2. Gibt es eine ausreichend präzise Definition der Erkrankung (Osteoporose)?
3. Ist die Güte der diagnostischen Verfahren
^ Aus der Abteilung für Medizinische Informatik und Biomathematik der Ruhr-Universität Bochum (Direktor:
Univ.-Professor Dr. rer. nat. H.-J. Trampisch)
^ Aus der Medizinischen Klinik des Ferdinand-Sauer- bruch-Klinikums in Wuppertal, Lehrkrankenhaus der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Pro
fessor Dr. med. J. Köbberling)
(Knochendichtemessung) für eine Frühdia
gnose ausreichend?
4. Existieren effektive Interventionsmöglich
keiten (Östrogensubstitution)?
Nur wenn alle vier Fragen mit einem eindeuti
gen »ja« beantwortet werden können, dann wäre die Bestimmung der Knochendichte zur
»Früherkennung der Östrogen-Mangel-Osteo- porose« als sinnvoll und von Nutzen für die betroffenen Patientinnen anzusehen.
Sozialmedizinische Bedeutung
Es ist sicher unzweifelhaft, daß die Osteoporose bzw. ihre Folgeerscheinungen ein mit erhebli
chem Leiden einhergehendes Krankheitsbild ist, das wegen einer (vermutlich) hohen Präva
lenz in der Bevölkerung ein sozialmedizini
sches Problem von nicht unerheblichem
Aus-Es wurde der Frage nachgegangen, ob Kno
chendichtemessungen zur »Früherkennung der Östrogenmangel-Osteoporose«, nach wissen
schaftlichen Gesichtspunkten betrachtet, ge
rechtfertigt sind. Die Osteoporose ist zwar eine Erkrankung von hoher sozialmedizinischer Be
deutung (Voraussetzung I), es handelt sich bei ihr allerdings um eine nicht ausreichend defi
nierte Krankheit (II), deren Therapie- bzw. Prä
ventionsmöglichkeiten nicht hinreichend gesi
chert sind (IV). Knochendichtemessungen als Basis eines Screenings bei »Östrogen-defizien- ten Frauen« erscheinen für eine »Frühdia
gnose« nicht ausreichend effizient und sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht unter
sucht (III). Somit ist nach dem derzeitigen wis
senschaftlichen Kenntnisstand nicht belegt, daß die Bestimmung der Knochendichte für die betroffenen Frauen einen Nutzen erbringt.
Bevor ein Screening ein
geführt werden darf, müssen grundsätzliche Fragen beant
wortet werden!
Zum Inhalt
Z. Allg. Med. 1994; 70: 425-430. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994
Fortbildung
Osteoporose ist keine Diagnose mehr, sondern nur ein Risiko
Die Güte des Diagnostikums Osteodensito- metrie ist an der Vorher
sagekraft für eine Fraktur zu bestimmen
maß darstellt. Schätzungen gehen davon aus, daß sich die Folgekosten von Osteoporose-be
dingten Frakturen in Deutschland in einem Rahmen von 3,2 bis 4,5 Milliarden DM jährlich (alte Bundesländer) bewegen (6). Aufgrund der sich verändernden Altersstruktur der Bevölke
rung erreichen immer mehr Menschen ein
»Osteoporose-gefährdetes« Alter. Exakte Zah
len zur Verbreitung der Erkrankung stehen allerdings nicht zur Verfügung (7). Prävalenz
angaben aus der Literatur schwanken inner
halb eines großen Bereichs.
ln diesem Zusammenhang sollte außerdem be
rücksichtigt werden, daß die Osteoporose samt Konsequenzen keine Entität darstellt. Es wird vielmehr die postmenopausale (Typ-1-) Osteo
porose, mit Manifestationsform Wirbelkörper
frakturen, zunehmenden Verformungen der Wirbelsäule und Rundrückenbildung (»Wit
wenbuckel«) in Erscheinung tretend, von der senilen (Typ-Il-) Osteoporose mit konsekutiven Oberschenkelhalsfrakturen unterschieden. Die Typ-l-Osteoporose betrifft hauptsächlich Frauen etwa 10 bis 15 Jahre nach Eintritt der Menopause, während bei der senilen Form Männer immerhin ein Drittel der Betroffenen stellen und das Manifestationsalter deutlich höher ist.
Diese Unterscheidung ist deshalb von Bedeu
tung, weil sich einerseits die klinisch-therapeu
tische Forschung zu einem überwiegenden Teil mit der postmenopausalen Form befaßt, Ko- sten-Nutzen-Abschätzungen sich aber anderer
seits hauptsächlich auf die senile Osteoporose beziehen. Inwieweit jedoch Erfolge hinsichtlich der Typ-l-Osteoporose auch auf die Typ-11- Osteoporose übertragen werden können (und umgekehrt), ist zur Zeit völlig offen und eigent
lich auch nicht Gegenstand der wissenschaftli
chen Diskussion.
Definition
Eine Ursache für die Unsicherheit hinsichtlich der Prävalenz der Osteoporose ist in der Defi
nition der Erkrankung zu suchen. Während früher die (mutmaßlich) Osteoporose-bedingte Fraktur wesentlicher Bestandteil des Defmiti- onsbegriffs war, wird dies eindeutig definierte Kriterium zunehmend durch unscharfe Begriffe ersetzt, die nicht quantifizierbar sind. Die auf der letzten internationalen Konsensuskonfe
renz verabschiedete Definition lautet:
»Eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Zerstörung der Mikroarchitektur des Knochen
gewebes gekennzeichnet ist, mit nachfolgend erhöhter Knochenbrüchigkeit und Frakturge
fährdung« (2).
Hierbei wird aus der Fraktur nur noch die
»Frakturgefährdung«, und zur Beschreibung dieses Risikos, einer für den Einzelfall wenig aussagenden Größe, werden die Knochen
masse und die Knochenstruktur herangezogen.
Die Struktur bzw. Mikroarchitektur des Kno
chens ist zur Zeit allenfalls durch ein invasives Verfahren (Knochenbiopsie) erfaßbar und scheidet folglich als ein routinemäßig an einer großen Zahl von Patienten zu erhebendes dia
gnostisches Kriterium aus. Die Bestimmung der Knochenmasse, und als Schätzgröße hierfür die Knochendichte, muß demnach als Ersatz für die Diagnosestellung einer Osteoporose die
nen, die jetzt allerdings keine Krankheit mehr im eigentlichen Sinne beschreibt, sondern - mit Einschränkungen - nur noch das Risiko, Knochenbrüche zu erleiden. Will man die Osteodensitometrie auf ihre Eignung zum früh
zeitigen Erkennen einer Osteoporose hin über
prüfen, existiert bei einer derartigen Krank- heitsdefmition kein unabhängiges Kriterium mehr, an dem die Aussagekraft der Methode gemessen werden kann.
Diagnostik
Um die »Güte« einer diagnostischen Maß
nahme zu beurteilen, muß es eine zweite Un
tersuchungsmethode geben, anhand derer die zu diagnostizierende Erkrankung mit großer Sicherheit erkannt bzw. ausgeschlossen wer
den kann. Es wird in diesem Zusammenhang von einem »Goldstandard« gesprochen. Bei
spielsweise stellt die Koronarangiographie ei
nen solchen Goldstandard für die Diagnose ei
ner koronaren Herzkrankheit dar.
Aufgrund der oben gemachten Ausführungen ist ersichtlich, daß es für die Osteoporose kei
nen derartigen Goldstandard geben kann. Als Ersatz wird deshalb in fast allen klinischen Studien, die sich mit der Knochendichtemes
sung befassen, die Osteoporose-bedingte Frak
tur als Unterscheidungsmerkmal zwischen »an Osteoporose erkrankt« und »nicht an Osteo
porose erkrankt« herangezogen. Das heißt, es
Knochendichtemessung Fortbildung®
427
werden die Knochendichtemeßwerte von Pati
enten, die eine solche Fraktur erlitten haben, mit den Meßwerten einer Kontrollgruppe ohne Frakturen verglichen.
Als »Gütekriterien« für diagnostische Verfah
ren gelten gemeinhin die Parameter (diagno
stische) Sensitivität und Spezifität. Die Sensiti- vität stellt den Anteil der Patienten mit einem richtig positiven (pathologischen) Testergebnis unter allen Kranken dar, während die Spezifi
tät als der Anteil der Patienten mit einem rich
tig negativen (normalen) Testresultat unter al
len Nicht-Kranken definiert ist (siehe Abb. 1).
Bei einem quantitativen Meßverfahren wie der Knochendichte muß ein Trennpunkt zwischen
»pathologisch« und »normal« festgelegt wer
den, um bei diesem Trennpunkt Aussagen zu Sensitivität und Spezifität machen zu können.
Dabei ist zu beachten, daß sich Sensitivität und Spezifität gegenläufig verhalten. Wählt man z. B. einen Trennpunkt, bei dem möglichst viele Erkrankte richtig identifiziert werden (hohe Sensitivität), resultiert gleichzeitig eine relativ niedrige Spezifität und umgekehrt.
ln welchem Bereich liegen nun Sensitivität und Spezifität der Knochendichtemessung? Diese Frage läßt sich leider nicht eindeutig beant
worten:
Zur Zeit werden mindestens fünf unterschied
liche Methoden zur Bestimmung der Knochen
dichte in praxi angewandt, von denen einige - SPA und DPA - schon wieder als veraltet gel
ten, obgleich für diese Verfahren die meiste Erfahrung vorliegt. Grob zu unterscheiden ist hierbei zwischen den sog. »planar-absorptio- metrischen« Verfahren SPA, DPA und DXA, die eine wirkliche Dichtemessung (also bezogen auf ein Volumen) methodisch gar nicht erlau
ben, und den computertomographischen Ver
fahren pQCT und aQCT. Die Messung bei den einzelnen Methoden kann darüber hinaus an durchschnittlich zwei bis drei verschiedenen Meßorten vorgenommen werden, und es be
steht in der Fachwelt gegenwärtig keine Einig
keit darüber, welche Methode an welchem Meßort als die geeignetste anzusehen ist, oder ob bei einem Patienten gar mehrere Dichtebe
stimmungen an verschiedenen Meßorten vor
genommen werden sollten.
Eine Meta-Analyse der bis Mitte 1993 hierzu publizierten Literatur erbrachte für Daten aus
Zustand des Patienten
nicht krank X
Diagnostischer Test
pathologisch richtig positiv (rp) falsch positiv (fp) rp + fp
nicht pathologisch falsch negativ (fn) richtig negativ (m) fn.rn
X n,*fn fptn, rp + fp + fn + rn
Sensitivität = rp / (rp + fn) positiver prädiktiver Wert = rp / (rp + fp) Spezifität = rn / (fp + rn) negativer prädiktiver Wert = m / (fn + rn)
Abbildung 1: Vier-Felder-Tafel
prospektiven Studien, welche allgemein als diejenigen Studien mit der höchsten Aussage
kraft angesehen und akzeptiert werden, Sensi- tivitätswerte um 30% bei einer festgesetzten Spezifität von 90% und umgekehrt (5). Aller
dings liegen Daten aus solchen prospektiven Studien fast ausschließlich für die SPA vor, die älteste und in der Praxis kaum noch ange
wandte Methode.
Mit der DXA-Technik, das ausgereifteste pla- nar-absorptiometrische Verfahren, wurde bis
lang eine prospektive Studie durchgeführt bzw.
deren Ergebnisse veröffentlicht (3).
65 (von 8134) Frauen erlitten während des Beobachtungszeitraums von zwei Jahren eine Hüftfraktur, dies entspricht etwa 0,8%. Deren anfangs gemessene Knochendichte betrug im Mittel 0,32 g/cm^ (Standardabweichung [SDl 0,09) im Vergleich zu einem Durchschnittswert von 0,43 g/cm^ (SD 0,11) des Gesamtkollektivs.
Die Autoren errechneten aus den Daten, daß das relative Risiko, eine Hüftfraktur zu erlei
den, für Frauen mit Knochendichtemeßwerten, die 1 SD niedriger als die einer Vergleichs
gruppe lagen, 2,8mal so hoch war als für diese Vergleichsgruppe.
Unter der (plausiblen) Annahme einer Normal
verteilung der Knochendichtemeßwerte kön
nen aber ebenfalls die diagnostischen Parame
ter Sensitivität und Spezifität (»Goldstandard«
Hüftfraktur) aus den Daten geschätzt werden.
Es zeigt sich, daß bei einer Spezifität von 90%
eine Sensitivität von 39%, und umgekehrt bei einer Sensitivität von 90% eine Spezifität von 50% resultiert. Die Ergebnisse sind also im Vergleich zur SPA nur geringfügig günstiger.
Aber weder relatives Risiko noch Sensitivität bzw. Spezifität sind die für die klinische
Ent-Man hat sich zu entscheiden:
30% Sensitivi
tät und 90%
Spezifität oder umgekehrt
Es läßt sich nicht eindeutig sagen, wie hoch Sensitivi
tät und Spezifi
tät der
Knochendichte
messung sind
I Fortbildung Kjiochl
Bei einer Sensi- tivität von 90%
lag bei positi
vem Befund eine Vorhersa
gekraft von 1,4% für eine Fraktur vor - 98,6% würden also minde
stens umsonst behandelt
Prädikative Werte müssen immer im Zusammenhang mit der konkre
ten Studie ge
sehen werden
Scheidungssituation relevanten Parameter. Es interessiert vielmehr die Wahrscheinlichkeit, mit der eine Patientin mit einer als »niedrig«
definierten Knochendichte von einer (zukünfti
gen) Fraktur bedroht ist, und die Wahrschein
lichkeit, daß eine Patientin mit einer »norma
len« Knochendichte keine Fraktur erleiden wird, ln der Terminologie der Evaluierung dia
gnostischer Verfahren werden diese Wahr
scheinlichkeiten als positiver prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Er
krankung bei pathologischem Test) und als ne
gativer prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Vorliegen einer Erkrankung bei normalem Test) bezeichnet (siehe Abb. 1).
Die prädiktiven Werte sind, außer von der Sen- sitivität, wesentlich von der beobachteten Er
krankungshäufigkeit, d. h. der A-priori- (vor Testdurchführung) Wahrscheinlichkeit (Präva
lenz) für das Vorliegen der Erkrankung inner
halb des Gesamtkollektivs abhängig. Das be
deutet, daß prädiktive Werte (A-posteriori- Wahrscheinlichkeiten) immer nur im Zusam
menhang mit der in der konkreten (prospekti
ven) Studie erhobenen Erkrankungshäufigkeit (bzw. der entsprechenden klinischen Anwen
dungssituation) gesehen und berechnet werden sollten. So sind Ergebnisse, die in einer Spezi
alambulanz mit hoher Prävalenz gewonnen werden, nicht auf ein Bevölkerungsscreening mit vergleichsweise deutlich niedrigerer Er
krankungswahrscheinlichkeit übertragbar.
Für die oben beispielhaft aufgeführte Studie
ergibt sich bei einer Sensitivität von 90% ein positiver prädiktiver Wert von 1,4%. Das heißt, wenn ein Trennpunkt (zwischen »patholo
gisch« und »normal«) gewählt wird, bei dem 90% der Patientinnen mit einer Hüftfraktur richtig erkannt werden (Sensitivität), so erlei
den - bei der niedrigen A-priori-Wahrschein- lichkeit von 0,8% - trotzdem nur 1,4% der Patientinnen mit einem als pathologisch defi
nierten Knochendichtemeßwert tatsächlich später eine Hüftfraktur. Bei einer Therapieent
scheidung auf dieser Grundlage würden also 98,6% der so identifizierten Patientinnen un
nötig behandelt. Um diesen Anteil zu verrin
gern, müßte ein Trennpunkt mit deutlich hö
herer Spezifität (z. B. 90%) gewählt werden, ln diesem Fall beträgt der positive prädiktive Wert 3%, es resultieren also »nur« noch 97% unnötig therapierter Frauen, wobei aber gleichzeitg auch die Rate der richtig erkannten Frakturpa
tientinnen auf 39% (Sensitivität) absinkt.
Nun wird sofort eingewendet werden, daß - bezogen auf einen längeren Beobachtungszeit
raum - die tatsächliche Prävalenz der Osteo
porose bzw. die Inzidenz Osteoporose-assozi- ierter Frakturen wesentlich höher als 0,8% liegt und deshalb der positive prädiktive Wert dann deutlich höher ausfallen wird. Um einen Über
blick über mögliche Bereiche der prädiktiven Werte bei unterschiedlichen Erkrankungshäu
figkeiten zu ermöglichen, sind in Abbildung 2 die aus den bis Mitte 1993 publizierten pro
spektiven Studien ermittelten prädiktiven Werte zusammen mit den in den einzelnen
Methode = SPA Messort = distaler Radius
Methode = SPA Messort = distaler Radius
Spezifität = 90% negative Sensitivität = 90%
prädiktive Werte
negative prädiktive
Werte
positive prädiktive
Werte
positive prädiktive
Werte
0.2 0.4 0.6 0.8
A-priori-W ahrscheinlichkeit
0.2 0.4 0.6 0.8
A-priori-W ahrscheinlichkeit
Abbildung 2: Prädiktive Werte in Abhängigkeit von der A-priori-Wahrscheinlichkeit (Hinweis: z.B. A-priorl-Wahrschein
lichkeit 0,2 = 20%, Entsprechendes gilt für den prädiktiven Wert)
AeroBec *50 Dosieraerosol/-100 Dosier
aerosol/-250 Dosieraerosol. Zusammenset
zung: 1 Sprühstoß zu 68 mg Suspension und Treibmittel enthält: AeroBec 50 Dosieraerosol:
Beclomethasondipropionat 0,05 mg (50 Mikrogramm) AeroBec 100 Dosieraerosol:
Beclomethasondipropionat 0,10 mg (100 Mikrogramm) AeroBec 250 Dosieraerosol:
Beclomethasondipropionat 0,25 mg (250 Mikrogramm). Weitere Bestandteile: Cryo- fluoran, Dichlordifluormethan, 2-Propanol, Sorbitantrioleat, Trichlorfluormethan. Anwen
dungsgebiete: Zur Behandlung von Atemwegs
erkrankungen, wenn der chronische Krank
heitsverlauf die Anwendung von Kortikoiden erforderlich macht, wie z.B. Bronchialasthma und chronische Entzündung der Bronchial
schleimhaut mit Verengung der Atemwege (chronisch-obstruktive Bronchitis). Hinweis:
AeroBec ist nicht zur Behandlung von plötzlich auftretenden Atemnotanfällen (akuter Asthma
anfall oder Status asthmaticus) bestimmt.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen
über Beclomethasondipropionat ist eine Ge
genanzeige. AeroBec darf nicht angewendet werden bei Lungentuberkulose, falls eine gleich
zeitige resistenzgerechte tuberkulostatische Behandlung nicht möglich ist, es sei denn, daß der Arztes ausdrücklich gestattet hat. Mykosen bzw. Infektionen im Bereich der Atemwege müssen angemessen behandelt werden, stel
len dann aber keine Gegenanzeige für eine Behandlung mit AeroBec dar. Da bisher nicht genügend Erfahrungen über die Behandlung von Kindern vorliegen, sollten diese insbeson
dere wegen der Möglichkeit des Einflusses von AeroBec auf den Knochenstoffwechsel, von der Behandlung mit AeroBec ausgeschlossen werden. Anwendung In Schwangerschaft und Stillzeit: Beclomethason sollte während der Schwangerschaft, vor allem in den ersten drei Monaten, nicht eingesetzt werden, da keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwen
dung bei Schwangeren vorliegen und Tier
versuche Hinweise auf Fehlbildungen und an
dere embryotoxische Wirkungen ergeben ha
ben. Bei Langzeittherapie sind intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszuschließen.
Bei einer Behandlung zum Ende der Schwan
gerschaft besteht für den Feten die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionstherapie beim Neugeborenen erforderlich machen kann.
Glucokortikoide gehen in die Muttermilch über.
Bei Anwendung höherer Dosen oder bei einer Langzeitbehandlung sollte abgestillt werden.
Nebenwirkungen: Bei einigen Patienten treten Candidosen in Mund und Rachen auf. Dieser Zustand kann behandelt werden, ohne die Beclomethasondipropionat-Therapie zu unter
brechen. Heiserkeit kann ebenfalls auftreten.
Bei Umstellung von Kortikoidtabletten oder - Injektionen auf die Inhalationsbehandlung kön
nen Allergien in Erscheinung treten, die bis dahin unterdrückt waren, z.B. allergischer Schnupfen, allergische Hauterscheinungen.
Diese sollten zusätzlich mit Antihistaminika bzw. Kortikoiden zur äußerlichen Anwendung behandelt werden. Treten ungewöhnliche Stö
rungen oder Beschwerden auf, soll unverzüg
lich der Arzt zu Rate gezogen werden. Wegen der Gefahr einer Nebennierensuppression auch unterhalb einer Höchstdosis von 1500 Mikrogramm sollten Patienten, die mit AeroBec behandelt werden, regelmäßigen Laborkon
trollen unterzogen werden, da der Grad der.
Suppression nicht immer klinisch auffällig zu sein braucht. Das Risiko einer auftretenden Nebennierensuppression sollte gegenüber den therapeutischen Vorteilen abgewogen werden.
Da es bisher nicht genügend Erfahrungen in der Behandlung mit AeroBec gibt, können un
erwünschte glucokortikoidübliche Wirkungen nicht ausgeschlossen werden. Dies sollte ge
genüber den möglichen therapeutischen Vor
teilen abgewogen werden. Dosierung: Die Dosierung entnehmen Sie bitte der jeweiligen Packungsbeilage. Art und Dauer der Anwen
dung: AeroBec Dosieraerosol sollte regelmä
ßig in den empfohlenen Abständen inhaliert werden. Über die Dauer der Behandlung ent
scheidet der behandelnde Arzt. Es empfiehlt sich, unmittelbarvorden Mahlzeiten zu inhalie
ren; falls dies nicht möglich ist, sollte nach der Inhalation der Mund mit Wasser ausgespült werden. Darreichungsformen, Packungsgrö
ßen und Preise: AeroBec 50 Dosieraerosol:
Packung mit 16 g (200 Einzeldosen) (NI) DM 29,-; AeroBec 100 Dosieraerosol: Packung mit 16 g (200 Einzeldosen) (NI) DM 55,-; AeroBec 250 Dosieraerosol: Packung mit 16 g (200 Einzeldosen) (NI) DM 99,-. Stand; März 1994.