In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt nur 2% der analysierten Zellen im DG als GFAP+/BrdU+ Zellen markiert. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Dichte neu gebildeter glialer Zellen bei BAC aSyn Tieren, bei der die Zellzahl um 45% gegenüber der Kontrollgruppe vermindert war. Andererseits fanden sich mehr als 9% nicht-neuraler Zellen (GFAP-/NeuN-) unter den BrdU+ Zellen der aSyn Tiere, bei den nicht-transgenen Kontrollen waren es lediglich knapp 5%. In der Zelldichte war kein signifikanter Unterschied festzustellen, jedoch war sie ungefähr dreimal so hoch wie die GFAP+/BrdU+ Zellen.
GFAP ist ein 50 kDa großes Protein, das als Hauptbestandteil der Intermediärfilamente im Zytoplasma von Astrozyten, ependymalen Zellen, radialen Gliazellen des sich entwickelnden Gehirns, enterischen Gliazellen des enterischen Nervensystems und nicht myelinisierenden Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems vorkommt (Yang and Wang, 2015). Im Gegensatz hierzu weisen Mikroglia, die ebenfalls zu den Gliazellen gezählt werden, weder eine Markierung mit GFAP noch NeuN auf. Fast alle Glia- und Nervenzellen entwickeln sich während der Embryogenese aus dem Neuroektoderm, das dem äußeren Keimblatt entstammt. Lediglich die Mikroglia sind mesodermalen Ursprungs und gehen aus dem mittleren Keimblatt des Embryoblasten hervor. Sie stammen aus dem Dottersack und wandern während der Embryonalentwicklung ins ZNS (Ginhoux et al., 2010). Dort vermehren sie sich und breiten sich in nicht heterogener Weise aus. Bei Mäusen wurde eine höhere Anzahl von Mikroglia im DG des Hippokampus, der Substantia nigra und in Teilen der Basalganglien berichtet (Lawson et al., 1990). Je nach spezifischer anatomischer Struktur oder Aktivierungsprofil weisen sie unterschiedliche morphologische Merkmale auf (Gomez-Nicola and Perry, 2015). Somit handelt es sich bei den nicht-neuralen Zellen möglicherweise um Mikrogliazellen.
Erst in den letzten Jahren wurde der Einfluss von Gliazellen auf die adulte Neurogenese und die PD weitergehend untersucht. Die neurogenen Nischen im embryonalen sowie adulten ZNS werden durch ein komplexes Zusammenspiel extrinsischer und intrinsischer Faktoren von Gliazellen gesteuert, die eine entscheidende Rolle bei der Regulation des zellulären Outputs aus diesen Arealen spielen (Falk and Gotz, 2017). Zudem stellen Astrozyten neben Endothelzellen eine wichtige zelluläre Komponente der Nische dar und regulieren die Zusammensetzung extrazellulär löslicher Faktoren mit direktem Einfluss auf aNSC (Barkho et al., 2006). Radiale Gliazellen leiten Neurone während der Entwicklung bei ihrer Wanderung durch den Neokortex (Nadarajah, 2003). Die Fortsätze von Astrozyten umschließen neuronale Synapsen und nehmen bei neuronaler Aktivität freiwerdendes Glutamat über ihre Glutamat-Transporter auf (Bergles et al., 1999), wodurch sie die
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-synaptische Aktivität modulieren (Angulo et al., 2004, Fellin et al., 2004). Neben der Energie- und Nährstoffversorgung von Neuronen durch ihre ausgedehnten Kontakte zu Blutgefäßen kontrollieren Astrogliazellen die Ionenhomöostase des Extrazellularraums, indem sie bei neuronaler Erregung freiwerdendes K+ aufnehmen und somit als Puffer fungieren (Koehler et al., 2009).
In PD Modellen hingegen wurden Astrozyten durch aSyn aktiviert (McGeer and McGeer, 2008). Der neurodegenerative Prozess ging mit einer reaktiven Gliose einher, wobei das topographische Muster des neurotoxischen Fortschreitens auf eine Ausbreitung der α-Synukleinopathie durch Zell-zu-Zell-Transfer zwischen Neuronen (Desplats et al., 2009) oder Neuronen zu Glia (Lee et al., 2010) hindeutet. Das Zusammenspiel von Astrozyten und Mikroglia ist für das dopaminerge neuronale Überleben von großer Bedeutung (Saijo et al., 2009). In einem A53T aSyn Mausmodell verursachte die selektive astrogliale Expression von mutiertem aSyn eine Aktivierung von Mikroglia im Mittelhirn, Hirnstamm und Rückenmark, wo es zu einem signifikanten Verlust von dopaminergen und Motorneuronen kam (Gu et al., 2010). Darüber hinaus induzierte die Überexpression von aSyn den Zelluntergang von Astrogliazellen durch Apoptose und führte zu neuroinflammatorischen Prozessen (Gu et al., 2010). Andererseits scheinen Astroglia antioxidative und entzündungshemmende Stoffe abzugeben. Eine neuroprotektive Funktion von Astrogliazellen in PD wird in der Freisetzung von neurotrophen Faktoren wie BDNF und NT-3 vermutet (Knott et al., 2002). Die Aktivität von Glutathionperoxidase, einem wichtigen protektiven Enzym gegen oxidativen Stress, wird mit einer astrozytären Proliferation in Verbindung gebracht und zeigte eine Zunahme von 30% in der Substantia nigra in Gehirnen von PD-Patienten (Damier et al., 1993), was auf einen von Astroglia ausgehenden neuronalen Schutz gegen oxidativen Stress schließen lässt.
Die Entzündungsreaktion und Aktivierung von Mikroglia in einem MPTP-Modell der PD wurde teils durch den Chemokinrezeptor CX3CR1 vermittelt, der auch als Regulator der adulten Neurogenese bekannt ist (Bachstetter et al., 2011). Zudem wurde beschrieben, dass Mikro-gliazellen die adulte Neurogenese sowohl im entzündlichen als auch nicht-entzündlichen Zustand regulieren und möglicherweise deutliche Auswirkungen auf aNSC haben (Ekdahl et al., 2009). Ebenso reichern sich reaktive Mikroglia in der Nähe von LB an.
Demnach kann die Aktivierung mikro- und astroglialer Zellen einen Einfluss auf die neuronale Degeneration sowie die Initiierung und Progression der Erkrankung haben (Fellner et al., 2011). Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer detaillierten Analyse von Gliazellen in der adulten neurogenen Nische von PD-Patienten und den korrespondierenden Modellen.
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