralganglienzellen) zu erwarten.
Deshalb sind Metallionen vielversprechende Kandidaten für eine Anwendung zur Reduktion der Bindegewebebildung nach einer Cochlea Implantation (PAASCHE et al. 2011).
2.6 Applikationswege
Die Blut-Labyrinth-Schranke, eine der Blut-Hirn-Schranke ähnliche Barriere, bewirkt, dass viele Substanzen nach systemischer Gabe eine geringere Konzentration in der Perilymphe erreichen als nach lokaler Administration (PARNES et al. 1999). Um mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch eine
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langfristige Gabe zu vermeiden, ist eine lokale Therapie einer systemischen Darreichungsform vorzuziehen (SALT u. PLONTKE 2005). Während einer CI- Operation wird die Cochlea eröffnet, um das CI zu implantieren, bei diesem Schritt kann ein Pharmakon direkt in die Cochlea appliziert werden (DE CEULAER 2004;
PAASCHE et al. 2006; STAECKER et al. 2010). Diese Methode ist mit geringem Aufwand verbunden und gewährleistet eine direkte Behandlung der Cochlea.
Dennoch ist sie nicht sehr genau, da das Inserieren des Elektrodenträgers Flüssigkeit aus der ST verdrängt und somit eine genaue Dosierung erschwert wird (PAASCHE et al. 2006). Andere lokale Applikationswege, die keine Eröffnung der Cochlea benötigen, sind intratympanale Arzneimittelapplikationen. Diese Arzneimittel diffundieren dann vor allem über die Rundfenstermembran sowie in Tierversuchen auch über die knöcherne Kapsel der Cochlea in die Cochlea (MIKULEC et a. 2009).
Da die Diffusion des Pharmakons in die Cochlea besonders von der Verweildauer des Pharmakons auf dem runden Fenster abhängig ist, werden z.B. mit Medikamenten getränkte Gelschwämme oder Hydrogele auf die RWM aufgetragen (Übersicht in ESHRAGHI 2012). Es wurde außerdem gezeigt, dass eine Applikation eines Pharmakons über die RWM nicht immer zu einer Verteilung des Pharmakons bis in den Apex führt (SALT u. PLONTKE 2005).
Eine etwas langfristigere Methode, die in Tierversuchen Anwendung findet, ist die Verwendung eines Pumpensystems (BROWN et al. 1993). Der Schlauch der Pumpe führt dabei über einen Katheter direkt in die Cochlea. In Verbindung mit kommerziellen CI-Elektroden kann dieser auch in das Implantat integriert sein (PAASCHE et al. 2003). Jedoch birgt diese Applikationsart die Gefahr eines Erregereintrags über den Schlauch in das Innenohr (JOHNSON et al. 2007).
Aus diesen Gründen liegt der Fokus zahlreicher Studien darauf, die Substanzapplikation an das Implantat bzw. den Elektrodenträger selbst zu koppeln.
Derzeit werden verschiedene Beschichtungen auf ihre Eignung untersucht oder Möglichkeiten untersucht, ein Pharmakon in das Silikonträgermaterial einzuschleusen. So zeigen in vitro-Studien von WRZESZCZ et al. (2013) eine antiproliferative Wirkung von in Silikon eingebundenem Dexamethason. Ein entzündungshemmender Effekt von Dexamethason freisetzenden Implantaten konnte in Meerschweinchen bereits gezeigt werden (FARHADI et al. 2013). Dieser Ansatz wird nicht nur in der Cochlea Implantat-Entwicklung verfolgt, sondern findet auch Anwendung in anderen medizinischen Feldern. So konnten MOND et al (1996)
