Zusammenhang zwischen Biomarkerkonzentrationen, Baselinecharakteristika und

Um herauszufinden, ob es einen Zusammenhang zwischen gewissen Baselinecharakteristika und Biomarkerkonzentrationen an Visite 1 gibt, wurden Stichprobentests durchgeführt, die in den folgenden Kapiteln näher erläutert werden.

3.2.16.1 Biomarkerkonzentrationen der Patienten mit PDR

Bei 20,2 % der Patienten lag zum Zeitpunkt des Studienstarts eine PDR vor (Abbildung 31 in Kapitel 3.1.1). Um zu testen ob sich die Anwesenheit einer PDR in den Serumkonzentrationen der Patienten an Visite 1 widerspiegelt, wurden mittels Mann-Whitney-U Test für unabhängige Stichproben die Werte der PDR Patienten mit den Werten der NPDR Patienten verglichen. Mittelwerte, Standardabweichungen und Mediane sind mit den entsprechenden p-Werten in Tabelle 61 dargestellt.

Die Biomarkerkonzentrationen bei Visite 1 unterschieden sich zwischen NPDR und PDR Patienten nicht signifikant.

Tabelle 61: Mediane, Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) der Biomarkerkonzentrationen an Visite 1 aufgeteilt nach nicht Vorhandensein/Vorhandensein einer PDR; *Signifikanztest berechnet mit dem Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Stichproben auf dem 5 % Signifikanzniveau; NPDR: nicht-proliferative diabetische Retinopathie, PDR: proliferative diabetische Retinopathie

Dies kann einerseits an den sehr großen Standardabweichungen der Proben liegen, andererseits auch an den sehr ähnlichen Medianen. Jedoch ist die IL-8, MCP-1, Apo B, Apo CII und CIII Konzentration bei NPDR Patienten tendenziell höher als bei PDR Patienten. Die VEGF Konzentration zeigt eine Tendenz zu höheren Werten bei PDR-Patienten.

Des Weiteren wurde getestet, ob es eine Korrelation zwischen Konzentration der Biomarker an Visite 1 und dem Ansprechen unter Therapie gibt (Visus, CRT, Injektionshäufigkeit). Dafür wurden die Gruppen NPDR und PDR und die beiden Behandlungsgruppen aufgeteilt um den Therapieeffekt möglichst auszuschließen und die Gruppen einzeln zu betrachten (Spearman-Rho Korrelationstest;

95 % Signifikanzniveau). Alle Korrelationen sind in Tabelle 92 (Seite 225) im Anhang zusammengefasst. In der NPDR Gruppe traten einige signifikante Werte auf, die jedoch im niedrigen

Bereich lagen (Korrelationskoeffizient unter 0,5), so dass man nicht von einer Korrelation ausgehen kann. Mit Vorsicht muss man die PDR Gruppe betrachten, vor allem die Lasergruppe, da diese nur 5 Patienten umfasst. Daher ist in der Lasergruppe der Patienten mit PDR (n=5) keine Aussage möglich.

In der etwas größeren PDR Gruppe im Kombinationsarm trat eine signifikante Korrelationen auf (IL-17 Wert korreliert mit der Anzahl der Injektionen bezogen auf die Visitenzahl), deren Korrelationskoeffizient größer als 0,5 war, wenn auch noch im Bereich unter 0,7. Dieser Wert könnte womöglich einen Hinweis auf eine vorhandene Korrelation geben. Da die Fallzahl aber klein ist (18 Patienten), sind unbedingt weitere Untersuchungen nötig um einen tatsächlichen Zusammenhang zu bestätigen.

Eine Aussage über einen prädiktiven Biomarker für das Outcome ist also mit den Ergebnissen dieser Studie nicht möglich.

3.2.16.2 Verteilung der Retinopathiestadien und Biomarkerkonzentrationen

Bei den 114 Patienten mit Biomarkerbestimmung, verteilten sich die Retinopathiestadien wie in Abbildung 30 (Kapitel 3.1.1.) dargestellt. 72,81 % sind dem Stadium NPDR (n=83) zuzuordnen, 23 Patienten dem Stadium PDR. Davon haben 12 Patienten (10,53 %) eine milde und 11 (9,65 %) eine moderate Form der PDR. Es gibt keine signifikanten Unterschiede bei den Biomarkerkonzentrationen im Serum im Vergleich zu den verschiedenen Retinopathiestadien (Kruskal-Wallis-Test unabhängiger Stichproben). Auch mit dieser Untersuchung zeigen sich numerisch höhere Werte von VEGF in den Stadien milde und moderate PDR im Vergleich zu NPDR. IL-17A ist numerisch bei den NPDR Stadien höher konzentriert, als in den PDR Stadien, was die Tendenz der IL-17A Konzentration im Kapitel 3.2.16.1 bekräftigt. Ebenso verhält es sich bei den IL-8, Apo-CII und CIII Konzentrationen, die in Kapitel 3.2.16.1 bei NPDR Patienten tendenziell höher lagen, als bei PDR Patienten. Bei den Konzentrationen von MCP-1 und Apo-B kann die Tendenz aus Kapitel 3.2.16.1 jedoch mit der hier verwendeten Einteilung der Retinopathiestadien nicht bestätigt werden.

Diese Tendenzen müssen in weiteren Studien bekräftig werden. Anhand dieser Ergebnisse gibt es keinen Zusammenhang zwischen Serum-Biomarkerkonzentrationen an Visite 1 und dem Retinopathiestadium.

DR-Stadium Fragliche

DR (n=1) NPDR (n=83) Milde PDR (n=12) Moderate PDR (n=11) p-Wert*

Biomarkerkon-zentration Visite 1

Mittel-wert Mittel-wert

± SD Median Mittel-wert

± SD Median Mittel-wert

± SD Median

IL-8 9,52 18,67 ± 42,32 12,73 13,21 ± 14,57 8,05 13,00 ± 8,38 10,10 0,705

IL-10 2,75 5,11 ± 6,62 1,28 2,74 ± 3,10 0,96 5,12 ± 6,52 0,96 0,760

IL-17A 8,42 13,48 ± 60,91 0,73 11,96 ± 23,39 0,33 7,33 ± 11,95 0,47 0,735

MCP-1 641,96 595,84 ± 371,27 497,72 579,67 ± 327,03 533,54 477,59 ± 327,07 375,57 0,366 VEGF 369,99 566,59 ± 421,58 475,26 677,46 ± 383,78 701,14 780,61 ± 590,49 511,76 0,362 Apo-AI 2066,00 1995,87 ± 1794,82 1695,40 1878,68 ± 1150,76 1641,40 2051,59 ± 1094,46 1675,00 0,894 Apo-AII 637,30 990,10 ± 1120,28 618,80 680,86 ± 355,14 638,85 1133,24 ± 813,07 894,70 0,683 Apo-B 176,40 533,09 ± 916,76 187,70 184,71 ± 171,55 119,80 529,57 ± 874,36 170,70 0,739 Apo-CII 100,80 382,58 ± 631,70 121,90 233,07 ± 409,34 94,10 329,87 ± 346,69 148,70 0,867 Apo-CIII 249,60 6128,06 ± 12088,22 415,90 1695,47 ± 2472,25 532,70 4803,36 ± 6015,62 1026,00 0,681 Apo-E 116,00 253,28 ± 102,00 392,78 92,18 ± 71,74 78,60 167,12 ± 112,36 184,30 0,689 sVCAM-1 1872,58 1760,18 ± 1269,98 1561,91 1770,12 ± 895,45 1683,37 1615,19 ± 1245,10 1253,09 0,843 sICAM-1 201,56 175,42 ± 145,26 143,97 191,72 ± 122,83 159,04 153,36 ± 104,29 129,75 0,652

IL-6 5,02 2,34 ± 1,97 1,86 3,21 ± 3,08 2,25 2,99 ± 3,42 1,53 0,486

Tabelle 62: Mittelwert mit Standardabweichung und Median der Serumkonzentration bei Visite 1 der verschiedenen Biomarker aufgeteilt nach Retinopathiestadien (ETDRS Einteilung); SD: Standardabweichung. *Signifikanztest berechnet mit dem Kruskal-Wallis Test unabhängiger Stichproben auf dem 95 % Signifikanzniveau. DR: diabetische Retinopathie, NPDR: nicht-proliferative diabetische Retinopathie, PDR: proliferative diabetische Retinopathie

3.2.16.3 Verteilung der DMÖ-Typen und Biomarkerkonzentrationen an Visite 1

Darüber hinaus stellt sich die Frage, ob man anhand der Biomarkerkonzentration erkennen kann welcher DMÖ-Typ vorliegt. Diese Verteilung ist in Abbildung 32, Kapitel 3.1.1 dargestellt. Es ergeben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Konzentrationen der Biomaker an Visite 1 zwischen den DMÖ-Typen (Kruskal-Wallis Test unabhängiger Stichproben, siehe Tabelle 63).

Tendenzen lassen sich aber feststellen. So ist z.B. die IL-17 und Apo-AIII Konzentration (Mittelwert und Median) im fokalen Stadium niedriger als bei Patienten mit intermediärem oder diffusem DMÖ.

Bei MCP-1 verhält es sich umgekehrt (Tabelle 63).

DMÖ Typ Fokal (n=17) Intermediär (n=46) Diffus (n=48) p-Wert*

Biomarker-konzentration Visite 1

Mittel-wert ± SD Median

Mittel-wert ± SD Median

Mittel-wert ± SD Median

IL-8 14,52 ± 12,72 12,15 14,16 ± 10,93 11,41 22,35 ± 55,05 13,10 0,873

IL-10 4,64 ± 6,30 1,17 4,04 ± 4,83 0,96 5,25 ± 7,36 1,24 0,766

IL-17A 5,34 ± 9,66 0,33 8,79 ± 20,18 0,33 18,40 ± 78,56 0,96 0,186

MCP-1 686,78 ± 584,38 598,74 598,04 ± 302,20 523,41 574,82 ± 334,72 478,99 0,705 VEGF 510,50 ± 359,74 537,77 595,25 ± 407,56 511,73 696,78 ± 583,58 495,90 0,745 Apo-AI 1707,61 ± 1222,02 1678,10 2118,12 ± 1518,19 1705,30 1976,43 ± 1895,40 1767,50 0,604 Apo-AII 689,56 ± 564,84 482,40 991,08 ± 961,01 625,05 1039,81 ± 1193,28 648,20 0,714 Apo-B 358,16 ± 658,81 136,70 490,63 ± 820,60 183,35 568,98 ± 990,87 216,05 0,534 Apo-CII 370,30 ± 757,37 98,60 368,39 ± 566,72 128,95 371,14 ± 638,99 114,00 0,870 Apo-CIII 2209,01 ± 4660,24 366,60 5653,01 ± 12042,13 520,70 6128,34 ± 10962,31 434,75 0,638

Apo-E 173,97 ± 273,30 88,20 228,29 ± 303,68 102,60 248,89 ± 415,50 94,20 0,639

sVCAM-1 1877,17 ± 1403,88 1330,02 1733,45 ± 1104,63 1576,35 1654,00 ± 1195,43 1507,88 0,756 sICAM-1 206,99 ± 197,76 146,57 170,84 ± 106,83 153,84 162,07 ± 135,27 130,37 0,451

IL-6 2,51 ± 1,59 2,46 2,87 ± 2,92 1,97 2,26 ± 1,71 1,79 0,741

Tabelle 63: Mittelwert, Standardabweichung (SD) und Median der Biomarkerkonzentrationen aufgeteilt nach den 3 Hauptstadien des Leckagetyps (fokal, intermediär, diffus). *Signifikanztest berechnet mit dem Kruskal-Wallis Test unabhängiger Stichproben auf dem 95 % Signifikanzniveau.

3.2.16.4 Verteilung der Ischämiegrade und Biomarkerkonzentrationen an Visite 1

In Tabelle 93 im Anhang sind die Mittelwerte, Standardabweichungen und Mediane der verschiedenen Biomarkermessungen zusammengefasst. Zwischen der Makulaischämie (Abbildung 33, Kapitel 3.1.1) und den Biomarkerkonzentrationen gibt es bei einem Biomarker einen Unterschied zwischen den Konzentrationen an Visite 1 und den Ischämiestadien (Kruskal-Wallis Test unabhängiger Stichproben auf dem 95 % Signifikanzniveau). Mit einem p-Wert von 0,032 unterscheidet sich die MCP-1 Konzentration bei Visite 1 zwischen den Ischämiestadien. Diese Signifikanz muss aber durch weitere Untersuchungen bestätigt werden, denn von 36 Patienten lagen keine auswertbaren Bilder bei Baseline vor um den Ischämiegrad eindeutig zu bestimmen. Somit fällt ein großer Patientenanteil für den Vergleich weg und es kann nur eine bedingte Aussage über den Unterschied der Biomarker bei Baseline und dem jeweiligen Ischämiestadien getroffen werden.

3.2.17 Zusammenhang zwischen Biomarkerkonzentrationen bei Baseline und weiteren