Schlussfolgerung und Bedeutung für die Zukunft

TNF-α triggert die Inflammation und Immunreaktion im Organismus und wurde bereits mit der Entstehung einiger chronischer inflammatorischer Erkrankungen wie beispiels-weise der rheumatoiden Arthritis (Clark et al., 2012), Morbus Crohn (Clark et al. 2012) der Psoriasis (de Simon et al., 2012) oder dem systemischen Lupus erythrematodes (Ja-cob et al., 1990; Wilson et al., 1994) in Zusammenhang gebracht. Diverse Untersuchun-gen verdeutlichten weiterhin die Beteiligung von TNF-α bei der PathoUntersuchun-genese einer DCM (Levine et al., 1990; Torre-Amoine et al., 1996a; Habib et al. 1996) und zeigten, wie auch die eigene Untersuchung, ein signifikant höheres Risiko an einer DCM bei Vorliegen eines G/A-SNP am Genlocus -308 im TNF-α Gen zu erkranken auf (Ito et al.,

5. Diskussion

2000; Liang et al., 2010). Dies lässt sich auf einen signifikant erhöhten Plasmaspiegel von TNFα bei Vorhandensein eines AAllels anstelle eines GAllels am Genlocus -1082 zurückführen (Wilson et al., 1997). Das übermäßig vorhandene TNF-α im Myo-kard verstärkt die Inflammation und fördert damit die Pathogenese der DCM.

Somit ist die Annahme, dass TNF-α Antagonisten bei einer DCM zu einer verbesserten Symptomatik führen könnten, da sie die Wirkung von TNF-α auf verschiedene Weise inhibieren können, naheliegend. Insbesondere bei Patienten, welche das TNFA2-Allel aufweisen und somit ein signifikant höheres Erkrankungsrisiko bedingt durch das er-höhte TNF-α im Plasma haben, könnten von einer immunmodulierenden Therapie profi-tieren. Bei chronisch inflammatorischen Erkrankungen wie beispielsweise den o.g. wer-den TNF-α Antagonisten bereits erfolgreich eingesetzt.

In Zusammenhang mit der Therapie der DCM wurden in einigen experimentellen Un-tersuchungen TNF-α Antagonisten in vitro wie auch in vivo untersucht (Bozkurt et al., 1998; Deswal et al., 1999; Sliwa et al., 1998; Fichtlscherer et al.. 2001; Bozkurt et al., 2001; Damas et al., 2001; Louis et al., 2008; McMurray et al., 2008). Eines dieser anta-gonistischen Medikamente ist Etarnecept. Dieses Medikament fusioniert mit TNF-α und verhindert auf diese Weise das Andocken von TNF-α an seinen Rezeptor und somit seine Wirkung im Myokard wie auch im gesamten Organismus. Einige Untersuchungen verdeutlichten eine Verbesserung der klinischen Parameter wie beispielsweise der EF und des LVEDD durch Etarnecept (Sliwa et al., 1998; Bozkurt et al., 1998; Deswal et al., 1999; Bozkurt et al., 2001) sowie ein Sinken des überexprimierten TNF-α bereits nach einer zweiwöchigen Einnahme des Medikamentes (Bozkurt et al., 2001). Andere Untersuchungen fanden keinen signifikant positiven Effekt durch Etarnecept (Louis et al., 2008; McMurray et al., 2008).

Ein weiterer TNF-α Antagonist ist Infliximab, ein chimärer monoklunarer Antikörper, welcher ebenfalls die Wirkung von TNF-α inhibiert. In experimentellen Untersuchun-gen zeigte die Anwendung dieses Autoantikörpers eine erhöhte Mortalitätsrate, so dass die Untersuchung vorzeitig abgebrochen werden musste (Damas et al., 2001).

Eine Besserung der Klinik bei Patienten mit DCM wurde mit Hilfe des Immunsuppres-sors Azathioprin in einer Untersuchung von Wojnicz et al. veranschaulicht (Wojnicz et al., 2001). Auch das Xanthinderivat Pentoxiphyllin, welches TNF-α hemmen kann, wurde zum Gegenstand einiger Untersuchungen. Die Einnahme des Medikamentes zeigte in einer placebokontrollierten Studie eine signifikante Besserung der

Symptoma-5. Diskussion

tik und klinischer Parameter wie zum Beispiel der EF oder des LVEDD sowie eine Ab-nahme des TNF-α Plasmaspiegels (Sliwa et al., 1998; Bozkurt et al., 2001).

Die intravenöse Gabe von Immunglobulinen bei Patienten mit DCM erzielte Erfolge in der Therapie durch eine anti-inflammatorische Wirkung, d.h. einerseits durch eine Ver-minderung der TNF-α Produktion und andererseits durch einen anti-viralen Effekt, der bei Vorhandensein eines kardiotropen Virus greifen konnte (Maisch et al., 2004).

Ebenfalls führte eine Anwendung von Corticosteroiden wie Prednison in einer Untersu-chung zu einer signifikanten Symptomatikverbesserung bei Patienten mit DCM (Parrillo et al., 1989).

Auch, wenn in einigen Untersuchungen positive Effekte durch in das Immunsystem eingreifende Medikamente nachgewiesen werden konnten, sollten bei der Anwendung von Immunmodulatoren die zusätzlichen Auswirkungen dieser auf den Organismus nicht außer Acht gelassen werden. Ein Senken des TNF-α Plasmaspiegels bedingt gleichzeitig auch eine Abschwächung der Effekt von TNF-α bei Abwehrreaktionen.

Somit können bei einer abgeschwächter Immunreaktion im Organismus, beispielsweise Erkrankungen wie eine klinisch inapparenten bzw. latenten Tuberkulose begünstigt oder reaktiviert werden (Gomez-Reino et al., 2003).

Insgesamt sind sicherlich noch ergänzende Untersuchungen in Bezug auf die immun-modulierenden Therapie bei einer DCM notwendig, um insbesondere die Patienten-gruppe herauszufiltern, welche von speziell dieser Therapie profitieren würden. Interes-sant wäre es, in sich anschließenden Untersuchungen bei Patienten mit einem TNFA2-Allel die Auswirkung von TNF-α Antagonisten zu überprüfen. Möglicherweise könnten gerade bei diesen Patienten, bei welchen noch höhere TNF-α Plasmaspiegel zu erwarten sind die TNF-α Antagonisten zu einem Erfolg führen. Wäre dies der Fall, so könnten folgerichtig Patienten, welche an einer DCM erkrankt sind auf den SNP am Genlocus -308 gescreent werden und bei Vorliegen eines A-Allels mittels TNF-α Antagonisten therapiert werden.

Wichtig ist sicherlich auch eine richtige Dosierung der TNF-α Antagonisten zu detektie-ren, um einen adäquaten Plasmaspiegel von TNF-α im Organismus mittels dieser Medi-kamente zu erreichen, bei welchem es einerseits nicht zu einer zu starken Immunsupres-sion kommt, andererseits die positiven kardialen Effekte durch die dann insgesamt nied-rigere TNF-α Plasmaspiegel erreicht werden können.

5. Diskussion

5.5.2. IL-10

Erniedrigte Plasmaspiegel des anti-inflammatorischen IL-10 führen zu einer Imbalanz gegenüber den pro-inflammatorischen Zytokinen. Die durch IL-10 vermittelte Drosse-lung der Immunantwort ist abgeschwächt und eine Infektion kann sich verstärkt mani-festieren. In der Literatur wurde über einen inadäquaten Anstieg von IL-10 im Ver-gleich zum exzessiven Anstieg vom pro-inflammatorischen TNF-α bei Patienten, wel-che an einer DCM erkrank waren berichtet (Aukrust et al., 1999; Stumpf et al., 2003;

Wang et al., 2009). Der verhältnismäßig zu geringe IL-10 Plasmaspiegel kann die Ef-fekte des pro-inflammatorischen Zytokins TNF-α nicht relativieren und die Inflammati-on nicht unter KInflammati-ontrolle bringen. Dies wiederum begünstigt die Pathogenese einer DCM.

Folgerichtig könnten auch Medikamente, welche den IL-10 Plasmaspiegel anheben und das Verhältnis von TNF-α zu IL-10 annährend normalisieren profitabel für die an einer DCM erkrankten Patienten sein.

Untersuchungen zeigten eine verbesserte kardiale Leistung bei sinkenden IL-10 Plasma-spiegel unter Therapie mit Dexamethason oder dem Wachstumshormon auf (Dandona et al., 1999; El Azab et al., 2002; Adamopoulos et al., 2003; Giomarell et al., 2003).

Möglicherweise könnten die Patienten mit DCM auch von einer Behandlung mit re-kombinantem IL-10 (rh-IL-10) profitieren. Stumpf et al. untersuchten die Wirkung von rh-IL-10 zur Behandlung der Herzinsuffizienz, welche sich infolge eines Myokardin-farktes manifestierte. Sie zeigten eine signifikant verbesserte linksventrikuläre Funktion sowie sinkende TNF-α Plasmaspiegel unter Therapie mit rh-IL-10 (Stumpf et al., 2008).

Über die therapeutischen Effekte von rh-IL-10 bei einer DCM wurde in der Literatur noch nicht referiert. Da bereits gute Erfolge mit IL-10 als Therapeutikum bei chronisch inflammatorischen Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis, chronisch entzündli-chen Darmerkrankungen oder der rheumatoiden Arthritis erzielt wurden (Fedorak et al., 2000), könnten in weiteren Untersuchungen überprüft werden, ob sich IL-10 ebenfalls als Therapeutikum bei einer DCM eignet. Dabei sollte auch hier ein adäquater Plasma-spiegel von IL-10, vor allem im Verhältnis zum TNF-α PlasmaPlasma-spiegel, erreicht werden.

Kaur et al. stellten in diesem Kontext die Hypothese auf, dass im gesunden Myokard das TNF-α/IL-10 Verhältnis 1 ist. Höhere IL-10 Plasmaspiegel gegenüber TNF-α bräch-ten keinen zusätzlichen protektiven Effekt (Kaur et al., 2008).

5. Diskussion

Möglicherweise würden insbesondere die Patienten mit einem IL-10 1*A-Allel am Genlocus -1082, welche sogenannte IL-10 Low-Produzer sind, von einer Therapie mit rekombinanten IL-10 profitieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass über die Bedeutung des IL-10 SNP an der Posi-tion -1082 im IL-10 Gen aktuell noch nicht zu Genüge erforscht ist. In weiterführenden Untersuchungen könnte in einer größeren Patientengruppe noch mal die Auswirkung des o.g. SNP auf die DCM untersucht und in diesem Kontext der Effekt des SNP auf den IL-10-Plasmaspiegel ermittelt werden. Davon ausgehend könnten folgende Unter-suchungen die Bedeutung der IL-10 Therapie für an DCM erkrankten Patienten, ggf. in Hinblick auf den o.g. SNP, eruieren.