HSC CD34+
CD10 CD19 CD34
+ + +
Ig IgM Ig
CD34 B220
+ low
IL-7R
c JAK3
RAG1, RAG2 Ig
Igµ 5 BLNK
BTK
Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt Priv.-Doz. Dr. Ulrich Baumann
Primäre und sekundäre Immundefekte
Primäre und sekundäre Immundefekte
unter Mitarbeit von
Priv.-Doz. Dr. Kaan Boztug
Dr. Christian Hennig
Prof. Dr. Matthias Stoll
Prof. Dr. Torsten Witte
3. Auflage
UNI-MED Verlag AG
Bremen - London - Boston
Primäre und sekundäre
Immundefekte
Schmidt, Reinhold:
Primäre und sekundäre Immundefekte/Reinhold Schmidt und Ulrich Baumann.- 3. Auflage - Bremen: UNI-MED, 2011 (UNI-MED SCIENCE)
ISBN 978-3-8374-6197-8
© 2009, 2011 by UNI-MED Verlag AG, D-28323 Bremen, International Medical Publishers (London, Boston) Internet: www.uni-med.de, e-mail: info@uni-med.de Printed in Europe
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Die Erkenntnisse der Medizin unterliegen einem ständigen Wandel durch Forschung und klinische Er- fahrungen. Die Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die gemachten Anga- ben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Benutzer aber nicht von der Ver- pflichtung, seine Diagnostik und Therapie in eigener Verantwortung zu bestimmen.
Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handele.
UNI-MED. Die beste Medizin.
In der Reihe UNI-MED SCIENCE werden aktuelle Forschungsergebnisse zur Diagnostik und Therapie wichtiger Erkrankungen "state of the art" dargestellt. Die Publikationen zeichnen sich durch höchste wis- senschaftliche Kompetenz und anspruchsvolle Präsentation aus. Die Autoren sind Meinungsbildner auf ihren Fachgebieten.
Vorwort und Danksagung
Mehr als 200 genetisch definierte Immundefekte, die zu den seltenen Erkrankungen zählen, sind heute be- kannt. Wenn Immundefekte auch bis jetzt zu den seltenen Erkrankungen gezählt werden, so sind sie doch extrem weit verbreitet. Primäre Immundefekte in ihrer großen Heterogenität zählen zu den Erkrankun- gen, die heute zunehmend detaillierter genetisch aufgeklärt werden. Die sekundären Immundefekte spie- len in der allgemeinen ärztlichen Praxis, insbesondere bei Internisten, Pädiatern, Hämatologen/Onkolo- gen, Rheumatologen, Gastroenterologen usw. eine große Rolle. Aus diesem Grund hat sich dieses Buch zum Ziel gesetzt, den Arzt in der Praxis und der Klinik mit der Bedeutung von primären und sekundären Immundefekten vertraut zu machen. Wir hoffen, dass es dazu beitragen wird, die so oft übersehenen pri- mären Immundefekte rechtzeitig zu erkennen und den Problemen, die bei sekundären Immundefekten, insbesondere mit den verschiedensten opportunistischen Infektionen entstehen, gerecht zu werden.
Inzwischen sind in Deutschland mehrere Netzwerke gegründet worden, die sich sehr erfolgreich um das bessere Wissen um Immundefekte und ihr Bekanntwerden bemühen. Dazu gehört die Patientenorganisa- tion DSAI genauso wie das Netzwerk der Jeffrey Modell Centers für die Diagnostik und Therapie von Im- mundefekten oder auch die kürzlich gegründete Organisation FIND-ID.
An dieser Stelle möchte ich insbesondere Ulrich Baumann, meinem Mitherausgeber, aber auch meinen Mitarbeitern Matthias Stoll und Torsten Witte sowie allen anderen ganz besonders für ihren Einsatz für dieses Buch danken. Bedanken möchte ich mich auch bei der Deutschen Selbsthilfe für Angeborene Im- mundefekte e.V. (DSAI) und ihrer Vorsitzenden Frau Gabriele Gründl, die mit ihrem großen Engage- ment stellvertretend für alle Selbsthilfevertreter der Immundefektpatienten mich immer wieder motiviert hat, hieran weiter zu arbeiten. Besonderer Dank gilt auch Frau Gesine Schürmann, der Koordinatorin un- seres Jeffrey Modell-Zentrums.
Dem UNI-MED Verlag bin ich für die gute Zusammenarbeit und Unterstützung sehr verpflichtet.
Hannover, im Dezember 2011 Prof. Dr. med. Reinhold E. Schmidt
Autoren
Priv.-Doz. Dr. Ulrich Baumann
Abteilung für Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie
Klinik für Kinderheilkunde
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover Kap. 2., 5., 6., 8.
Priv.-Doz. Dr. Kaan Boztug
Medizinische Universitätsklinik Wien Klinik für Pädiatrie und Jugendmedizin Lazarettgasse 14, AKH BT 25.3
A-1090 Wien Kap. 5., 8.
Dr. Christian Hennig
Abteilung für Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie
Klinik für Kinderheilkunde
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover Kap. 4.
Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt
Klinik für Immunologie und Rheumatologie Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover Kap. 1., 9.
Prof. Dr. Matthias Stoll
Klinik für Immunologie und Rheumatologie Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover Kap. 7.
Prof. Dr. Torsten Witte
Klinik für Immunologie und Rheumatologie Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover Kap. 3., 8.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 12
1.1. Literatur . . . 13
2. Infektanfälligkeit 16 2.1. Literatur . . . 18
3. Humorale Immundefekte 20 3.1. X-linked Agammaglobulinemia . . . 21
3.2. Variabler Immundefekt (CVID) . . . 21
3.3. Hyper-IgM-Syndrom . . . 25
3.4. IgG-Subklassenmangel. . . 26
3.5. Selektiver IgA-Mangel. . . 27
3.6. Literatur . . . 27
4. Zelluläre Immundefekte 30 4.1. Grundlagen. . . 30
4.1.1. Defekte im Signaltransduktions-Apparat der Lymphozyten . . . 31
4.1.2. Defekte T-Zell-Rezeptor-Bildung mit SCID-Phänotyp . . . 32
4.1.3. Defekte Kommunikation zwischen T-Zelle und Antigen-präsentierender Zelle. . . 32
4.1.4. Metabolische Enzymdefekte mit SCID-Phänotyp . . . 33
4.1.5. Andere Defekte mit SCID-Phänotyp . . . 33
4.2. Klinische Phänotypen zellulärer Immundefekte . . . . 34
4.2.1. Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID). . . 34
4.2.2. Hypomorphe Varianten zellulärer Immundefekte. . . 34
4.3. Diagnostik . . . 35
4.3.1. Labortechnische Untersuchungen und Bildgebung . . . 36
4.4. Therapie. . . 37
4.4.1. Akutmanagement . . . 37
4.4.2. Stammzelltransplantation . . . 37
4.4.3. Gentherapie . . . 37
4.4.4. Enzymersatztherapie . . . 38
4.5. Literatur . . . 38
5. Phagozytendefekte 40 5.1. Septische Granulomatose . . . 40
5.2. Schwere kongenitale Neutropenie . . . 42
5.3. Zyklische Neutropenie . . . 43
5.4. Andere umschriebene Neutropeniesyndrome . . . 44
5.5. Literatur . . . 44
8 Inhaltsverzeichnis
6. Immundefekte bei syndromalen Erkrankungen 48
6.1. CATCH22, DiGeorge-Syndrom und 22q11-Mikrodeletion . . . 48
6.2. Ataxia telangiectatica . . . 49
6.3. Wiskott-Aldrich-Syndrom . . . 49
6.4. Hyper-IgE-Syndrom . . . 50
6.5. Literatur . . . 50
7. Sekundäre Immundefekte 52 7.1. HIV-Infektion und AIDS. . . 52
7.1.1. Das HI-Virus . . . 54
7.1.2. Übertragungswege. . . 55
7.1.3. Natürlicher Verlauf der HIV-Infektion . . . 55
7.1.4. Diagnosestellung . . . 56
7.1.5. Pathogenese des HIV-assoziierten Immundefekts . . . 57
7.1.6. Prognosefaktoren . . . 58
7.1.7. Prophylaktische und therapeutische Optionen . . . 59
7.1.8. Antiretrovirale Therapie . . . 60
7.1.9. Zusammenfassung und Ausblick. . . 61
7.2. Tumorbedingte sekundäre Immundefekte. . . 63
7.3. Iatrogene Immunsuppression . . . 63
7.3.1. Zytoreduktive Chemotherapie bösartiger Erkrankungen. . . 63
7.3.2. Myeloablative Therapie. . . 64
7.3.3. Abstoßungsbehandlung nach Organtransplantation . . . 65
7.3.4. Kortikosteroide. . . 65
7.3.5. Methotrexat. . . 67
7.3.6. Azathioprin (bzw. 6-Mercaptopurin) und Mycophenolat . . . 67
7.3.7. Alkylanzien (Cyclophosphamid, Chlorambucil und Melphalan). . . 67
7.3.8. Ciclosporin und Tacrolimus . . . 68
7.3.9. Anti-Lymphozyten-Antikörper . . . 68
7.4. Exsudative Enteropathie . . . 68
7.5. Literatur . . . 69
8. Management von Patienten mit Immundefekten 72 8.1. Immunglobuline . . . 72
8.1.1. Bakterielle Atemwegsinfektionen . . . 74
8.1.2. Gastrointestinale Infektionen . . . 75
8.1.3. Infektionsprophylaxe bei septischer Granulomatose. . . 75
8.1.4. Pilzinfektionen . . . 76
8.2. Knochenmarktransplantation . . . 76
8.3. Gentherapie . . . 76
8.4. Ernährung . . . 77
8.5. Pulmonales Monitoring . . . 77
8.6. Malignitätsrisiko . . . 78
8.7. Literatur . . . 78
Inhaltsverzeichnis 9
9. Praktische Hinweise 82
9.1. Erkennung des Immundefektes . . . 82
9.2. Diagnostik . . . 82
9.2.1. Spezielle CVID-Diagnostik . . . 82
9.2.2. Basisdiagnostik für schwere kombinierte Immundefekte. . . 83
9.2.3. Humoraler Immunstatus. . . 83
9.2.4. Labortechnische Untersuchungen und Bildgebung . . . 83
9.2.5. Diagnostik der septischen Granulomatose . . . 83
9.3. Impfungen . . . 84
10. Ausblick 96 11. Leitlinie "Diagnostik von primären Immundefekten" (S2k) 98 11.1. Methodik . . . 99
11.2. Infektanfälligkeit als Leitsymptom für einen primären Immundefekt. . . 100
11.3. "ELVIS" als Akronym für eine pathologische Infektanfälligkeit . . . 100
11.4. Störung der Immunregulation als Leitsymptom für primäre Immundefekte. . . 101
11.5. "GARFIELD" als Akronym für eine Störung der Immunregulation . . . 101
11.6. Weitere Leitsymptome für primäre Immundefekte . . . 104
11.7. Manifestation von primären Immundefekten im Erwachsenenalter . . . 104
11.8. Die Verwendung von Warnzeichen zur Erkennung von primären Immundefekten . . . 104
11.9. Modifikationen der Warnzeichen . . . 105
11.10. Warnzeichen zur Identifizierung von primären Immundefekten im Erwachsenenalter . . . 105
11.11. Revidierte Warnzeichen für PID bei Kindern und Erwachsenen . . . 106
11.12. Differenzialdiagnosen zu primären Immundefekten . . . 106
11.13. Auffällige Laborbefunde als erstes Zeichen für einen primären Immundefekt . . . 106
11.14. Basisdiagnostik bei Verdacht auf einen primären Immundefekt . . . 107
11.15. Bewertung weiterer immunologischer Untersuchungen . . . 107
11.16. Primäre Immundefekte, die durch die Basisdiagnostik nicht erfasst werden. . . 109
11.17. Medizinische Notfälle unter den primären Immundefekten . . . 109
11.18. Stellenwert von Zentren mit Erfahrung in der Immundefektdiagnostik und -therapie . . . 110
11.19. Offene Fragen und zu erhebende Daten. . . 110
11.20. Anhang . . . 111
12. Anhang 120
Index 124
10 Inhaltsverzeichnis
11
Einleitung
1. Einleitung
Menschen mit einer Abwehrschwäche oder einem so genannten Immundefekt fallen dadurch auf, dass sie vermehrt insbesondere an Infektionen er- kranken. Wir unterscheiden bei der Einteilung von Immundefekten (ID) die so genannten primären (angeborenen), die sekundären und die durch ärztliche Maßnahmen bedingten (iatrogenen) Im- mundefekte. Der physiologische, das heißt vor- übergehende Antikörpermangel nach der Geburt soll hier nicht näher behandelt werden.
Im Vordergrund dieses Buches stehen die primä- ren Immundefekte, die man im Hinblick auf die Funktionen des Immunsystems, die jeweils gestört sein können, auch in Defekte des adaptiven oder spezifischen Immunsystems (Störungen des B- und T-Zellsystems und der Antikörperbildung), in Störungen der angeborenen Immunität (Makro- phagen, Granulozyten, NK-Zellen) oder auch des Komplementsystems einteilen kann. Solche Stö- rungen des Immunsystems können isoliert, aber wegen der regulatorischen Zusammenhänge auch häufig kombiniert auftreten.
Viele der zunächst nur phänomenologisch be- schriebenen und entsprechend nosologisch einge- ordneten Immundefekte sind in den letzten 15 Jahren genetisch durch den enormen Fortschritt in der Immunologie, Molekularbiologie und Genetik aufgeklärt worden, so dass wir heute über 150 genetisch definierte Immundefekterkrankungen kennen. Dennoch handelt es sich im Hinblick auf die großen Volkserkrankungen um eine eher selte- ne Erkrankung, die auch heute in den meisten Fäl- len nicht oder aber zu spät diagnostiziert wird. So geht die Deutsche Selbsthilfe für Angeborene Im- mundefekte (DSAI) aufgrund vorliegender inter- nationaler Statistiken, insbesondere aus Skandina- vien – in Deutschland gibt es keine entsprechen- den epidemiologischen Untersuchungen –, davon aus, dass in Deutschland etwa 100.000 Patienten mit angeborenen Immundefekten leben, aber da- von nur ca. 1.400 diagnostiziert sind.
Die verschiedenen genetischen Ursachen, die zu primären Immundefekten führen, sind in der Regel durch angeborene Störungen während der Reifung des Immunsystems hervorgerufen. Häu- fig finden wir diese Immundefekte auch familiär gehäuft bei Konsanguinität der Eltern. Einige Im-
mundefekte werden X-chromosomal-rezessiv geschlechtsgebunden vererbt, andere autosomal- rezessiv.
Die Definition und auch die Einteilung der primä- ren Immundefekte haben im letzten Jahrzehnt durch die durchflusszytometrische Oberflächen- charakterisierung von Lymphozyten und deren Molekülen sowie durch die genetische Aufklärung erhebliche Fortschritte erfahren.
Der enorme Fortschritt hat dazu geführt, dass sich auch die Art der Diagnose und die Art der Therapie in den letzten Jahrzehnten erheblich geändert ha- ben. Während früher Patienten oft jung und uner- kannt unter dem Bild einer schweren Sepsis oder Lungenentzündung kurz nach der Geburt starben, bestehen heute Möglichkeiten der frühen mole- kulargenetischen Diagnose und Therapie mittels Knochenmarktransplantation oder sogar Enzym- oder Gentherapie.
Für Patienten mit Antikörpermangelsyndromen stehen seit einigen Jahrzehnten bereits Immun- globulinpräparate, zunächst intramuskulär, später intravenös und heute auch in subkutaner Form für die Behandlung zur Verfügung. Darüber hinaus haben uns die Erfahrungen und Fortschritte aus der Prophylaxe und Diagnostik von opportunisti- schen Infektionen bei AIDS gelehrt, neue antivira- le, antimykotische und auch antibiotische Prophy- laxen oder Therapien erfolgreich durchzuführen.
Die sekundären Immundefekte sind vorwiegend durch Viruserkrankungen und hier vor allem durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) und seine Folgeerkrankung AIDS bedingt. Oft spielt jedoch als Ursache für die sekundäre Im- mundefizienz auch Unterernährung eine große Rolle. In der alternden Gesellschaft treten Immun- defekte auch zunehmend mit der Alterung des Im- munsystems und der dadurch bedingten Abwehr- schwäche auf.
Sekundäre Immundefizienzen sehen wir aber auch bei polytraumatisierten Unfallopfern und bei Pa- tienten, die im Rahmen ihrer chronisch-entzünd- lichen Grunderkrankung, wegen eines Tumors oder zur Erhaltung der Organfunktion und Ver- meidung der Abstoßung nach einer Transplanta- tion mit immunsuppressiven Medikamenten oder
12 1. Einleitung
so genannten zytostatisch wirksamen Substanzen behandelt werden. Alle diese sekundären Immun- defekte werden in Kap. 7. behandelt.
Schließlich steht aber vor einer adäquaten Behand- lung immer die Notwendigkeit der Erkennung dieser Patienten. Und dieser Aufklärung steht oft das Unwissen in unserer Gesellschaft sowohl beim Fachpersonal als auch in Laienkreisen entgegen.
Daher sind Kampagnen zur Aufklärung über diese Krankheiten und Verbreitung des Wissens um diese so genannten "seltenen" Immundefekte von großer Bedeutung (Bundesgesundheitsblatt, 2007). Experten, Ärzte und Patientenorganisatio- nen haben sich dies zur Aufgabe gemacht. Und dieses Buch soll dazu beitragen, dass ein umfang- reicheres Verständnis und Wissen um Immun- defekterkrankungen verbreitet wird, zu einer schnellen Diagnose betroffener Menschen und Pa- tienten führt und ihnen frühzeitig eine adäquate Therapie ermöglicht.
1.1. Literatur
Bundesgesundheitsblatt, 2007, Band 50
Schmidt RE. Primäre Immundefekte – Ergebnisse einer europäischen Public-Health-Konsensuskonferenz.
Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesund- heitsschutz 2007; 12: 1502-6
1.1. Literatur 13
