Aus der Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie (Kommissarischer Direktor Prof. Dr. med. T. Sauerbruch)
im Zentrum Innere Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen
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Therapiestrategien bei Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom an der Universitätsmedizin Göttingen: Eine retrospektive Analyse von
Therapieergebnissen und Überlebenszeiten
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Georg-August-Universität zu Göttingen
vorgelegt von Ina Gaudig
aus Berlin
Göttingen 2013
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. H. K. Kroemer
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Harald Schwörer 2. Berichterstatter/in: PD Dr. Thomas Lorf
3. Berichterstatter/in: Prof. Dr. Margarete Schön
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2014
III Verzeichnisse
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ... V
1. Einleitung ... 7
1.1 Epidemiologie, Therapie und Diagnostik des cholangiozellulären Karzinoms ... 7
1.1.1 Epidemiologie des cholangiozellulären Karzinoms ... 7
1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren des cholangiozellulären Karzinoms ... 8
1.1.3 Anatomische Klassifikation des cholangiozellulären Karzinoms ...11
1.1.4 Pathologie des cholangiozellulären Karzinoms ...11
1.1.5 Klinik des cholangiozellulären Karzinoms bei Erstdiagnose ...12
1.1.6 Diagnose des cholangiozellulären Karzinoms ...13
1.1.7 Tumorstaging des cholangiozellulären Karzinoms...16
1.1.8 Therapiemöglichkeiten bei cholangiozellulären Karzinomen ...20
1.2 Fragestellung ...28
2. Material und Methoden ...29
2.1 Patientenkollektiv und Datenerhebung ...29
2.2 Statistische Methoden ...30
3. Ergebnisse ...32
3.1 Geschlecht ...32
3.2 Alter ...32
3.3 Body-Mass-Index (BMI) ...32
3.4 Vorerkrankungen ...33
3.5 Risikofaktoren ...35
3.6 Klinik bei Erstdiagnose ...36
3.7 Bildgebende Verfahren zur Diagnose des cholangiozellulären Karzinoms ...36
3.7.1 Sonographie...37
3.7.2 Computertomographie ...38
3.7.3 Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) ...39
3.7.4 Magnetresonanztomographie (MRT) ...39
3.7.5 Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP)...40
IV Verzeichnisse
3.7.6 Endoskopischer Ultraschall (EUS) ...40
3.7.7 Internistische Minilaparoskopie ...40
3.7.8 Staginguntersuchungen ...40
3.7.9 Laborparameter bei Erstdiagnose ...41
3.8 Lokalisation des Primärtumors ...43
3.9 Histologie des Primärtumors ...44
3.10 Differenzierungsgrad ...47
3.11 Metastasen ...49
3.12 Therapieverfahren ...52
3.12.1 Kurativer Therapieansatz ...52
3.12.2 Lokale Ausbreitung des Tumors ...53
3.12.3 Rezidiv ...55
3.13 Palliative Therapieverfahren ...55
3.13.1 Gallengangdrainage ...55
3.13.2 Chemotherapie bei Patienten mit palliativem Therapieansatz ...56
3.14 Überlebenszeiten ...61
4. Diskussion ...70
5. Zusammenfassung ...95
6. Literaturverzeichnis ...97
Veröffentlichung ... 118
V Verzeichnisse
Abkürzungsverzeichnis
AFP Alpha Fetoprotein
AJCC/UICC American Joint Commitee on Cancer/ Union for International Cancer Control
ALT Alanin-Aminotransferase AP Alkalische Phosphatase AST Aspartat-Aminotransferase
BMI Body-Mass-Index
CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9 CA 125 Cancer-Antigen 125
CCC cholangiozelluläres Karzinom CEA Karzinoembryonales Antigen
CK 7 Zytokeratin 7
CK 19 Zytokeratin 19
CT Computertomographie
ECCC extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom EGFR Epidermaler Wachstumsfaktor
ERCP endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie EUS endoskopischer Ultraschall (Endosonographie)
FA Familienanamnese
FDG-PET Fluor-Desoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie 5-FU 5-Fluorouracil
G Differenzierungsgrad
γ-GT Gamma-Glutamyltransferase GBC Gallenblasenkarzinom
Gy Gray
HCC hepatozelluläres Karzinom
ICCC intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom
JÜL Jahresüberleben
k.A. keine Angaben
KI Konfidenzintervall
LK Lymphknoten
M Fernmetastasenstatus
MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie MRT Magnetresonanztomographie
N Lymphknotenstatus
n Anzahl
o. oder
VI Verzeichnisse
PET/PET-CT Positronenemissionstomographie/-Computertomographie PSC primär sklerorisierende Cholangitis
PTC perkutane transhepatische Cholangiographie Quick Prothrombinzeit
SD Standardabweichung
SIRT selektive interne Radiotherapie
T Tumorstadium
TACE transarterielle Chemoembolisation UAW unerwünschte Arzneimittelnebenwirkung
ÜLZ Überlebenszeit
u. und
vs. versus
wg. wegen
7 Einleitung
1. Einleitung
Das folgende Kapitel beschäftigt sich mit den Grundlagen des cholangiozellulären Karzinoms (CCC).
1.1 Epidemiologie, Therapie und Diagnostik des cholangiozellulären Karzinoms Gallenblasenkarzinome (GBC) und Gallengangskarzinome sind seltene, bösartige Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Man unterscheidet die intrahepatischen cholangiozellulären Karzinome (ICCC), welche von den intrahepatischen Gallengängen ausgehen, von den extrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen (ECCC), welche von den extrahepatischen Gallengängen ausgehen (Aljiffry et al. 2009).
1.1.1 Epidemiologie des cholangiozellulären Karzinoms
Das CCC ist mit einem Anteil von 3% der fünft häufigste Tumor des Gastrointestinaltrakts (Farhat et al. 2008) und nach dem hepatozellulären Karzinom (HCC) der häufigste Tumor der Leber (Yoon & Gores 2003). Die Inzidenz der Erkrankung variiert von Land zu Land und ist vor allem für das ICCC weiterhin steigend (Sandhu & Roberts 2008). In Ländern wie China und Südafrika, in denen das HCC endemisch ist, macht das CCC nur einen kleinen Teil der Lebererkrankungen aus. In Ländern, in denen das HCC selten ist, tritt das CCC in seiner Inzidenz häufiger auf (Okuda et al. 2002a).
Wie in der Abbildung 1 veranschaulicht, erkranken Männer 1,2- bis 2,7-mal häufiger an Gallengangskarzinomen als Frauen (Chalasani et al. 2000; Leelawat et al. 2012; Shin et al. 1996), während Frauen 2- bis 6-mal häufiger von GBC betroffen sind (Misra et al.
2003; Witjes et al. 2012). Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 60. und 70.
Lebensjahr (Talreja & Kahaleh 2010).
8 Einleitung
Abbildung 1: Übersicht der Geschlechterverteilung verschiedener Studien für CCC u. GBC
1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren des cholangiozellulären Karzinoms
CCC treten bevorzugt bei Patienten mit chronischen Entzündungen der Gallenwege auf und können mittlerweile mit einigen Risikofaktoren assoziiert werden.
Die primär sklerorisierende Cholangitis (PSC) stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung des CCC dar (Chalasani et al. 2000). Es handelt sich um eine progressiv verlaufende Erkrankung, die sich vorwiegend im 4. Lebensjahrzehnt manifestiert und bevorzugt beim männlichen Geschlecht auftritt (Boberg et al. 2002; Burak et al. 2004; De Valle et al. 2012). Circa 5 bis 36% der Patienten erkranken im Verlauf an einem CCC (Burak et al. 2004). Gegenüber der Normalbevölkerung ist das relative Risiko für die Entwicklung eines CCC um den Faktor 868 erhöht (De Valle et al. 2012). Weiterhin leiden 58 bis 72% der Patienten mit PSC an einer Colitis ulcerosa und 7 bis 15% an einem Morbus Crohn (Broomé et al. 1996; Feldstein et al. 2003). Beide Erkrankungen haben als eigenständiger Risikofaktor einen signifikanten Einfluss auf die Ausbildung des CCC, welches bei diesen Patienten 2,2- bis 4,6-fach häufiger auftritt als in der gesunden Kontrollgruppe (Shaib et al. 2005; Welzel et al. 2007).
Eine chronische Cholezystitis führt über einen längeren Zeitraum zu der Entstehung einer Porzellangallenblase. Ohne chirurgische Intervention entwickelt sich mit einer Inzidenz von 0 bis 15% ein GBC (Khan ZS et al. 2011; Stephen & Berger 2001). Das relative Risiko, ein GBC zu entwickeln, ist 13,9-mal höher als bei Patienten ohne Verkalkungen in der Gallenblasenwand (Stephen & Berger 2001).
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Verteilung in %
Frauen Männer
CCC GBC
9 Einleitung
Darüber hinaus ist eine Cholezystolithiasis mit GBC assoziiert. Das relative Risiko steigt proportional zur Steingröße. Es ist bei Gallenblasensteinen unter 3 cm 2- bis 4-fach und bei Gallenblasensteinen über 3 cm um das 10-fache erhöht (Misra et al. 2003). Betrachtet man diesbezüglich die Choledocholithiasis, so ergibt sich ein 4- bis 24-fach erhöhtes Risiko, an einem CCC zu erkranken (Shaib et al. 2005, Welzel et al. 2007).
Ein weiterer Risikofaktor ist die pankreatikobiliäre Maljunktion, bei der sich der Ductus pancreaticus außerhalb des Duodenums mit dem Gallengang vereint. Der dadurch bedingte Rückfluss der Pankreasenzyme in die Gallengänge führt zu einer chronisch inflammatorischen Reaktion, die präkanzeröse Veränderungen hervorrufen kann (Misra et al. 2003). Die Inzidenz für die Ausbildung eines CCC beträgt 18,5% mit einer Steigerung des relativen Risikos um den Faktor 285 (Funabiki et al. 2009).
Choledochuszysten stellen einen weiteren eigenständigen Risikofaktor dar (Tyson & El- Serag 2011). Die Lebenszeitinzidenz für die Entwicklung eines CCC steigt von 1,3%
zwischen dem 21. bis 30. Lebensjahr auf 23,5% zwischen dem 71. bis 80. Lebensjahr (Lee SE et al. 2011). Gegenüber der gesunden Bevölkerung tritt das CCC bei Patienten mit Choledochuszysten 10- bis 50-mal häufiger auf (Lee TY et al. 2008; Tyson & El-Serag 2011).
In Südostasien kommt es durch Parasiten zu einem bevorzugten Auftreten von CCC. Zu den wichtigsten Erregern zählen Opisthorchis viverrini und Clonorchis sinensi (Sithithaworn et al. 1994). Circa 30 Millionen Menschen sind in Asien mit diesen Erregern infiziert. Die Aufnahme erfolgt über rohen Fisch (Aljiffry et al. 2009). Die Prävalenz für die Entstehung eines CCC steigt von 0,2 bis 0,7 pro 100.000 Einwohner ohne Infektion auf 84,6 pro 100.000 Einwohner in Gebieten, in denen die Erreger endemisch sind, wie z.B.
Thailand (Lim et al. 2011). Es ergibt sich ein 2,7- bis 27-fach erhöhtes Risiko gegenüber nicht infizierten Personen (Shin et al. 1996; Stain et al. 1995; Tyson & El-Serag 2011).
Überdies kommt es, vor allem in Südostasien, zu intrahepatischen Gallensteinen, die eine Cholangitis hervorrufen und die Gefahr, an einem ICCC zu erkranken, um den Faktor 50 steigern (Lee TY et al. 2008; Okuda et al. 2002a).
Auch kongenitale Gallengangerkrankungen, wie zum Beispiel das Caroli-Syndrom, gehen mit einem erhöhten Risiko einher (Kuang & Wang 2010). Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die zu zystischen Erweiterungen der Gallengänge und zu einer Fibrosierung der Leber führt (Lefere et al. 2011). Die Inzidenz für die Entwicklung von malignem Gewebe beträgt 10 bis 20% (Kuang & Wang 2010). Das Erkrankungsrisiko für das CCC ist 100-mal höher als in der normalen Population (Steinbruck et al. 2011).
Bei der biliären Papillomatose kommt es zu multiplen papillären Adenomen, die sich in jedem Teil der Gallengänge ausbilden können (Ludwig et al. 2010). Es handelt sich um eine Neoplasie mit hoher Entartungstendenz (Vassiliou et al. 2006). Eine maligne
10 Einleitung
Transformation in ein CCC findet in 41 bis 83% der Fälle statt (Braeye & Vanheste 2010;
Lam et al. 1996; Lee SS et al. 2004).
Des Weiteren spielen zahlreiche Stoffe sowie Chemikalien, wie Asbest, Nitrosamine, Radon, Radionukleotide und das Kontrastmittel Thorotrast, als Karzinogene bei der Entstehung des CCC eine Rolle (Kuang & Wang 2010). Thorotrast ist ein Kontrastmittel, welches in den Jahren von 1920-1950 eingesetzt wurde (Imai et al. 1988). Es hat eine lange Halbwertzeit und erhöht das Risiko, an einem CCC zu erkranken, um den Faktor 300 (Tyson & El-Serag 2011).
Chronische Hepatits B und C Infektionen spielen bei der Entstehung des ICCC eine weitere Rolle. Eine Erhöhung des Erkrankungsrisikos um das 5-fache im Rahmen einer chronischen Hepatitis C Infektion (Shaib et al. 2005) und um das 2,3-fache für Patienten mit einer chronischen Hepatitis B Infektion (Lee TY et al. 2008) wird in der Literatur geschildert.
Einen weiteren Einfluss auf die Entstehung des ICCC hat die Leberzirrhose (Shaib et al.
2007). Die Gefahr, ein ICCC zu entwickeln, ist 13,6- bis 75,9-mal höher als in der Normalbevölkerung (Lee TY et al. 2008; Shaib et al. 2005; Welzel et al. 2007).
Überdies wird ein signifikanter Einfluss auf die Entstehung von CCC bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus beschrieben. Gegenüber der gesunden Kontrollgruppe ergibt sich ein 2- bis 3,2-fach erhöhtes Risiko, an einem CCC zu erkranken (Lee TY et al.
2008; Shaib et al. 2005).
Der jahrelange und vermehrte Alkoholkonsum führt ebenfalls zu einer erhöhten Inzidenz der CCC. Bei dieser Patientengruppe tritt das CCC 2- bis 19-mal häufiger auf (Kuper et al.
2001; Welzel et al. 2007).
Trotz der zahlreichen belegten und bekannten Risikofaktoren sind bei vielen Patienten, die an einem CCC erkrankt sind, keine Risikofaktoren zu identifizieren (Chahal & Baron 2005). Die Tabelle 1 fasst die oben genannten Risikofaktoren mit der jeweiligen Risikoerhöhung nochmals zusammen.
11 Einleitung
Tabelle 1: Risikofaktoren und das jeweilige erhöhte Risiko, an einem CCC zu erkranken
Risikofaktor Faktor
Erkrankungsrisiko Referenz
PSC 868 (De Valle et al. 2012)
Chronisch inflammatorische
Darmerkrankungen 2,2-4,6 (Shaib et al. 2005; Welzel et al. 2007) Porzellangallenblase 13,9 (Stephen & Berger 2001)
Cholezystolithiasis 2-10 (Misra et al. 2003)
Choledocholithiasis 4-24 (Shaib et al. 2005; Welzel et al. 2007) Pankreatikobiliäre Maljunktion 285 (Funabiki et al. 2009)
Choledochuszysten 10-50 (Lee TY et al. 2008; Tyson & El-Serag 2011) Ophisthorchis viverrini,
Clonorchis sinensi 4-27 (Stain et al. 1995; Tyson & El-Serag 2011)
Hepatolithiasis 50 (Lee TY et al. 2008)
Caroli-Syndrom 100 (Steinbruck et al. 2011)
Thorotrast 300 (Aljiffry et al. 2009)
Chronische Hepatitis C Infektion 5 (Shaib et al. 2005) Chronische Hepatitis B Infektion 2,3 (Lee TY et al. 2008)
Leberzirrhose 13,6-75,9 (Lee TY et al. 2008; Welzel et al. 2007) Diabetes mellitus 3,2 (Lee TY et al. 2008; Shaib et al. 2005) Alkoholabusus 2-19 (Kuper et al. 2001; Welzel et al. 2007)
1.1.3 Anatomische Klassifikation des cholangiozellulären Karzinoms
Anatomisch unterscheidet man das GBC, das ICCC, welches sich entlang der intrahepatischen Gallengänge ausbreitet und das ECCC, welches sich entlang der Gallengänge des Ligamentums hepatoduodenale bis zur Ampulla Vateri ausbreitet. Das ECCC kann weiter unterteilt werden in einen distalen und in einen hilären Klatskin-Tumor (Sandhu & Roberts 2008). Der Klatskin-Tumor wurde erstmals 1965 als ein Adenokarzinom der Gabel des Ductus hepaticus communis beschrieben (Klatskin 1965).
Bei 40% der CCC handelt es sich um Klatskin-Tumore, 28% sind distale ECCC mit Befall der Ampulla Vateri, 24% der Tumore sind intrahepatisch lokalisiert und 8% im Bereich der Gallenblase (Lee YG et al. 2011).
1.1.4 Pathologie des cholangiozellulären Karzinoms
Sowohl das Epithel der Gallengänge als auch das Epithel der Gallenblase sind in der Lage, sich über Jahrzehnte in malignes Gewebe zu transformieren (Kuang & Wang 2010).
Circa 90 bis 95% der CCC sind gut bis mäßig differenzierte Adenokarzinome. Andere, sehr seltene, histologische Typen sind das adenosquamöse Karzinom, das kleinzellige
12 Einleitung
Karzinom, das Leiomyosarkom, das papilläre Karzinom und das Zystadenokarzinom (Kuang & Wang 2010).
Zur Unterscheidung des CCC vom HCC und von sekundären Lebertumoren erfolgt neben den klinisch-radiologischen und den histologischen Untersuchungen eine immunhistochemische Analyse der Gewebeprobe (Porcell et al. 2000).
Zur Abgrenzung des HCC von Adenokarzinomen kann der Antikörper MOC31 verwendet werden (Al-Muhannadi et al. 2011). Dieser monoklonale Antikörper führt bei 93 bis 100%
der Adenokarzinompräparate zu einer positiven Immunreaktion (Porcell et al. 2000), während die HCC auf den Antikörper MOC31 nicht reagieren (Al-Muhannadi et al. 2011;
Porcell et al. 2000).
Die immunhistochemische Unterscheidung des HCC vom CCC erfolgt unter Zuhilfenahme des Antikörpers HepPar1. Dieser führt bei den HCC zu starken Immunreaktionen, während die Präparate des CCC nur selten oder gar nicht darauf reagieren (Al-Muhannadi et al. 2011; Leong AS et al. 1998; Park HS et al. 2011).
Weitere wichtige Marker für die Diagnose des CCC sind das Zytokeratin 7 (CK 7) und das Zytokeratin 19 (CK 19). CK 19 wird in den duktalen Epithelien der Gallengänge, des Pankreas und der Nierentubuli gebildet und wird zudem von den Tumorzellen des CCC exprimiert (Leelawat et al. 2012). Eine positive Immunreaktion erfolgt bei 45 bis 100% der histologischen Präparate des CCC (Al-Muhannadi et al. 2011; Leelawat et al. 2012; Leong AS et al. 1998; Park HS et al. 2011; Yu XH et al. 2011), während lediglich 12,5 bis 13,6%
der HCC auf diesen immunhistochemischen Marker reagieren (Al-Muhannadi et al. 2011;
Leong AS et al. 1998). Vergleichbare Ergebnisse werden für den Marker CK 7 beschrieben (Al-Muhannadi et al. 2011; Park HS et al. 2011; Porcell et al. 2000). Die Tabelle 2 fasst die Ergebnisse der immunhistochemischen Untersuchung zusammen.
Tabelle 2: Immunreaktion immunhistochemischer Marker bei CCC, HCC u. sekundären Lebertumoren
Lokalisation CK 19 CK 7 MOC31 HepPar 1
CCC 45-100% (1)(3) 62-100% (1)(5) 93% (6) 0-13% (1)(4)
HCC 13-14% (1)(4) 9-31% (2)(6) 0% (6) 82-94% (1)(4)
Lebermetastase 77-87% (1)(4) 33-56% (1)(6) 100% (6) 0% (1)(4) Referenzen: (1) Al-Muhannadi et al. 2011 (3) Leelawat et al. 2012 (5) Park HS et al. 2011
(2) Chu et al. 2000 (4) Leong AS et al. 1998 (6) Porcell et al. 2000
1.1.5 Klinik des cholangiozellulären Karzinoms bei Erstdiagnose
Die klinischen Symptome bei Erstdiagnose sind unspezifisch und treten erst in fortgeschrittenen Tumorstadien auf. Zu den Krankheitszeichen zählen Übelkeit, Oberbauchschmerzen, allgemeine körperliche Schwäche und Gewichtsverlust. Bei Verschluss des Ductus choledochus durch Tumorinfiltration kann es zu einem schmerzlosen Ikterus, Pruritus, dunklem Urin und hellem Stuhl kommen (Miyakawa et al.
13 Einleitung
2008). Die Häufigkeiten der unterschiedlichen Symptome bei Erstdiagnose werden in der Tabelle 3 verdeutlicht.
Tabelle 3: Klinische Symptome der CCC bei Erstdiagnose nach Literaturangaben
Lokalisation (Referenzen)
Oberbauch- schmerzen
Übelkeit/
Erbrechen
Gewichts-
verlust Ikterus Pruritus
GBC (2) 82% 68% 72% 44% 20%
CCC (1) 27% k.A. 7% 46% k.A.
CCC (3) 38% k.A. k.A. 7% k.A.
ICCC (5) 24% k.A. 49% 19% k.A.
ECCC (4) 47% 12% 93% 100% 72%
Referenzen: (1) Chung MJ et al. 2011 (3) Singh et al. 2011 (5) Yedibela et al. 2009 (2) Misra et al. 2003 (4) Smith et al. 1994
1.1.6 Diagnose des cholangiozellulären Karzinoms
Die Diagnose des CCC erfolgt meist im fortgeschrittenen Stadium. Im Labor kann es bei Obstruktion der großen Gallengänge zum Anstieg der Cholestaseparameter, wie der Alkalischen Phosphatase (AP), der Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) und des Bilirubins, kommen. Bei einseitiger Obstruktion kann der Bilirubinanstieg ausbleiben (Uchiyama et al. 2011).
Der Tumormarker Carbohydrate-Antigen 19-9 (CA 19-9) ist unspezifisch, da er auch bei anderen Tumor- und gutartigen Lebererkrankungen mit Cholestase erhöht sein kann. Er dient indessen als guter Verlaufsparameter (Boberg & Schrumpf 2004). Insbesondere bei persistent ansteigendem Level sollte eine maligne Ursache ausgeschlossen werden, da ein CA 19-9-Wert von über 100 U/ml (Normwert: 55 U/ml) mit einer Sensitivität von 59%
und einer Spezifität von 82% mit dem Vorhandensein eines CCC oder eines Pankreaskarzinoms assoziiert ist (Singh et al. 2011). Insgesamt zeigen 58 bis 76% der Patienten mit CCC einen Anstieg des CA 19-9 über den Normalwert (Chung MJ et al.
2011; Kim HJ et al. 2006; Saxena et al. 2010b). Darüber hinaus sind die erhöhten CA 19- 9-Werte bei Erstdiagnose oftmals mit einer signifikanten Verschlechterung des Patientenüberlebens assoziiert (Chung MJ et al. 2011; Eckmann et al. 2011; Liu et al.
2010).
Des Weiteren können die Tumormarker Karzinoembryonales Antigen (CEA) und Cancer- Antigen 125 (CA 125) bei Patienten mit CCC erhöht sein und als Verlaufs- und Rezidivparameter dienen (Chen MF 1999). Das CEA ist ein Parameter, der sowohl beim CCC als auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Verletzungen der Leber, beim kolorektalen Karzinom und anderen Tumorerkrankungen pathologisch verändert sein kann. 17 bis 70% der Patienten mit CCC weisen erhöhte Werte auf (Khan SA et al.
14 Einleitung
2002; Miyakawa et al. 2008; Saxena et al. 2010b), während das CA 125 bei 40 bis 50%
der Patienten mit CCC von der physiologischen Norm abweicht (Khan SA et al. 2002).
Die Sonographie ist die initiale Bildgebung bei Verdacht auf ein CCC. Es ist eine kostengünstige, nichtinvasive Methode zur Erfassung von Veränderungen in den Gallengängen und in der Leber (Nicolau & Biú 2004). ICCC, intrahepatische Metastasen und dilatierte Gallengänge lassen sich mit diesem Diagnoseverfahren gut darstellen (Choi et al. 2008). Die Unterscheidung der benignen von malignen Strukturen kann mit einer Sensitivität von 63 bis 80,8% und einer Spezifität von 50% erfolgen (Böhm et al. 2004;
Guo et al. 2003). Ein Nachteil des transabdominellen Ultraschalls besteht darin, dass die Läsionen nicht genauer charakterisiert werden können und die Zuordnung zu einer bestimmten Tumorentität in der Regel nicht möglich ist (Nicolau & Biú 2004). Auch detaillierte Aussagen über extrahepatische, perihiläre und periampulläre Tumoren sind in der Regel eingeschränkt (Khan SA et al. 2002).
Die Computertomographie (CT) ist ein Verfahren, welches zur Diagnose, zum Staging und zur Überprüfung der Resektabilität eines CCC geeignet ist und in der Klinik häufig angewendet wird (Choi et al. 2008). Die Sensitivität zur Erfassung von CCC beträgt 71 bis 76%, während die Spezifität bei 44 bis 63% liegt (Böhm et al. 2004; Feydy et al. 1999;
Kim MJ et al. 2010; Lee YG et al. 2011). Gute Resultate werden überdies bei der Detektion von portalvenösen Gefäßinfiltrationen (71,4 bis 94%) und von Gallengangsdilatationen (100%) erzielt (Feydy et al. 1999; Kim MJ et al. 2010). Des Weiteren eignet sich die CT zum Staging der CCC. Bei 77% der Patienten kann unter Zuhilfenahme dieses Verfahrens das Tumorstadium (T), bei 61 bis 63% der Lymphknotenstatus (N) und bei 78 bis 97% der Fernmetastasenstatus (M) radiologisch ermittelt werden (Kim MJ et al. 2010).
Die Magnetresonanztomographie (MRT) gibt Auskunft über die Anatomie von Gallengängen und Leber, über das lokale Ausmaß des Tumors, über Lebermetastasen und über den Gefäßstatus (Yoon & Gores 2003). Mit einer Sensitivität von 83% und einer Spezifität von 57% werden maligne von benignen Veränderungen unterschieden (Böhm et al. 2004). Des Weiteren können 73% der Gefäßinvasionen und 80% der Leberparenchyminfiltrationen richtig erkannt werden (Masselli et al. 2008). In Bezug auf die Detektion von Gefäßinfiltrationen ist die Sensitivität der MRT vergleichbar mit der Sensitivität der Angiographie (Manfredi et al. 2003).
Die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) ist eine nichtinvasive Methode, die Aussagen über die Anatomie und das Ausmaß des CCC im Gallengangsystem erlaubt (Khan SA et al. 2007). Einschränkungen ergeben sich in der Beurteilung des extraduktalen Tumorverhaltens (Masselli et al. 2008). Maligne Veränderungen können mit einer Sensitivität von 81 bis 88% und einer Spezifität von 70
15 Einleitung
bis 95% von benignen Läsionen abgegrenzt werden (Park MS et al. 2004; Romagnuolo et al. 2003). In Kombination mit der MRT zeigt sich eine signifikante Verbesserung des präoperativen Stagings des CCC (Manfredi et al. 2003). Die Ausbreitung des Tumors im Gallengangsystem, der Befall von hepatischen Gefäßen und der Befall des Leberparenchyms können durch dieses kombinierte Verfahren veranschaulicht werden.
Hilfreich kann dies bei der Bestimmung der Resektabilität des CCC sein (Choi et al.
2008).
Die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) und die perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC) zählen zu den dynamischen Untersuchungen, die Auskunft über die Ausbreitung und die Lokalisation des Tumors im Gallengangsystem geben. Die Entscheidung über die Untersuchungsmethode wird in Abhängigkeit von der anatomischen Lage, dem Ausmaß der Raumforderung sowie der Expertise der jeweiligen Klinik im Zusammenhang mit dem entsprechenden bildgebenden Verfahren getroffen (Sandhu & Roberts 2008). Die Sensitivität der ERCP-Diagnostik für die Detektion von ECCC beträgt 74%, die Spezifität 70% (Park MS et al. 2004). Der Vorteil dieser Untersuchungen liegt in der Möglichkeit der Stenteinlage bei biliärer Obstruktion (Boberg
& Schrumpf 2004) und in der Entnahme von Biopsien und Zytologien (Parnaby et al.
2008). Aufgrund des desmoplastischen Charakters der meisten CCC sind die Ergebnisse der Probebiopsien und der Zytologie allerdings eingeschränkt (Chahal & Baron 2005). Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung wird in der Literatur mit 40 bis 47%, die der Biopsie mit 52 bis 67% angegeben (Domagk et al. 2002; Schoefl et al. 1997; Stewart et al.
2001). Eine signifikante Verbesserung der Sensitivität unter der Kombination von Biopsie und Zytologie konnte bisher nicht erzielt werden (Schoefl et al. 1997).
Unter Zuhilfenahme des endoskopischen Ultraschalls (EUS) kann die Lokalisation, das Ausmaß des Tumors und das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen untersucht werden. Die Sensitivität dieser Untersuchung liegt zwischen 93 und 97%, die Spezifität zwischen 97 und 100% (Parnaby et al. 2008). Zudem sind während der Untersuchung Feinnadelaspirationen und Gewebebiopsien möglich (Ajiffry et al. 2009). Aufgrund der Gefahr der peritonealen Streuung ist bei Patienten mit kurativer Zielsetzung allerdings Vorsicht geboten (Sandhu & Roberts 2008).
Die Fluor-Desoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie bzw. -CT (FDG-PET/PET- CT) ist eine nichtinvasive Methode, welche die vermehrte 18-Fluor-Desoxy- Glukoseaufnahme in neoplastischen Zellen sichtbar macht. Die Sensitivität der Untersuchung zur Abgrenzung von malignen gegenüber benignen Läsionen liegt bei 82 bis 92,3%, die Spezifität bei 92,9% (Böhm et al. 2004; Kluge et al. 2001).
Einschränkungen ergeben sich bei der Erfassung von Lymphknotenmetastasen, die lediglich mit einer Sensitivität von 13,3% eruiert werden können, während
16 Einleitung
Fernmetastasen mit einer Sensitivität von 66% detektiert werden (Kluge et al. 2001).
Kombiniert man die PET-Untersuchung mit der CT (PET-CT), kann die Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur alleinigen CT (76% und 44%) auf 88% und 69% gesteigert werden (Lee YG et al. 2011). Im Rahmen der Auswertung der PET- und PET-CT- Ergebnisse ist zu beachten, dass biliäre inflammatorische Reaktionen zu falsch positiven Ergebnissen führen können (Sandhu & Roberts 2008). Die Tabelle 4 fasst die unterschiedlichen diagnostischen Methoden in Bezug auf die Sensitivität und Spezifität zur Detektion von CCC nochmals zusammen.
Tabelle 4: Sensitivität und Spezifität der Diagnoseverfahren zur Erfassung des CCC
Diagnoseverfahren Sensitivität Spezifität Referenz
CA 19-9 64% 69% (10)
Sonographie 63% 50% (1)
CT 71-94% 44-100% (1)(3)(5)
MRT 83% 57% (1)
MRCP 81-88% 70-95% (6)(8)
ERCP - Biopsie - Zytologie
- Biopsie+Zytologie
74%
52-67%
40-47%
70%
70%
100%
100%
100%
(1) (2)(9)(11) (2)(9)(11)
(9)
EUS 93-97% 97-100% (7)
PET 76-92% 44-93% (4)(5)(7)
PET/CT 88% 69% (5)
Referenzen: (1) Böhm et al. 2004 (5) Lee YG et al. 2011 (9) Schoefl et al. 1997 (2) Domagk et al. 2002 (6) Park MS et al. 2004 (10) Singh et al. 2011 (3) Kim MJ et al. 2010 (7) Parnaby et al. 2008 (11) Stewart et al. 2001 (4) Kluge et al. 2001 (8) Romagnuolo et al. 2003
1.1.7 Tumorstaging des cholangiozellulären Karzinoms
Mit Hilfe der klinischen und diagnostischen Ergebnisse kann das Staging des Tumors durchgeführt werden. Klassifiziert werden die CCC nach der American Joint Commitee on Cancer/ Union for International Cancer Control TNM (AJCC/UICC TNM). Das TNM- System gibt Auskunft über die Tumorausbreitung (T), den Lymphknotenstatus (N) und über den Fernmetastasenstatus (M). Im Anschluss an diese Klassifikation kann die Einteilung des Tumors in bestimmte Staginggruppen erfolgen. Die AJCC/UICC TNM- Klassifikation, 7. Edition für das ICCC und die hilären Klatskin-Tumore kann der nachfolgenden Tabelle 5 sowie der Tabelle 6 entnommen werden. Veränderungen von der 6. zur 7. Auflage der AJCC/UICC TNM-Klassifikation ergeben sich insbesondere für das ICCC. In der aktuellen Auflage wurde dem ICCC erstmals eine eigene Klassifikation zuteil. Zuvor erfolgte die Einteilung der ICCC in die jeweiligen TNM-Stadien nach der
17 Einleitung
Gliederung für das HCC. Das ECCC wird in der 7. Auflage erstmals in perihiläre und distale ECCC aufgegliedert, während das ECCC in der 6. Auflage nicht weiter unterteilt wird (Sobin & Compton 2010).
Tabelle 5: UICC/AJCC TNM-Klassifikation 2010 für ICCC, 7. Edition (Ribero et al. 2011)
T-Primär Tumor
Tx Primärtumor nicht beurteilbar T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Karzinom in situ
T1 Solitärer Tumor ohne Gefäßinfiltration T2a Solitärer Tumor mit Gefäßinfiltration T2b Multipler Tumor mit/ohne Gefäßinfiltration
T3 Tumor infiltriert das viszerale Peritoneum o. extrahepatische Gallengangstrukturen T4 Tumor infiltriert periduktales Gewebe/ Nachbarstrukturen
N-regionale Lymphknoten
Nx Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen N1 Regionale Lymphknotenmetastasen M-distale Metastasen
M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden Staginggruppe
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
IVA T4 N0 M0
IVB Jedes T Jedes N M1
18 Einleitung
Tabelle 6: UICC/AJCC TNM-Klassifikation 2010 für Klatskin-Tumore, 7. Edition (Deoliveira et al. 2011)
Die Einteilung gibt Auskunft über die Tumorausbreitung im Abdomen und über den Gefäßstatus. Sie hilft, die Resektabilität des CCC zu prüfen und die entsprechenden Therapiemaßnahmen (kurativ vs. palliativ) für die Patienten einzuleiten (Chung YE et al.
2008; Farges et al. 2011). Eine hohe klinische Relevanz zeigt die Klassifikation bei der Prognosebeurteilung der Betroffenen, da die verschiedenen Tumorstadien der AJCC/UICC TNM-Klassifikation für das CCC mit signifikant unterschiedlichen Überlebenszeiten einhergehen. Ist der Primärtumor lokal begrenzt (T1) liegt die 5-
T-Primär Tumor
Tx Primärtumor nicht beurteilbar T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Karzinom in situ
T1 Tumor auf den Gallengang beschränkt T2a Tumor infiltriert das periduktale Fettgewebe
T2b Tumor infiltriert das angrenzende hepatische Gewebe
T3 Tumor infiltriert unilateral einen Zweig der Pfortadervene oder die A. hepatica
T4
Tumor infiltriert bilateral die Zweige der Pfortadervene oder die A. hepatica Tumor infiltriert bilateral sekundäre Gallengangäste
Tumor infiltriert unilateral sekundäre Gallengangäste mit kontralateralem Befall der Pfortadervene oder der A. hepatica
N-regionale Lymphknoten
Nx Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen N1 Regionale Lymphknotenmetastasen
N2 Periaortale, perikavale und Lymphknotenmetastasen um die A. mesenterica superior M-distale Metastasen
M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden Staginggruppe
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T1-3 N1 M0
IVA T4 Jedes N M0
IVB Jedes T Jedes N M1
19 Einleitung
Jahresüberlebenszeit für ICCC bei 62%, während die 5-Jahresüberlebenszeit bei Voranschreiten des Tumorwachstums (T3) auf 14% fällt (Farges et al. 2011).
Ein weiteres System, um die hilären Klatskin-Tumore zu evaluieren, stellt die modifizierte Klassifikation nach Bismuth und Corlette dar. Es handelt sich um eine von Bismuth und Corlette eingeführte Einteilung der hilären Tumore in vier verschiedene Stadien aus dem Jahr 1975 (Bismuth & Corlette 1975). Die Abbildung 2 soll diese Einteilung veranschaulichen. Der Klatskin-Tumor im Stadium I reicht bis an die Hepatikusgabel heran, während der Tumor im Stadium II die Hepatikusgabel befällt. Im Bismuth-Stadium IIIIa reicht der Tumor bis in die Hepatikusgabel und befällt zusätzlich den Ductus hepaticus dexter, während beim Stadium IIIb zusätzlich der Ductus hepaticus sinister befallen ist. Sind die Segmentabgänge in beiden Leberlappen betroffen, spricht man von einem Bismuth-Stadium IV (Kuang & Wang 2010).
Abbildung 2: Einteilung der Klatskin-Tumore nach Bismuth u. Corlette (Kondo et al. 2008)
Auswirkung hat diese Einteilung auf das jeweilige Operationsverfahren. Im Bismuth- Stadium I ist eine lokale Exzision des Gallengangs im Allgemeinen ausreichend. Im Stadium II wird diese durch die Resektion des Lobus caudatus der Leber ergänzt. Beim Bismuth-Stadium III erfolgt die lokale Exzision des Gallengangs inklusive der Resektion von Segment I sowie einer linken oder rechten Hepatektomie, während das Stadium IV in der Regel palliativ behandelt wird. Lediglich in Ausnahmefällen, wenn das CCC lokal auf die Leber beschränkt ist, kann das Stadium IV nach Bismuth durch eine Lebertransplantation kurativ behandelt werden (Chung YE et al. 2008; Deoliveira et al.
2011; Yubin et al. 2008). Einschränkungen ergeben sich dadurch, dass diese Einteilung keinerlei Rückschlüsse über den Gefäßbefall, die Lymphknotenbeteiligung, distale Metastasen oder über Atrophien im Leberlappen zulässt (Deoliveira et al. 2011).
Aussagen über die Operabilität des Tumors sind dementsprechend mit Hilfe der Klassifikation nach Bismuth und Corlette nicht möglich (Chung YE et al. 2008).
Type I Type II Type IIIa Type IIIb Type IV
20 Einleitung
1.1.8 Therapiemöglichkeiten bei cholangiozellulären Karzinomen
Den einzigen kurativen Ansatz zur Behandlung des CCC stellt die chirurgische R0- Resektion dar (Pandey et al. 2007). Da der Tumor häufig in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, ist die Resektionsrate gering. Sie liegt zwischen 36 und 80% (Igami et al. 2010; Otani et al. 2008; Saxena et al. 2010b; Uchiyama et al. 2011; Yedibela et al.
2009).
Die Art der Operation hängt von der Lage des Tumors ab. Bei Klatskin-Tumoren und ICCC sind in der Regel eine partielle Hepatektomie und die Resektion des extrahepatischen Gallengangs notwendig.
Um ein distales ECCC oder ein Karzinom der Papilla Vateri R0 zu resezieren, muss oftmals eine komplette Pankreatikoduodenektomie durchgeführt werden. Eine segmentale Gallengangexzision stellt lediglich in Ausnahmefällen eine Option dar, wenn sich der Tumor in der Mitte des Ductus hepaticus communis befindet und sich nicht periduktal ausgebreitet hat (Aljiffry et al. 2009).
Bei GBC wird eine offene Cholezystektomie empfohlen, da so die Gefahr der intraoperativen Gallenblasenperforation reduziert und somit die postoperative Rezidivrate gesenkt wird. Je nach Tumorausbreitung muss gegebenenfalls zusätzlich zu der Entfernung der Gallenblase eine partielle Hepatektomie sowie eine Resektion der extrahepatischen Gallengänge erfolgen (Kondo et al. 2008).
Für CCC, die nicht resektabel, aber noch nicht metastasiert sind, kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden (Okuda et al. 2002b). Diesbezüglich sind die Richtlinien für Organtransplantationen zu berücksichtigen. Daraus ergibt sich nach den aktuellen Leitlinien der Bundesärztekammer lediglich dann eine Indikation, wenn das CCC durch die Lebertransplantation erfolgreich behandelt werden kann und sich für den Patienten eine Verlängerung der Überlebenszeit sowie eine Verbesserung der Lebensqualität ergibt. Eine extrahepatische Ausbreitung des CCC stellt eine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar (Bundesärztekammer 2012).
Ziel der kurativen Operation ist die R0-Resektion mit mikroskopisch tumorfreien Tumorrändern. Diese gelingt bei circa 70 bis 80% der Patienten (Igami et al. 2010; Otani et al. 2008; Saxena et al. 2010b; Yedibela et al. 2009; Yubin et al. 2008). Kann der Tumor R0 reseziert werden, liegen die 5-Jahresüberlebenszeiten zwischen 15 und 40%
(Andrašina et al. 2010; Chen MF 1999; Farhat et al. 2008; Kim JH et al. 2011; Talreja &
Kahaleh 2010). Das mediane Überleben steigt von neun bis 12 Monate ohne kurative Resektion auf 20 bis 33 Monate (Otani et al. 2008; Saxena et al. 2010b; Uchiyama et al.
2011; Yedibela et al. 2009). Aufgrund der oft sehr ausgedehnten Operationen ergeben sich relativ hohe postoperative Komplikationsraten. Die Mortalitätsraten liegen zwischen 0 bis 7%, (Murakami et al. 2009; Otani et al. 2008; Uchiyama et al. 2011; Yedibela et al.
21 Einleitung
2009), während die postoperativen Morbiditätsraten zwischen 28 und 52% betragen (Murakami et al. 2009; Otani et al. 2008; Saxena et al. 2010b; Uchiyma et al. 2011;
Yedibela et al. 2009). Häufige Komplikationen stellen die Anastomoseninsuffizienz, Wundinfektionen, Leberversagen, Aszites, Cholangitis, Pleuraergüsse und die Hyperbilirubinämie dar (Uchiyama et al. 2011; Yedibela et al. 2009; Yubin et al. 2008).
Trotz kurativer R0-Resektion kommt es bei 70 bis 86% der Patienten nach einer medianen Zeit von 10,1 bis 21 Monaten zu Rezidiven (Saxena et al. 2010b; Uchiyama et al. 2011; Yedibela et al. 2009). Diese verkürzen das 5-Jahresüberleben der Patienten signifikant von 42% auf 0% (Yedibela et al. 2009).
Einen weiteren Einfluss auf die Patientenprognose stellt der präoperative Lymphknotenstatus dar. Circa 25 bis 45% der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Lymphknotenmetastasen auf (Igami et al. 2010; Murakami et al. 2009;
Nelson et al. 2009). Sind die Lymphknoten befallen, sinkt das postoperative 5- Jahresüberleben von 44 bis 62% auf 0 bis 21% (Igami et al. 2010; Yedibela et al. 2009).
Weitere Faktoren, welche die Prognose des Patienten und das Überleben beeinflussen, sind in der Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Beeinflussende Faktoren für das postoperative Patientenüberleben beim CCC
Beeinflussungsfaktoren
Medianes Überleben (Monate)
5-JÜL P-Wert Referenz
R0 vs. R1
43 vs. 11 44 vs. 15 23 vs. 22
42% vs. 0%
k.A.
34% vs. 0%
p<0,05 p<0,05 p>0,05
(3) (2) (1) T1 vs. T2-4
T1-2 vs. T3-4 T1-2 vs. T3-4
48 vs. 36 44 vs. 23 125 vs. 22
39% vs 40%
k.A.
50% vs. 0%
p>0,05 p>0,05 p>0.05
(3) (2) (1) N0 vs. N1
44 vs. 11 38 vs. 15 42 vs. 22
44% vs. 0%
k.A.
33% vs. 0%
p<0,05 p<0,05 p<0,05
(3) (2) (1) UICC I-II vs. III-IV (6th Edition)
UICC I-II vs. III (6th Edition) UICC I vs. II-IV (6th Edition)
46 vs. 39 67 vs. 23 23 vs. 24
37% vs. 34%
k.A.
28% vs. 23%
p>0,05 p<0,05 p>0,05
(3) (2) (1) Gefäßinfiltration vs.
keine Gefäßinfiltration 8 vs. 35 0% vs. 36% p<0,05 (3) G1-2 vs. G3
G1-2 vs. G3 G2 vs. G3
42 vs. 30 24 vs. 42 44 vs. 15
45% vs. 24%
31% vs. 0%
k.A.
p>0,05 p>0,05 p<0,05
(3) (1) (2) Befall Portalvene vs.
kein Befall Portalvene 23 vs. 23 0% vs. 28% p>0,05 (1) Befall A. hepatica vs.
kein Befall A. hepatica 0 vs. 23 0% vs. 28% p>0,05 (1) Referenzen: (1) Otani et al. 2008 (2) Saxena et al. 2010b (3) Yedibela et al. 2009
22 Einleitung
Adjuvante Therapiemaßnahmen haben sich bisher in der Behandlung des CCC nicht etabliert (Aljiffry et al. 2009). In einigen Studien werden mit Hilfe der adjuvanten Chemotherapie Überlebensvorteile erzielt (Murakami et al. 2009; Yubin et al. 2008), während diese Ergebnisse in anderen Untersuchungen nicht bestätigt werden können (Uchiyama et al. 2011; Woo et al. 2007). Auch die Bedeutung der adjuvanten Radiotherapie ist umstritten. In einigen klinischen Studien zeigen sich keine Vorteile oder sogar ein verschlechtertes Patientenüberleben (Kim WS et al. 2010; Vern-Gross et al.
2011; Yu JB et al. 2008), während andere Untersuchungen eine signifikante Überlebenszeitverbesserung von fünf Monaten dokumentieren (Shinohara et al. 2008).
Ähnliche Resultate zeigen klinische Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie. Zum Teil können lokoregionale Kontrollen des Tumorwachstums für fünf Jahre bei 48,3% der Patienten und 5-Jahresüberlebenszeiten von 61,4% registriert werden (Bonet et al. 2011), während weitere Untersuchungen keinen signifikanten Einfluss einer adjuvanten Radiochemotherapie auf die Prognose des Patientenüberlebens ermitteln konnten (Nelson et al. 2009).
Ziel der neoadjuvanten Behandlung ist das Down-Staging des Tumors, um trotz eines fortgeschrittenen Tumorstadiums eine kurative Operation zu ermöglichen (Skipworth et al.
2011). Neoadjuvante Radiochemotherapien sind beim CCC vor allem im Rahmen der kurativen Lebertransplantation bei stark fortgeschrittenen Tumorstadien von Bedeutung (Aljiffry et al. 2009). Mediane Überlebenszeiten von 39 Monaten können eruiert werden, (Panjala et al. 2012), während sich die mediane Überlebenszeit bei der alleinigen orthotopen Lebertransplantation ohne neoadjuvante Radiochemotherapie auf 31 Monate beläuft (Schüle et al. 2013). Auch außerhalb der Behandlung des CCC durch Lebertransplantationen kann die neoadjuvante Behandlung zum erfolgreichen Down- Staging des Tumors beitragen und zu Verbesserungen der 5-Jahresüberlebensraten von 23 auf 53% führen (Nelson et al. 2009).
Ein Großteil der Patienten kann aufgrund des fortgeschrittenen Tumorstadiums oder anderer Komorbiditäten nicht operiert werden. Das mediane Überleben sinkt dann von 37 Monaten bei kurativer Operation auf 12 Monate, da für diese Patienten lediglich eine palliative Therapie in Betracht kommt (Yedibela et al. 2009). Ziel dieser palliativen Therapie ist der Erhalt der Lebensqualität und die Verlängerung der Überlebenszeit.
Hauptgrund für Komorbitäten und erhöhte Mortalität ist die Gallengangsobstruktion, die mit Ikterus, Pruritus, Schmerzen, Malabsorptionsstörungen, Koagulopathien, Cholangitis und fortschreitender hepatischer und renaler Dysfunktion einhergehen kann (Andrašina et al. 2010; Katsinelos et al. 2006).
23 Einleitung
Bei Patienten mit Obstruktion der Gallengänge können endoskopisch, chirurgisch oder perkutan Stents zur Verbesserung der biliären Drainage eingesetzt werden. Diese Drainagen können aus Metall oder aus Polyethylen bestehen sowie beschichtet oder unbeschichtet sein (Tsuyuguchi et al. 2008). Die Entscheidung über den Drainagetyp hängt individuell vom Gesundheitszustand des Patienten ab. Bei Patienten mit einer Überlebenserwartung von mehr als sechs Monaten werden tendenziell eher Metallstents verwendet. Diese sind kostenintensiver als Polyethylenstents, haben allerdings eine längere Durchgängigkeit (5,6 Monate vs. 1,9 Monate) und müssen somit seltener gewechselt werden (Katsinelos et al. 2006; Leelawat et al. 2012; Mukai et al. 2013; Raju et al. 2011). Patienten mit einer geringeren Überlebenserwartung werden bevorzugt endoskopisch mit Plastikstents versorgt, die kostengünstiger sind, aber häufiger ersetzt werden müssen (Tsuyuguchi et al. 2008). Signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben sowie in der Komplikationsrate ergeben sich zwischen den Patientengruppen mit Plastik- oder Metallstents nicht (Katsinelos et al. 2006; Mukai et al. 2013; Raju et al. 2011).
Perkutane Stents können intern, extern oder in einer Kombination aus beiden gelegt werden. Externe Drainagen werden generell bei fortgeschrittenen Tumoren und totaler Obstruktion eingesetzt, da sie die Lebensqualität reduzieren und die Gallenflüssigkeit nicht enterisch abgebaut werden kann (Aljiffry et al. 2009). Des Weiteren erfolgt eine PTC mit Stentimplantation in der Regel nur, wenn der endoskopische Eingriff via ERCP nicht möglich ist, da der perkutane Eingriff mit höheren Komplikationsraten assoziiert ist (Mukai et al. 2013). Die Komplikationsraten und die 30-Tage-Mortalität der PTC mit Stentimplantation liegen bei 8 bis 42% und 0 bis 20%, während sich im Rahmen der ERCP Komplikationsraten von 5 bis 10% ergeben und die Mortalität der Patienten bei 0 bis 1% liegt (Brountzos et al. 2007; Li et al. 2012; Raju et al. 2011; Tapping et al. 2011).
Beschichtete Metallstents sollen die Tumorinfiltration in das Stentsystem verhindern und somit die Durchgängigkeit der Drainage im Vergleich zu unbeschichteten Drainagen verlängern (257 vs. 162 Tage). Ein signifikanter Überlebensvorteil ergibt sich dadurch nicht (372 vs. 356 Tage). Zudem wird eine vermehrte Stentmigration der beschichteten Drainage mit Einwachsen in das umgebende Gewebe beobachtet (Li et al. 2012).
Bei der chirurgischen Gallenwegsdrainage handelt es sich um eine biliäre Enteroanastomose. Da die Endoprothesen einen ähnlichen therapeutischen Erfolg zeigen wie die chirurgische Gallengangdrainage (97% vs. 98%) und dabei mit einer geringeren Morbiditäts- und Mortalitätsrate sowie verkürzten Krankenhausaufenthalten einhergehen, wurde die chirurgische Gallenwegsdrainage durch die endoskopischen Verfahren weitestgehend abgelöst (Shepherd et al. 1988; Smith et al. 1994).
24 Einleitung
Tabelle 8: Vergleich biliäre Enteroanastomose vs. Plastikstent beim CCC
Vergleichsfaktoren Biliäre Entero-
anastomose Plastikstent P-Wert* Referenz
Erfolgsquote 98%
92%
97%
82%
p>0,05 p>0,05
(3) (2) Krankenhausaufenthalt
13 Tage 13 Tage 27 Tage
8 Tage 8 Tage 26 Tage
k.A.
p<0,05 p>0.05
(3) (2) (1)
Komplikationen 29%
14%
11%
7%
p<0,05 k.A.
(3) (2)
Mortalität 10%
20%
3%
9%
p<0,05 p>0,05
(3) (2) Medianes Überleben
6,1 Monate 4,1 Monate 3,3 Monate
4,9 Monate 5,1 Monate 2,8 Monate
p>0,05 p>0,05 p>0,05
(3) (2) (1)
*P-Wert für Vergleich Plastikstent vs. biliäre Enteroanastomose Referenzen: (1) Andersen et al. 1989 (2) Shepherd et al. 1988 (3) Smith et al. 1994
Die palliative Radiotherapie dient der Schmerzlinderung, der Verbesserung des biliären Durchgangs und der Verlängerung des Patientenüberlebens (Saito et al. 2008). Im Rahmen dessen werden entweder extern bis zu 50 Gray (Gy) oder intraluminal 10 bis 25 Gy appliziert (Ghafoori et al. 2011). Ansprechraten von 37,1% und lokale Kontrollraten von 85,7% können ermittelt werden (Chen YX et al. 2010). Die medianen Überlebenszeiten werden von drei bis neun Monaten mit alleiniger symptomorientierter Therapie auf sieben bis 12 Monate gesteigert (Fuller et al. 2009; Shinohara et al. 2008).
Auch bei der Anwendung der Brachytherapie können in einigen klinischen Studien Tendenzen zu verbesserten Überlebenszeiten ermittelt werden. Eine Kontrolle des Tumorwachstums für zehn Monate und mediane Überlebenszeiten von sieben bis 14 Monaten wurden eruiert (Schnapauff et al. 2012; Shinohara et al. 2010). In einer anderen Studie konnte der Einfluss der Brachytherapie auf das Patientenüberleben nicht bestätigt werden (Brunner et al. 2004).
Da für die lokale Tumorkontrolle eine Dosis von bis zu 80 Gy notwendig ist, wird in einigen Untersuchungen eine Kombination aus externer Radiotherapie und intraduktaler Brachytherapie verwendet, um so die maximale Strahlendosis zu steigern und das mediane Überleben zu verlängern (Saito et al. 2008). Signifikant verbesserte Überlebenszeiten gegenüber den rein symptomatisch behandelten Patienten (12 Monate vs. vier Monate) können nachgewiesen werden (Shinohara et al. 2010). Um ein besseres Überleben der Patienten zu ermöglichen, wären allerdings höhere und somit toxische Dosen notwendig (Saito et al. 2008).
Die Radiochemotherapie ist eine weitere palliative Therapiealternative. Progressionsfreie Überlebenszeiten von 9,6 Monaten und mediane Überlebenszeiten von 20,4 bis 22,7 Monaten können erfasst werden. An Komplikationen treten bei den Patienten lediglich
25 Einleitung
leichte Übelkeit und leichte hämatotoxische Veränderungen auf (Brunner et al. 2004;
Leong E et al. 2012).
Im Rahmen der palliativen Chemotherapie gilt es bei Patienten mit starker Tumorausbreitung, aber relativ guter körperlicher Verfassung, die Krankheit zu kontrollieren und das Überleben zu verbessern (Aljiffry et al. 2009).
Die Kombination aus Gemcitabine mit Platinderivaten hat sich in den letzten Jahren als Standard in der Erstlinienchemotherapie bewährt (Lee J et al. 2012). Eine Kontrolle des Tumorwachstums für drei bis 4,2 Monate bei 53 bis 72% der Patienten kann im Median nach Beginn der Chemotherapie erzielt werden (André et al. 2004; Cho et al. 2005; Kim MJ et al. 2008; Kim ST et al. 2006; Lee J et al. 2012; Verderame et al. 2006). Aufgrund dessen werden in der Literatur Steigerungen der Überlebenszeit auf 9,5 bis elf Monate beschrieben (Kim ST et al. 2006; Lee J et al. 2012).
Eine weitere Kombinationschemotherapie, die beim CCC eingesetzt wird, ist die Kombination aus Gemcitabine und Capecitabine. Die klinische Ansprechrate beläuft sich auf 59 bis 66%. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung beträgt neun Monate und das mediane Überleben des Patientenkollektivs 14 Monate (Cho et al. 2005;
Iyer et al. 2007).
Die Behandlung mit Gemcitabine als Monotherapie liefert kontroverse Ergebnisse. Trotz Tumorkontrollraten von 21 bis 50% kommt es zum Fortschreiten des Tumorwachstums nach 1,6 bis 3,7 Monaten. Die medianen Überlebenszeiten belaufen sich auf 4,1 bis 7,7 Monate (Eng et al. 2004; Oh et al. 2011; Okusaka et al. 2010).
Trotz der relativ schlechten Ansprechraten der Patienten mit CCC auf die Chemotherapie und des frühen Fortschreitens des Tumorwachstums hat die Chemotherapie als palliative Therapiemaßnahme einen signifikanten Einfluss auf das Patientenüberleben (Yonemoto et al. 2007). Die mediane Überlebenszeit kann von drei bis vier Monaten, bei rein symptomorientierter Behandlung, auf sieben bis 15 Monate gesteigert werden (André et al. 2004; Gallardo et al. 2001; Okusaka et al. 2006; Park I et al. 2009; Sharma et al. 2010;
Verderame et al. 2006; Yonemoto et al. 2007). Unerwünschte schwere Nebenwirkungen werden im Zuge dessen bei 50% der Patienten registriert (Eng et al. 2004). Die häufigsten toxischen Effekte zeigen sich klinisch in einer Myelosuppression und in einer Erhöhung der Leberenzyme (Lee J et al. 2012). Weitere Chemotherapieregime mit den entsprechenden Ansprechraten und Überlebenszeiten können der Tabelle 9 entnommen werden.
26 Einleitung
Tabelle 9: Ansprechen der verschiedenen Chemotherapieregime bei der Behandlung des CCC
Chemotherapie Tumor-
kontrolle
Mediane progressionsfreie
Zeit (Monate)
Medianes Überleben (Monate)
Referenz
Gemcitabine
53%
21%
28%
50%
4,0 2,1 1,6 3,7
7,8 4,7 4,1 7,7
(7) (3) (11) (12)
Gemcitabine, Capecitabine 59% 9,0 14,0 (4)
Gemcitabine, S-1 87% k.A. 12,7 (5)
Gemcitabine, Cisplatin
73%
60%
72%
71%
68%
8,1 3,0 4,3 5,0 5,8
15,2 11,0 8,0 9,3 11,2
(2) (6) (7) (9) (12)
Oxaliplatin, Capecitabine 69% 6,6 13,9 (2)
Gemcitabine, Oxaliplatin 67% 4,2 9,5 (10)
5-FU, Cisplatin 92% 4,6 8,1 (7)
5-FU, Oxaliplatin 50% 3,7 7,0 (1)
Gemcitabine, 5-FU 63% 3,7 5,3 (8)
Gemcitabine, Carboplatin 76% 7,8 10,6 (14)
Gemcitabine, Oxaliplatin, 5-FU 73% 6,2 10,0 (13) Referenzen: (1) Chen JS et al. 2009 (6) Kim MJ et al. 2008 (11) Oh et al. 2011
(2) Eckmann et al. 2011 (7) Kim ST et al. 2006 (12) Okusaka et al. 2010 (3) Eng et al. 2004 (8) Knox et al. 2004 (13) Wagner et al. 2009 (4) Iyer et al. 2007 (9) Lee GW et al. 2006 (14) Williams et al. 2010 (5) Kanai et al. 2011 (10) Lee J et al. 2012
Ein neuer Behandlungsansatz des CCC besteht in der photodynamischen Therapie. Bei der photodynamischen Behandlung akkumulieren photosensitive Substanzen in malignen Zellen. Anschließend werden diese mit einem Laser bestrahlt und führen im Idealfall zu einer Nekrose des Tumors (Ortner 2001). In Kombination mit Gallengangdrainagen im Rahmen einer Stenose der Gallengänge kann eine Verbesserung der Lebensqualität, der Lebenserwartung und der biliären Drainage nachgewiesen werden (Harewood et al.
2005). Mediane Überlebenszeiten von 14,2 bis 16,4 Monaten und 1- Jahresüberlebenszeiten von 75% können eruiert werden (Ortner et al. 2003; Quyn et al.
2009). Bei lediglich geringen Nebenwirkungen ergeben sich signifikante Überlebensvorteile der Patienten mit photodynamischer Therapie und Stentimplantation gegenüber Patienten mit Chemotherapie und Stentimplantation (493 Tage vs. 98 Tage) (Ortner et al. 2003; Quyn et al. 2009).
27 Einleitung
Ein relativ neues Therapiekonzept stellt die selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit Yttrium 90–Mikrosphären dar. Yttrium-90 ist ein reiner Betastrahler, der in das stabile Zirkonium-90 zerfällt. Dabei wird eine Energie von 0,94 MeV freigesetzt. Die mittlere Gewebepenetration beträgt 2,5 bis 11 mm (Hoffmann et al. 2012). Eine lokale Tumorkontrolle des ICCC kann bei 72 bis 88% der Patienten beobachtet werden. Das mediane Überleben der Patienten nach der ersten Behandlung beträgt 9,3 bis 14,9 Monate, das mediane Überleben nach Diagnosestellung 20,4 bis 30,2 Monate (Hoffmann et al. 2012; Ibrahim et al. 2008; Saxena et al. 2010a). Ein signifikant verbessertes Überleben mit der SIRT konnte bei Patienten mit guter körperlicher Verfassung gegenüber Patienten mit einem schlechten klinischen Zustand festgestellt werden (31,8 bis 18,3 Monate vs. 1 bis 2,4 Monate) (Hoffmann et al. 2012; Ibrahim et al. 2008; Saxena et al. 2010a). Aufgrund der geringen klinisch relevanten akuten und verspäteten Toxizitäten stellt dieses neue Therapieverfahren eine effektive und sichere Behandlung für das ICCC dar (Hoffmann et al. 2012).
Eine weitere lokoregionale Therapie ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die sich in der Therapie des HCC bereits etabliert hat (Gusani et al. 2008). Auch bei der palliativen Behandlung von ICCC kann die Effektivität der Behandlung und ein Überlebensvorteil der Patienten festgestellt werden (Kuhlmann et al. 2012). Die TACE kombiniert die Gabe eines Chemotherapeutikums mit der gleichzeitigen Embolisation von kleinen, den Tumor versorgenden Arterien (Aliberti et al. 2008). Die Embolisation soll zur Hypoxie des CCC und damit zur Erzeugung von Tumornekrosen führen (Gusani et al.
2008). Lokale Tumorkontrollraten von 66 bis 91% werden dokumentiert (Aliberti et al.
2008; Kuhlmann et al. 2012). Das mediane Überleben der Patienten beträgt 9,1 bis 13 Monate. Besonders bei unifokalen und kleinen intrahepatischen Herdsetzungen können mit der TACE Überlebenszeitverbesserungen von 28 Monaten dokumentiert werden (Herber et al. 2007). Ein Großteil der Patienten entwickelt im Rahmen der Behandlung ein mildes „Postembolisationssyndrom“ mit Übelkeit, Erbrechen, abdominellen Schmerzen und Fieber. Schwerwiegende Komplikationen können bei 9 bis 33% der Patienten als unerwünschte Nebenwirkung des Chemotherapeutikums festgestellt werden (Aliberti et al.
2008; Gusani et al. 2008; Herber et al. 2007; Kuhlmann et al. 2012). Die Tabelle 10 fasst die Ergebnisse für die lokale Tumorkontrolle, das mediane Überleben und die Komplikationsraten für die photodynamische Therapie, die SIRT und die TACE nochmals zusammen.
28 Einleitung
Tabelle 10: Vergleich verschiedener palliativer Therapiekonzepte des CCC
Therapie Tumor-
kontrolle
medianes Überleben (Monate)
Komplikationen
Grad 3-4 Referenz
SIRT 72-89% 9,3-14,9 0-52% (4)(5)(9)
TACE 46-67% 9,1-16,3 7-33% (1)(2)(3)(6)
Photodynamische Therapie k.A. 14,1-16,4 35-48% (7)(8) Referenzen: (1) Aliberti et al. 2008 (4) Hoffmann et al. 2012 (7) Ortner et al.2003
(2) Gusani et al. 2008 (5) Ibrahin et al. 2008 (8) Quyn et al.2009 (3) Herber et al. 2007 (6) Kuhlmann et al. 2012 (9) Saxena et al. 2010a
Bei Patienten, die aufgrund eines fortgeschrittenen oder progredienten Krankheitsstadiums erhöhte Bilirubinwerte aufweisen oder sich in einer schlechten körperlichen Verfassung befinden, steht die symptomatische Schmerzkontrolle im Vordergrund der Behandlung (Furuse et al. 2008).
1.2 Fragestellung
Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist die Erfassung des Krankheitsverlaufs von internistischen Patienten mit CCC an der Universitätsmedizin Göttingen. Es sollen epidemiologische, diagnostische und therapeutische Daten von 105 Patienten, die im Zeitraum von 2000 bis 2010 in der Abteilung Gastroenterologie & Endokrinologie wegen eines CCC behandelt wurden, analysiert und bezüglich der therapeutischen Maßnahmen und des Überlebens detailliert ausgewertet werden. Dabei sollen folgende Fragestellungen bei dem vorliegenden Patientenkollektiv mit CCC erörtert werden:
Welche Vorerkrankungen und Risikofaktoren bestanden bei den Patienten?
Welche klinischen Charakteristika wiesen Patienten mit einem CCC auf?
Welche laborchemischen Veränderungen boten Patienten mit einem CCC?
Welche histopathologischen Charakteristika zeigten Patienten mit einem CCC?
Welche Maßnahmen wurden zur Diagnostik der CCC eingesetzt?
Welche Therapiestrategien wurden bei dem Patientenkollektiv angewendet?
Welche Ansprechraten wurden mit den jeweiligen Therapien erzielt?
Wie lange war der Patient unter der Therapie progressions-/ rezidivfrei?
Wie lange überlebten die Patienten?
Wie waren die 1-, 3-, 5-Jahresüberlebensraten?
Welche Faktoren wirkten sich signifikant auf das Patientenüberleben aus
