Rifampicin und die wichtigsten Makrolide

2.4.2.1 Rifampicin

Rifampicin, international auch Rifampin genannt, besitzt strukturell einen aromatischen Kern mit aliphatischer Brücke (FARR u. MANDELL 1982; STAHLMANN et al. 2017) und gilt seit den 1960iger Jahren als wichtiges Antibiotikum gegen Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), dem bedeutendsten Tuberkulose-Erreger in der Humanmedizin (NEWMAN et al. 1971). Rifampicin hat die stärkste antimykobakterielle Aktivität unter den Antituberkulotika (Tuberkulostatika) und wirkt selbst auf fast ruhende Erreger tief im verkästen Abszessmaterial (Tuberkulome) bakterizid

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(FURESZ 1970). Auch ist es gegen weitere Mykobakterien (z. B. M. leprae) und gegen zahlreiche grampositive Bakterien (z. B. Staphylococcus aureus, Enterokokken) wirksam, während es nur bei manchen gramnegativen Erregern (z. B. Meningokokken, Legionella pneumophila) oder fakultativ anaeroben Organismen effektiv ist (FARR u.

MANDELL 1982; WILSON et al. 1988). Aufgrund des guten Diffusionsvermögens wird es gegen diese Erregergruppen bei schwer-sanierbaren Entzündungsherden eingesetzt. Prinzipiell sollte es ausschließlich bei mykobakteriellen Erkrankungen und wenn möglich als Kombinationstherapie verwendet werden, da bereits Rifampicin-resistenzen in der Humanmedizin vorkommen (NORDMANN et al. 1992; TELENTI et al. 1993; COTTAREL u. WIERZBOWSKI 2007; GUMBO et al. 2007; FISCHBACH 2011; NAHID et al. 2016; KAYIGIRE et al. 2017).

Rifampicin ist ein Breitspektrum-Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine (Rifamycine). Es ist ein halbsynthetisches Derivat aus Rifamycin B, welches aus Amycolatopsis rifamycinica isoliert wurde (FARR u. MANDELL 1982; BALA 2004;

STAHLMANN et al. 2017). Pharmakologisch wird durch Hemmung der β-Untereinheit der DNA-abhängigen RNA-Polymerase die bakterielle RNA- und Protein-Synthese inhibiert (HARTMANN et al. 1967; FURESZ 1970; CAMPBELL et al. 2001). In Abhängigkeit von der Dosierung, der erreichten intrazellulären Konzentration und der Lokalisation der Erreger wirkt das Antibiotikum hemmend auf das bakterielle Wachstum (bakteriostatisch) und/oder abtötend (bakterizid) auf die fakultativ intrazellulären Rhodokokken (WILSON et al. 1988).

Rifampicin ist stark lipidlöslich, weist ein hohes Verteilungsvolumen im Gewebe auf, kann die Zellwand von Phagozyten penetrieren und vermag daher intrazelluläre Bakterien abzutöten, weshalb der Wirkstoff zur Behandlung von verkästen Veränderungen effektiv ist (FURESZ 1970; MANDELL 1973; WILSON et al. 1988;

SCHWAB u. MANDELL 1989).

Nach peroraler Verabreichung ist die gastrointestinale Absorption schnell, die orale Bioverfügbarkeit beim Pferd moderat (40 – 53 %) und die maximale Konzentration im Plasma wird nach 2 bis 4 Stunden gemessen (BURROWS et al. 1985; CASTRO et al.

1986; WILSON et al. 1988; KOHN et al. 1993). Die Metabolisierung durch Desacetylierung und Hydrolysierung von Rifampicin zum Hauptmetaboliten

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25-O-Desacetylrifampicin, das ebenfalls antimikrobielle Wirksamkeit aufweist, und zu weiteren Derivaten, findet in der Leber statt. In Abhängigkeit von der Transformationsrate wird Rifampicin, in geringen Mengen als Muttersubstanz und hauptsächlich in Form seiner Metabolite, sowohl über die Galle und somit mit dem Kot, als auch zum geringen Anteil über den Urin ausgeschieden (FURESZ 1970;

ACOCELLA 1983; KOHN et al. 1993).

Die Möglichkeit, dem Fohlen das Medikament oral zu verabreichen, macht es besonders für die Behandlung bei Rhodokokkose praktikabel (BURROWS et al. 1985;

CASTRO et al. 1986; WILSON et al. 1988; BURROWS et al. 1992; KOHN et al. 1993).

Die in vitro-Wirksamkeit von Rifampicin gegen R. equi wurde durch die Bestimmung der minimalen Hemm-Konzentration (MHK) getestet. In einer Studie von RIESENBERG et al. (2014) wurde beispielsweise eine MHK von Rifampicin gegen R. equi zwischen ≤ 0,008 – 0,25 mg/l ermittelt. Weitere in vitro-Untersuchungen mit pferdepathogenen Keimen zeigten, dass z. B. Streptococcus equi ssp. equi und ssp. zooepidemicus und Staphylococcus aureus ebenfalls äußerst sensibel gegen Rifampicin sind (PRESCOTT u. NICHOLSON 1984; WILSON et al. 1988; NORDMAM u. RONCO 1992; KOHN et al. 1993; JACKS et al. 2003; RIESENBERG et al. 2014).

Bereits die ersten bakteriologischen Untersuchungen und klinischen Studien der 1980iger Jahre haben gezeigt, dass die Kombination von Erythromycin (siehe Kap.

2.4.2.2) und Rifampicin synergistische Effekte in vitro und eine gute Wirksamkeit zur Behandlung der R. equi-Erkrankung aufweisen (PRESCOTT u. NICHOLSON 1984;

HILLIDGE 1986; BAGGOT u. PRESCOTT 1987; HILLIDGE 1987; SWEENEY et al.

1987). Die Kombinationstherapie ist begründet mit der raschen Entwicklung von Resistenzen bei Monotherapie (NORDMAM u. RONCO 1992; ANDERSEN et al. 1997;

TAKAI et al. 1997; FINES et al. 2001; ASOH et al. 2003).

2.4.2.2 Makrolide

Erythromycin, das erste antimikrobiell verwendete Makrolid, wurde 1952 aus Stoff-wechselprodukten von Streptomyces erythreus isoliert und auch als erstes Makrolid zur Behandlung einer R. equi-Pneumonie beim Fohlen erfolgreich eingesetzt (KNIGHT et al. 1980; HILLIDGE 1987).

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Strukturell besteht Erythromycin aus einem 14-gliedrigen Lactonring, einer Ketogruppe und zwei glykosidisch gebundenen Zuckern (Clandinose und Desosamin), die verantwortlich für die basische Eigenschaft sind. Bei sauren pH-Werten (pH < 6,0) ist die freie Base des Erythromycins, welche die antibiotische Aktivität besitzt, allerdings instabil (STAHLMANN et al. 2017). Durch den niedrigen pH-Wert im Magen und besonders in Kombination mit Futteraufnahme ist die orale Bioverfügbarkeit von Erythromycin schlecht (LAKRITZ et al. 2000a; LAKRITZ et al. 2000b). Neuere, synthetische Makrolide als Derivate des Erythromycins sind chemisch strukturell modifiziert, um die Stabilität des Moleküls im sauren Milieu zu erhöhen. Beispielsweise wird im sauren Milieu die Ketalbildung bei Azithromycin durch ein zusätzliches Stickstoffmolekül im Laktonring verhindert. Aufgrund der molekularen Veränderung wird Azithromycin auch als Azalid-Antibiotikum bezeichnet. Die chemisch modifizierten Derivate des Erythromycins sind somit säurestabiler und weisen eine bessere Bioverfügbarkeit auf (PETERS et al. 1992; STAHLMANN et al. 2017).

Das Wirkungsspektrum von Makroliden umfasst hauptsächlich grampositive Aerobier, einige gramnegative und vor allem auch intrazelluläre Keime (ALVAREZ-ELCORO u.

ENZLER 1999). Sie haben durch die Blockade der 50S-Untereinheit der bakteriellen 70S-Ribosomen eine überwiegend bakteriostatische Wirkung. Es wird die Translokation während der Elongationsphase blockiert und somit die Proteinbiosynthese gehemmt (ANADÓN u. REEVE-JOHNSON 1999; ZHANEL et al.

2001; STAHLMANN et al. 2017).

Nach peroraler Verabreichung ist die gastrointestinale Resorption und biologische Verfügbarkeit der Makrolide akzeptabel bis gut und sie weisen ein besonders hohes Verteilungsvolumen auf (WILLIAMS u. SEFTON 1993; ZHANEL et al. 2001).

Makrolide sind sehr lipophile Antibiotika, haben bei plasmatischem pH-Wert einen hohen Dissoziationsgrad sowie einen geringen Ionisationsgrad und können aufgrund ihres kleinen Molekulargewichtes (<1000 Da) gut in Zellen gelangen. Durch Ionisation der schwachbasischen Makrolide im sauren Milieu akkumulieren sie in den intrazellulären Zellkompartimenten („Ionenfalle“), bevorzugt in denen von Makrophagen (MCDONALD u. PRUUL 1991; TULKENS 1991; HOF 1998; VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2013). Es wird eine höhere Konzentration im Lungengewebe als

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im Blutspiegel erreicht und dadurch die antimikrobielle Aktivität am Krankheitsherd gesteigert. Die intrazelluläre Akkumulation ist besonders bei Azithromycin aufgrund der höheren Basizität äußerst stark (WHITMAN u. TUNKEL 1992; WILLIAMS u.

SEFTON 1993; HOF 1998; ANADÓN u. REEVE-JOHNSON 1999; ZHANEL et al.

2001; VAN BAMBEKE et al. 2006; SUAREZ-MIER et al. 2007; STAHLMANN et al.

2017).

Auch bei Fohlen wurde gezeigt, dass Makrolide generell eine besonders schnelle und ausgedehnte Verteilung sowie eine lange Persistenz in der Pulmonary Epithelial Lining Fluid (PELF) und in den Zellen der bronchoalveolären Lavage (BALC) haben und somit in hoher Konzentration in den Lungenkompartimenten vorkommen (PRESCOTT et al. 1983; JACKS et al. 2001; DAVIS et al. 2002; JACKS et al. 2002; WOMBLE et al.

2006; SCHEUCH et al. 2007; SUAREZ-MIER et al. 2007; JAVSICAS et al. 2010;

VENNER et al. 2010; BERGHAUS et al. 2012).

Die Makrolide unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf, werden in der Leber metabolisiert und zum Teil hydrolytisch und enzymatisch in aktive Derivate umgewandelt. Die Elimination der Makrolide erfolgt hauptsächlich über die Galle, aber auch teilweise über den Urin und die Fäzes (WILLIAMS u. SEFTON 1993; ZHANEL et al. 2001).

2.4.2.3 Behandlungsregime

Aufgrund ihrer synergistischen Aktivität galt in den 1980iger Jahren die Kombination aus den beiden Wirkstoffen Erythromycin und Rifampicin als Behandlungsmittel der Wahl bei Rhodokokkose. Sie führten zu einer starken Reduktion der Mortalitätsrate der Fohlen (HILLIDGE 1987; SWEENEY et al. 1987). Allerdings existieren keine kontrollierten Studien, welche die Effektivität der Kombination Erythromycin/Rifampicin im direkten Vergleich zu anderen antibiotischen Wirkstoffen untersuchen. Obendrein war das Behandlungsregime zum Teil mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden (KENNEY et al. 1994; LAKRITZ et al. 1999; STRATTON-PHELPS et al.

2000; LAKRITZ et al. 2000b). Die häufigste Nebenwirkung bei der Behandlung mit Erythromycin und Rifampicin war Durchfall bei den Fohlen (STRATTON-PHELPS et al. 2000). Außerdem wurden bei den Mutterstuten der behandelten Fohlen ebenfalls lebendsbedrohliche Enterocolitiden beschrieben. Vermutet wurde ein Zusammenhang

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zwischen der Aufnahme von aktiven Rest-Erythromycin aus dem Fohlenkot, welches dort in hohen Konzentrationen nachgewiesenen werden konnte, und einer Dysbakterie der Darmflora, die zu einer Clostridium difficile-Infektion der Mutterstuten führt (GUSTAFSSON et al. 1997; BÅVERUD et al. 1998; STRATTON-PHELPS et al. 2000).

Aus diesen Gründen bestand die Notwendigkeit, andere effektive und potentiell sicherere antibiotische Substanzen zur Behandlung der durch R. equi verursachten Erkrankung bei Fohlen zu finden (GIGUÈRE et al. 2004). Neuere halbsynthetische und synthetische Vertreter der Makrolide wurden aufgrund ihrer verbesserten pharmako-kinetischen Eigenschaften (siehe Kap. 2.4.2.2) und geringeren Nebenwirkungen daraufhin vermehrt zur Behandlung der Rhodokokkose eingesetzt (VILLARINO u.

MARTÍN-JIMÉNEZ 2013; GIGUÈRE 2017).

Azithromycin, Clarithromycin, Tulathromycin oder Gamithromycin, alles Makrolide der neueren Generation, wurden als alternative Behandlungsmittel zum Erythromycin vorgeschlagen. Chemisch sind sie im Vergleich deutlich stabiler und weisen eine bessere Bioverfügbarkeit auf. Weiterhin haben sie ein höheres Verteilungsvolumen sowie eine längere Plasmahalbwertszeit und erreichen außerdem eine höhere Konzentration in den phagozytären Zellen und im Gewebe (GIGUÈRE et al. 2004;

SUAREZ-MIER et al. 2007; VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2013). Die synergistische Aktivität der Kombination aus einem Makrolid der neuen Generation mit Rifampicin wurde in in vitro-Untersuchungen geprüft und bestätigt (PRESCOTT u.

NICHOLSON 1984; GIGUÈRE et al. 2012). Eine retrospektive Studie zur Therapie der R. equi-Pneumonie des Fohlen von GIGUÈRE et al. (2004) zeigte, dass die Antibiotika-Kombination Clarithromycin/Rifampicin, im Vergleich zu den anderen beiden getesteten Therapiekombinationen Erythromycin/Rifampicin bzw.

Azithromycin/Rifampicin, überlegen ist (GIGUÈRE et al. 2004). Spätere Untersuchungen zur pharmakokinetischen Interaktion von Clarithromycin und Rifampicin bewiesen allerdings, dass die Konzentration von Clarithromycin in Plasma, PELF und BALC bei gemeinsamer längerfristiger Gabe der Medikamente deutlich erniedrigt ist. Durch die Hemmung eines intestinalen Aufnahme-Transportproteins und die Induktion von metabolisierenden Leberenzymen werden die orale Absorption und die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin stark herabgesetzt (OSWALD et al. 2011;

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PETERS et al. 2011; PETERS et al. 2012; BERLIN et al. 2016). Des Weiteren greift Clarithromycin in den Cytochrom-P450-Stoffwechsel der Leber ein. Dies tut Azithromycin nicht, weshalb Interaktionen mit anderen Medikamenten oder unerwünschte Wechselwirkungen bei Azithromycin daher kaum auftreten (PERITI et al. 1992; ANADÓN u. REEVE-JOHNSON 1999). In diversen Studien wurde bewiesen, dass die orale Verabreichung von Azithromycin nur geringe Nebenwirkungen beim Fohlen verursacht: milder, selbstlimitierender Durchfall und kurzfristige Hyperthermie (JACKS et al. 2001; DAVIS et al. 2002; GIGUÈRE et al. 2004; CHAFFIN et al. 2008;

VENNER et al. 2013b).

Die Behandlungsdauer einer R. equi-Pneumonie ist lang und liegt zwischen drei bis zwölf Wochen in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie (GIGUÈRE et al. 2011b; GIGUÈRE 2017). Der Einsatz der neuen Makrolide hat sich für die Langzeitbehandlung der Fohlen mit Rhodokokkose im Vergleich zur traditionellen Therapie mit Erythromycin/Rifampicin als vorteilhaft erwiesen. Die perorale (p. o.), intramuskuläre (i. m.) oder intravenöse (i. v.) Verabreichung je nach Wirkstoff ist sehr praktikabel. Zudem sind nur geringere Dosierungen der antibiotischen Medikamente notwendig und die erforderlichen Dosierungsintervalle sind länger (VÁZQUEZ-BOLAND et al. 2013; GIGUÈRE 2017).

Die Dosierungsempfehlung für Azithromycin liegt bei 10 mg/kg Körpergewicht (KGW) als perorale Dosis alle 24 – 48 Stunden. Azithromycin wird in Kombination mit Rifampicin häufig als orale Standardtherapie auf endemisch betroffenen Betrieben für ungefähr sechs Wochen verwendet und hat sich als Behandlungsprotokoll etabliert (GIGUÈRE et al. 2004; SUAREZ-MIER et al. 2007; CHAFFIN et al. 2008; RÖDIGER 2011; GIGUÈRE 2017; RUTENBERG et al. 2017).

Die empfohlene Rifampicindosierung wurde erst kürzlich durch KIRSCHBAUM (2015) geprüft und liegt bei 10 mg/kg KGW peroral alle 24 Stunden. Tulathromycin, ein semisynthetische Makrolid, und Gamithromycin, ein relativ neues Azalid-Antibiotikum, haben besonders lange Dosierungsintervalle. Sie werden nur einmal wöchentlich intramuskulär oder intravenös appliziert (SCHEUCH et al. 2007; VENNER et al. 2007b;

HILDEBRAND et al. 2015a; BERLIN et al. 2017; RUTENBERG et al. 2017; BERLIN et al. 2018).

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Die Kombination von Azithromycin/Rifampicin wurde in der 2011 vom ACVIM-verfassten Richtlinie als Standardtherapie gegen Rhodokokkose empfohlen (GIGUÈRE et al. 2011b). Sie hat sich in den letzten Jahrzehnten weltweit durchgesetzt und wurde häufig zum Effektivitätsvergleich für andere Behandlungsprotokolle herangezogen. Aufgrund der dabei gewonnen klinischen Erfahrungen wird Azithromycin als ziemlich sicher für die Anwendung beim Fohlen angesehen (JACKS et al. 2001; DAVIS et al. 2002; VENNER et al. 2007b; CHAFFIN et al. 2008; VENNER et al. 2012; VENNER et al. 2013b; GIGUÈRE 2017).

Der Fokus der Tierärzte sollte auf einer möglichst genauen Diagnostik und gezieltem Behandlungsregime liegen, um die zunehmende Ausbreitung von resistenten R. equi zu verhindern.