In dieser Untersuchung konnte an 25 Patienten nach Lebertransplantation gezeigt werden, dass die Umstellung einer CNI-basierten immunsuppressiven Therapie in Kombination mit oder ohne Steroide auf eine MMF-basierte immunsuppressive Therapie in Kombination mit niedrig dosierten CSA und Glucocorticoiden ohne ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von akuten Abstoßungsreak-tionen möglich ist.
Nebenwirkungen unter einer MMF-Therapie sind häufig, aber durch eine Reduktion der MMF-Dosis beherrschbar. Nach Beendigung der MMF-Therapie sind die MMF-assoziierten Nebenwirkungen reversibel.
Es konnte weiter gezeigt werden, dass es nach Einführung der MMF-Therapie und nachfolgender Reduktion der CSA-Dosis bzw. der CSA-Dosis-Wirkspiegel bei 94% der Patienten zu einer Ver-besserung der Nierenfunktion kommt. Dieser positive Effekt war unabhängig von der Nierenfunkti-on zum Zeitpunkt des Studienbeginns. Eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie auf eine MMF-basierte Immunsuppression sollte daher selbst bei bereits langzeitlich eingeschränkter Nie-renfunktion unter CNI-Therapie eine Option zur Verbesserung der NieNie-renfunktion darstellen. . Die Ergebnisse unserer Studie sind hinsichtlich der eingeschlossenen Patientenanzahl limitiert, jedoch weist sowohl das Studienkollektiv als auch das Kontrollkollektiv das typische Verteilungs-muster pädiatrischer Lebererkrankungen auf, die in Zentren für Kinderlebertransplantation betreut werden. Insbesondere das Alter zum Zeitpunkt der Lebertransplantation, der zeitlichen Abstand zum Studienbeginn, die Laborparameter bei Studienbeginn und letztendlich die immunsuppressive Therapie zum Zeitpunkt des Studienbeginns machen die Patientenkollektive trotz des unterschied-lichen Beobachtungszeitraumes vergleichbar.
Die inzwischen denkbare alternative Kontrollgruppe von mit einem mTOR-Inhibitor behandelten lebertransplantierten Kindern war zum Zeitpunkt der Studieninitiierung auf Grund der fehlenden Langzeitergebnisse für pädiatrische Patienten nicht in Betracht gezogen.
Das in dieser Studie vorgestellte Immunsuppressiva-Regime wurde mit der Studie in den klinischen Alltag integriert. Bisher wird die immunsuppressive Therapie nach Lebertransplantation primär mit Glucocorticoiden, IL2-Rezeptorantagonisten und Calcineurin-Inhibitoren begonnen. Eine Erweite-rung der Immunsuppression mit Mycophenolatmofetil wird mit der 1. Jahreskontrolle nach Leber-transplantation, welche stationär durchgeführt wird, in Betracht gezogen. Die z.Z. in Diskussion befindlichen „neuen“ Immunsuppressiva-Protokolle beginnen die MMF-Therapie bereits zum Zeit-punkt Tag0.
6 Z USAMMENFASSUNG
Durch Einführung der Calcineurin-Inhibitoren in die Transplantationsmedizin und die Entwicklung der Split-Lebertransplantation wurde die Lebertransplantation für eine Vielzahl an pädiatrischen Patienten möglich. Auf Grund des hervorragenden Langzeitergebnisse für Patienten- und Trans-plantatüberleben nach Lebertransplantation im Kindesalter, ist die bisher unvermeidliche lebens-lange immunsuppressive Therapie, die suffizient Abstoßungen verhindern soll und gleichzeitig nebenwirkungsarm sein und eine regelhaftes kindliches Gedeihen zulassen soll, von herausragen-der Bedeutung.
Calcineurin-Inhibitoren stellen trotz der nierenschädigenden Nebenwirkungen weiterhin ein Grund-pfeiler der Immunsuppression nach Lebertransplantation im Kindesalter dar. Eine kombinierte im-munsuppressive Therapie mit Mycophenolat Mofetil und reduzierter CNI-Dosis ist als effektive und nephroprotective Therapie bekannt. Der Langzeitverlauf im Kindesalter ist bisher nicht ausreichend erfasst.
Fragestellung:
1. Ist die kombinierte immunsuppressive Therapie von Mycophenolatmofetil und reduzierter Cic-losporin-Dosis im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation im Kindesalter bei stabiler Lebertrans-plantatfunktion mit einem erhöhten Risiko für Abstoßungsreaktionen verbunden?
2. Kommt es unter der der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmofetil und reduzierter Ciclosporin-Dosis im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv mit „klassischer Immunsupp-ression“ zu einem vermehrten Auftreten von schweren Infektionen, unerwünschten Nebenwirkun-gen (Neutropenie, Leukozytopenie Bauchschmerzen oder Diarrhöe) oder posttransplant lymph-proliferative Erkrankung (PTLD)?
3. Welchen Einfluss hat die Umstellung der immunsuppressiven Therapie auf die Entwicklung der Nierenfunktion im Langzeitverlauf im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv?
Patienten und Methode: 25 Kinder (12 weiblich) mit stabiler Organfunktion nach Lebertransplan-tation wurden auf eine kombinierte immunsuppressiven Therapie mit MMF und CSA umgestellt und mit einer historischen Kontrollgruppe von 50 Kindern (22 weiblich) nach Lebertransplantation unter einer CNI-basierten (36 CSA, 14 Tacrolimus) immunsuppressiven Therapie verglichen.
In der Studiengruppe wurde der CSA-C0-Spiegel mit 35-65 ng/ml, in der Kontrollgruppe wurde ein CSA-C0–Spiegel mit 80-120ng/ml bzw. ein Tacrolimus-C0–Spiegel mit 3-6 ng/ml angestrebt. Die Nierenfunktion wurde jährlich mittels Cr-EDTA-Clearance (Sapirstein) und Plasma-Cystatin-C-Werten evaluiert.
Ergebnis: Das Alter der MMF-Patienten betrug im Median 11,1 (Range 2,0-16,5) Jahre, das der Vergleichsgruppe lag im Median bei 10,6 (Range 1,5-15,9) Jahren. Der Abstand zur Transplantati-on betrug in der MMF-Gruppe im Median 4.7 (Range 1,1-15,6) Jahre und für die Vergleichsgruppe der Median bei 5.1 (Range 1,0-10,7) Jahre.
Während des Beobachtungszeitraumes von 24 Monaten kam es in beiden Patientenkollektiven in einem Fall zu einer akuten Abstoßungsreaktion. Die CSA- Tagesdosis in der Studiengruppe war zum Beginn der Studie mit CSA 5,3 ± 2,0 mg/kgKG/d mit der CSA-Tagesdosis der 37 mit CSA behandelten Patienten der Vergleichsgruppe von 5,4 ± 1,7 mg/kgKG/d vergleichbar. Die initiale Tacrolimus-Tagesdosis von 13 Patienten betrug 0,13 ± 0,06 mg/kgKG/d. Die CSA-Dosis der MMF-Patienten wurde im Studienverlauf entsprechend dem Protokoll reduziert und unterschied sich signifikant von der CSA-Dosis der Vergleichsgruppe. Die Tagesdosis-MMF betrug im 1. Jahr 1077
± 212 mg/m²KOF/d (37 ± 11 mg/kgKG/d) und im 2. Jahr 1020 ± 214 mg/m²KOF (34 + 9 mg/kgKG/d).
Mit Umstellung auf die MMF-basierte immunsuppressive Therapie gaben 40% der MMF-Patienten gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen und Durchfallepisoden an. Ausgeprägte gast-rointestinale Beschwerden von 2 Patienten wurden durch eine vorübergehende Reduktion der MMF-Tagesdosis behandelt. Bei 1 Patientin musste die Therapie mit MMF beendet werden. Die bei 8% der Patienten nachgewiesene Leukozytopenie war ebenfalls durch eine Reduktion der MMF-Dosis reversibel.
PTLD, fieberhafte Infekte oder das Auftreten von schwerwiegenden bakteriellen Infekten wurden im Verlauf der Studie nicht beobachtet. In Bezug auf Leberzellschädigung oder Lebersyntheseleistung zeigten sich keine Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen.
In der MMF-Gruppe konnte bei 23 von 25 Patienten eine Verbesserung der Nierenfunktion festge-stellt werden. Die mittlere Cystatin-C-GFR stieg von 58 ± 20 ml/min/1,73m² auf 86 ± 28 ml/min/1,73m² (p<0,001).In der Kontrollgruppe stagnierte die Cystatin-C-GFR im Verlauf (64 19 ml/min/1,73m² und 63 ± 21 ml/min/1,73m²).
Schlussfolgerung: Die Umstellung der immunsuppressiven Therapie auf eine MMF-basierte mit niedrig dosiertem CSA und Prednisolon kombinierte immunsuppressive Therapie ist sicher. Die MMF-assoziierten Nebenwirkungen waren häufig, aber durch MMF-Dosisreduktion gut beherrsch-bar. Eine Verbesserung der Nierenfunktion konnte bei 91% der mit MMF behandelten Patienten festgestellt werden.