Elisabeth Döderlein
Pharmakodynamik von unfraktioniertem Heparin, Heparinmonitoring mit der Throm-boelastometrie und Referenzwerten für das ROTEM-Gerät bei der Katze
Im ersten Teil der vorliegenden Studie wurde die Präzision der Messung von felinem Blut mit dem Gerät ROTEM® delta überprüft und Referenzwerte für die Thromb-elastometrie mit diesem Gerät bei der Katze erstellt und dabei ein möglicher Einfluss des Alters der Probanden untersucht. Dies geschah auch im Hinblick auf dessen möglichen Einsatz zur Überwachung der Heparinbehandlung im zweiten Teil dieser Dissertation.
Es erfolgten Messungen mit dem Analyseautomaten ROTEM® delta mit Blutproben von klinisch gesunden, nüchternen und adulten Katzen nach Aktivierung mit Throm-boplastin (Ex-tem®), mit einem Kontaktaktivator (In-tem®), mit Kaolin sowie unakti-viert. Um die Präzision zu überprüfen, erfolgten Vierfachmessungen mit dem Blut von zwei Katzen. Die Referenzwerte wurden basierend auf Blutproben von 55 Tieren er-stellt, die vier verschiedenen Altersgruppen zugeordnet wurden (1 [6–12 Monate (Mon)]: n=8; 2 [>12–48 Mon]: n=18; 3 [>48–96 Mon]: n=14; 4 [>96 Mon]: n=15), wo-bei sich auch innerhalb der einzelnen Gruppen eine inhomogene Geschlechtervertei-lung zeigte.
Insgesamt zeigte das Gerät ROTEM® delta in der vorliegenden Studie eine gute Prä-zision, wobei die Variationskoeffizienten der meisten Parameter < 10 % waren. Eine Ausnahme bildete die maximale Lyse (ML) nach Aktivierung mit Ex-tem® (28 %) so-wie ohne Aktivierung (23 %). Die Referenzwerte (errechnet basierend auf 2,5 %- und 97,5 %-Quantil) aller Parameter ROTEM® delta zeigten große interindividuelle Schwankungen (z. B. für Ex-tem®: Gerinnungszeit [CT] 44,0–98,7 s, Gerinnselbil-dungszeit [CFT] 34,0–92,7 s, maximale Gerinnselfestigkeit [MCF] 53,1–77,7 mm), wobei nach Aktivierung mit Ex-tem® die kürzeste CT und die höchste ML gemessen wurden. Der statistische Vergleich zwischen den einzelnen Altersgruppen zeigte nur sporadische Unterschiede (u. a. In-tem®: ML; Kaolin und ohne Aktivierung: CT; ohne Aktivierung: CFT). Diese Ergebnisse ergaben, dass die Katzen der Altersgruppe 1 im Vergleich zu den älteren Tieren kürzere Gerinnungszeiten hatten und die Katzen der Altersgruppe 2 im Vergleich zu den anderen Altersgruppen eine kleinere maximale Lyse aufwiesen. Die heterogene Verteilung der Geschlechter in den verschiedenen Altersgruppen in dieser Studie könnte die statistische Analyse des Alterseinflusses beeinflusst haben, jedoch zeigte die graphische Darstellung keinen relevanten sys-tematischen Einfluss des Geschlechts auf. Außerdem dürfte die heterogene Zusam-mensetzung der Tiere zur teilweise großen physiologischen Schwankungsbreite bei-getragen haben.
Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es, die Pharmakodynamik verschiedener Do-sierungsschemata von unfraktioniertem Heparin (UFH) bei gesunden Katzen zu überprüfen, um eine zuverlässige Grundlage für Dosierungsempfehlungen beim Kat-zenpatienten zu schaffen. Die Grundlage für die errechneten Dosierungsprotokolle lieferte eine vorangegangene Studie, in der pharmakokinetische Daten nach
einmali-ger subkutaner (s.c.) Injektion von unterschiedlichen Dosierungen von UFH bei der Katze erarbeitet wurden. Neben der chromogenen Anti-FXa-Aktivität wurde in der vorliegenden Arbeit u. A. der Einfluss auf verschiedene Gerinnungstests und auf die Thromboelastometrie erforscht. Um die Dosierungsschemata zu überprüfen, erhiel-ten drei verschiedene Gruppen von klinisch gesunden, nüchternen und adulerhiel-ten Kat-zen viermal täglich im Abstand von 6 Stunden UFH s.c. über vier Tage.
Eine Gruppe erhielt eine Dosierung von 250 Internationale Einheiten (I.E.)/kg Kör-pergewicht (Gruppe A; n = 2), eine zweite Gruppe eine Dosierung von 200 I.E./kg Körpergewicht (Gruppe B; n = 4) und eine dritte Gruppe eine Dosierung von 150 I.E./kg Körpergewicht (Gruppe C; n = 6). Die Blutentnahmen für die späteren La-boruntersuchungen erfolgten an Tag 1, 2 und 4 jeweils unmittelbar vor sowie zwei Stunden nach der ersten und zweiten Heparininjektion. Die Gruppen A und B wurden nicht komplettiert und nach zwei bzw. vier Tieren abgebrochen, da es in diesen bei-den Gruppen bei jeweils einer Katze zu erheblichen Blutungskomplikationen kam, in deren Folge die betroffene Katze der Gruppe A im Schock und die der Gruppe B be-dauerlicherweise tot (durch akutes Herz-Kreislaufversagen im Rahmen eines hy-povolämischen Schockgeschehens, das sich in Folge einer akuten Blutung aus der Leber entwickelte) aufgefunden wurde. Im Verlauf des Versuchs erreichte die be-troffene Katze der Gruppe A eine maximale Anti-FXa-Aktivität von 1,0 I.E./ml mit ei-ner maximalen aPTT-Ratio von 11,1 und das betroffenen Tier der Gruppe B eine maximale Anti-FXa-Aktivität von 1,2 I.E./ml mit einer maximalen aPTT-Ratio von 6,39.
Insgesamt zeigten die Ergebnisse des zweiten Teils der vorliegenden Arbeit, dass der Heparinwirkspiegel bei Katzen einer erheblichen interindividuellen Variation
un-terliegt. Zum Beispiel variierten zum Zeitpunkt zwei Stunden nach der zweiten Hepa-rininjektion die Anti-FXa-Spiegel zwischen 0,44 und 0,90 I.E./ml. Die Median-Werte der Gruppe B schwankten zum Peak-Zeitpunkt zwischen 0,50 und 0,68 I.E./ml und die der Gruppe C zwischen 0,16 und 0,33 I.E./ml.
Bei der Messung mit C.K. Prest variierten die Medianwerte der aPTT-Ratios zu den Peak-Zeitpunkten zwischen 2,06 und 3,16 in Gruppe B und zwischen 1,32 und 1,81 in der Gruppe C, während die Messung mit dem zweiten aPTT Reagens SynthaFax zu geringgradig höheren Werten führte. Die CT-Ratios zeigten, dass die ROTEM-Analysen im Vergleich zur aPTT eine höhere Heparinsensitivität aufweisen, jedoch weniger sensitiv sind als die TZ. Die Korrelationsberechnungen ergaben eine hohe Korrelation sowohl zwischen Anti-FXa-Aktivität und aPTT-Ratio (Spaerman rS = 0,851; gemessen mit C.K. Prest) als auch zwischen Anti-FXa-Aktivität und CT-Ratio (rS = 0,863; nach Aktivierung mit Kaolin).
Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass das Dosierungsschema der Gruppe B (4 x täglich 200 I.E./kg) als Orientierung für die Behandlung einer bestehenden Thrombose bei Katzen verwendet werden kann, al-lerdings erfordert es auf Grund der großen inter-individuellen Variation und auch un-ter Berücksichtigung der bei einem Tier aufgetretenen letalen Blutung ein engma-schiges Monitoring und eventuelle Dosisadjustierungen. Zum Monitoring der Hepa-rinbehandlung bei der Katze erscheinen neben der Anti-FXa-Aktivität auch die APTT und die CT der mit Kaolin aktivierten ROTEM-Analyse geeignet. Das Behandlungs-regime der Gruppe C (4 x täglich 150 I.E./kg) eignet sich nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie eher für eine Low Dose-Prophylaxe, da der überwiegende Teil
der Messergebnisse im Bereich des für den Menschen empfohlenen Zielbereiches der Low dose-Thrombose-Prophylaxe lag.