Azithromycin/Rifampicin und Azithromycin/Doxycyclin
5.6 Nebenbefunde und unerwünschte Azneimittelwirkungen
Die Häufigkeit von Durchfall war bei der vorliegenden Studie insgesamt unerwartet hoch und wurde deutlich öfter beobachtet als bei vergleichbaren Studien, die auf demselben Gestüt durchgeführt wurden (VENNER et al. 2013a; VENNER et al. 2013b;
HILDEBRAND et al. 2015b; RUTENBERG et al. 2017).
Auch wenn die Behandlung mit der Antibiotika-Kombination Azithromycin und Rifampicin erwiesenermaßen Durchfall als unerwünschte Nebenwirkung besitzt (STRATTON-PHELPS et al. 2000; GIGUÈRE et al. 2004), scheint die Therapie nicht die Ursache des Durchfalls bei den meisten Fohlen in der vorliegenden Studie zu sein, da die unbehandelte Kontrollgruppe ähnlich häufig betroffen war. Die Ursache für die geringere Inzidenz der Durchfallerkrankung in der Gruppe 1 (Azithromycin/Doxycyclin) im Vergleich zur Kontrollgruppe ist unbekannt. Aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie von Durchfallerkrankungen beim Fohlen (OLIVER-ESPINOSA 2018) ist eine Antibiotika-assoziierte Diarrhoe in der vorliegenden Studie zwar nicht ausgeschlossen, aber hinsichtlich der hohen Inzidenz in der Kontrollgruppe eher unwahrscheinlich.
76
Die Auswertung der vier blutchemischen Parameter aus Serum, die zu Therapiebeginn und -ende entnommen wurden, zeigte keine bedeutende Erhöhung der Leber- oder Nierenwerte (siehe Kap. 4.4). Es existierte zwar eine kleine und auch statistisch signifikante Erhöhung des Serumharnstoffes und -Kreatinins unter der Therapie mit Azithromycin/Doxycyclin und Azithromycin/Rifampicin im Vergleich zur Kontrollgruppe, aber diese scheint nicht von klinischer Bedeutung zu sein, da die Werte nach der Behandlung fast alle noch im Referenzbereich für Fohlen lagen. Ebenso waren nur wenige Werte der GLDH- und GGT-Enzymaktivitäten höher als der Referenzbereich und es bestand kein signifikanter Unterschied unter den Behandlungsgruppen und zwischen Therapiebeginn und -ende.
Bei VENNER et al. (2013a) führte die Medikamentenkombination von Doxycyclin und Rifampicin zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Vier Fohlen der Studie entwickelten klinische Anzeichen einer hämolytischen Anämie mit Ikterus mit erhöhten Enzymaktivitäten der Leber. Betroffen waren ausschließlich Fohlen dieser Doxycyclin/Rifampicin-Gruppe, da die alleinige Gabe von Doxycyclin zu keinen unerwünschten Arzneimittelwirkungen führte. Bei den Fohlen der vorliegenden Studie, die mit der Kombination von Azithromycin und Doxycyclin behandelt wurden, wurden keinerlei derartige Medikamenten-induzierte Nebenwirkungen beobachtet.
Außer dem erwähnten Durchfall, der kausal wahrscheinlich nicht medikamenten-assoziiert ist und daher als Nebenbefund zu deklarieren ist, konnten in der vorliegenden Studie keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt werden. Demzufolge ist die orale Anwendung von Doxycyclin in Kombination mit Azithromycin beim Fohlen nebenwirkungsarm und somit sicher.
5.7 Schlussfolgerung
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass zur Behandlung einer gering- bis mittelgradigen Bronchopneumonie die Antibiotika-Kombination Azithromycin und Doxycyclin ebenso wirksam ist, wie die Goldstandardbehandlung mit Azithromycin/Rifampicin. Die Kombination Azithromycin/Doxycyclin ist dement-sprechend ein alternatives Therapieprotokoll für Fohlen mit der R. equi-bedingten abszedierenden Atemwegserkrankung.
77
Mit hoher Wahrscheinlichkeit könnten die in dieser Studie nachgewiesenen Behandlungserfolge der Azithromycin/Doxycyclin-Kombination auch auf anderen Aufzuchtbetriebe erzielt werden. Allerdings ist der Anteil an Fohlen, die durch diese bzw. auch ohne Therapie genesen, u. a. abhängig von der Virulenz des Erregers auf dem jeweiligen Gestüt (Infektionsdruck), vom Infektionszeitpunk bzw. dem Erkrankungsalter und von den lokalen Gegebenheiten (klimatische Verhältnisse und Staubentwicklung, sowie Aufzucht-bzw. Haltungsbedingungen, etc.). Demzufolge ist anzuraten, dass die Wirksamkeit der Antibiotika-Kombination Azithromycin/Doxycyclin auf anderen Aufzuchtbetrieben bestenfalls auch in verschiedenen geografischen Regionen untersucht wird. Weiterhin sollte im Vorfeld solcher Untersuchungen eine bakterielle Kultur mit Antibiogramm und/oder ein PCR-Nachweis des Vap A-Gens durchgeführt werden. Dadurch wird ermöglicht die Ätiologie der Erkrankung durch einen Erregernachweis sicher zu diagnostizieren und die Resistenzlage auf dem Gestüt zu kennen. Des Weiteren sollte beim Studienaufbau darauf geachtet werden, dass eine Kontroll-Gruppe mitgeführt wird und die Wirksamkeit der Antibiotika sowohl allein (Monotherapie) als auch in Kombination miteinander (Kombinationstherapie) untersucht wird. Die vermehrte Durchführung von speziellen Analysen, wie Blut-, PELF- und BALC-Untersuchungen, wäre hilfreich für die Beurteilung von pharmakokinetischen Merkmalen. Dazu zählen die Bioverfügbarkeit (Absorption), die Verteilung im Gewebe, der Metabolismus sowie die Elimination der Medikamente.
Besonders neue Erkenntnisse zur pharmakokinetischen Interaktion der Arzneimittel wären für die kombinierte Antibiotikatherapie mit Azithromycin und Doxycyclin wünschenswert.
78
6 ZUSAMMENFASSUNG
Wetzig, Maria: Behandlung der Pneumonie beim Fohlen:
Vergleich der Wirksamkeit von Azithromycin/Doxycyclin und Azithromycin/Rifampicin
Infolge des verstärkten Auftretens von Rifampicin-resistenten Rhodococcus equi-Stämmen und angesichts der Bedeutung dieses Antibiotikums zur Behandlung der Tuberkulose in der Humanmedizin, wird dessen veterinärmedizinischer Einsatz in einigen Ländern zunehmend kritisch überprüft und kann zukünftig sogar eingeschränkt werden. Eine Alternative wird demnach schon bald notwendig sein. Das Breitspektrum-Antibiotikum Doxycyclin zeigt eine gute in vitro-Effektivität und eine synergistische Aktivität in Kombination mit Azithromycin. Beim Fohlen erreicht Doxycyclin eine ausreichend hohe pharmakokinetische Konzentration im Blut und im Lungengewebe. Aus diesen Gründen kann die Kombination von Azithromycin/Doxycyclin die gesuchte Alternative sein.
Das Ziel dieser Untersuchung war der Nachweis der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit der Antibiotika-Kombination Azithromycin und Doxycyclin zur Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens im Vergleich zum bisherigen Standard-Behandlungsprotokoll mit Azithromycin und Rifampicin. Des Weiteren wurden diese beiden Therapieprotokolle mit einer Kontrollgruppe ohne antibiotische Behandlung verglichen.
Bei der vorliegenden klinischen Studie handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, randomisierte Doppel-Blind-Studie. Auf einem Gestüt mit endemischem Vorkommen der Rhodokokkose wurden 240 Fohlen mit ultrasonografischen Anzeichen von Lungenabszessen (Abszess-Score: 10 – 15 cm) randomisiert zu einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Fohlen der Gruppe 1 (81 Tiere) wurden mit Azithromycin und Doxycyclin behandelt (Azithromycin: 5 mg/kg, p. o., b.i.d.;
Doxycyclin: 10 mg/kg, p. o., b.i.d.). Die Fohlen der Gruppe 2 (81 Tiere) wurden mit Azithromycin und Rifampicin (beides mit 10 mg/kg, p. o., s.i.d.) behandelt. Gruppe 3 (78 Tiere) war die Kontrollgruppe ohne antibiotische Therapie. Außerdem erhielten alle Fohlen über die gesamte Behandlungsdauer Acetylcystein in einer Dosierung von
79
5 mg/kg (p. o., b.i.d.), um eine vergleichbare tägliche Handhabung aller Fohlengruppen zu gewährleisten.
Die Überwachung während der klinischen Studie beinhaltete einmal wöchentlich eine Allgemeinuntersuchung und eine Blutleukozytenzählung zur Beurteilung des klinischen Gesundheitszustandes sowie zweimal wöchentlich eine Ultrasonografie des Thorax zur Befundung der pneumonischen Lungenveränderungen und der Abszesse.
Falls ein Fohlen eine Dyspnoe entwickelte oder der Abszess-Score auf ≥ 18 cm anstieg, trat ein „Rescue“-Mechanismus zum Schutz der Fohlen in Kraft.
Als Resultat waren in der Azithromycin/Doxycyclin-Gruppe 80 von 81 Fohlen (98,8 %) und in der Azithromycin/Rifampicin-Gruppe 81 von 81 Fohlen (100 %) genesen.
Zwischen den beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Fohlen, die keine Therapieumstellung benötigten, nicht signifikant unterschiedlich (p = 1,0). Die Heilungsrate war im Vergleich zu den beiden Gruppen mit antibiotischer Behandlung für die Kontrollgruppe signifikant geringer (p < 0,001). Nur 57 von 78 Fohlen (73,1 %) in der Kontrollgruppe waren genesen.
Als Nebenbefund wurde bei 24 % (57/240) der Fohlen Durchfall festgestellt. Dieser war zwar überwiegend mild und selbst-limitierend, aber er wurde in der vorliegenden Studie im Vergleich zu vorhergehenden Studien aus unbekannten Gründen unerwartet häufig diagnostiziert. Inwiefern allerdings ein Zusammenhang mit der antimikrobiellen Behandlung der Fohlen besteht, ist aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie der Durchfallerkrankung fraglich. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht festgestellt.
Es wurden zusätzliche Serumblutproben zu Therapiebeginn und -ende entnommen, um vier Leber- und Nierenparameter zu vergleichen. Die Unterschiede dieser Werte zwischen den drei Gruppen waren nicht von Bedeutung. Aus diesem Grund schien die Kombination Azithromycin und Doxycyclin sicher zu sein.
Zusammenfassend zeigt diese klinische Studie, dass die Antibiotika-Kombination mit Azithromycin und Doxycyclin wirksam und sicher ist, sowie im Vergleich zur Azithromycin/Rifampicin-Kombination bei der Therapie von Fohlen mit gering- bis mittelgradiger Bronchopneumonie nicht unterlegen ist.
80
7 SUMMARY
Wetzig, Maria: Treatment of pneumonia in foals:
Comparative analysis of the efficacy of the combinations azithromycin/doxycycline versus azithromycin/rifampin
Due of increasing emergence of resistance to rifampin in isolates of Rhodococcus equi and given the importance of rifampin in combination protocols for the treatment of tuberculosis in human medicine, the usage of rifampin in veterinary medicine is under considerable scrutiny in some countries. An alternative treatment might be needed soon. Doxycycline showed appropriate efficacy in vitro and synergistic activity in combination with azithromycin. In foals it achieved sufficient pharmacokinetic drug concentrations in blood and lung tissue. Therefore, the combination of azithromycin and doxycycline was considered to be the wanted alternative.
The objective of the present study was to compare the effectiveness and safety of azithromycin and doxycycline for the treatment of R. equi-pneumonia in foals with the standard antimicrobial protocol azithromycin and rifampin. Additionally, the findings were compared to a placebo group without antimicrobial treatment.
The study was designed as a prospective, controlled, randomized and double blinded clinical trial. At a farm with endemic infections caused by R. equi, 240 foals with ultrasonographic evidence of pulmonary abscesses (lesion score between 10,0 and 15,0 cm) were randomly allocated to one of three treatment groups. Foals of group 1 (n = 81) were treated with azithromycin/doxycycline (azithromycin: 5 mg/kg, p. o., b.i.d.; DOX: 10 mg/kg, p. o., b.i.d.). Foals of group 2 (n = 81) were treated with azithromycin/rifampin (both 10 mg/kg, p. o., s.i.d.). Group 3 (n = 78) was the control group without antimicrobial treatment. Additionally, all foals received acetylcysteine (5 mg/kg, p. o., b.i.d.) throughout the treatment period of six weeks to ensure equal daily handling routine of foals in each group.
Monitoring during the clinical trial involved a weekly physical examination and a white blood cell count to assess the clinical status of the foals. Further, a thoracic ultrasonography for signs of pneumonia or abscesses was conducted twice a week.
The minimal therapy duration was 41 days. Foals were classified as recovered from
81
pneumonia, when there were no more pathologic pulmonary findings seen at lung sonography. If a foal developed dyspnea or an abscess score over ≥ 18 cm, a rescue mechanism for the protection of the foals became effective.
Finally, in the azithromycin/doxycycline-group 80 of 81 foals (98,8 %) and in the azithromycin/rifampin-group 81 of 81 foals (100 %) fully recovered. Between these two treatment groups the proportion of foals that recovered without the need for a change in therapy was not significantly (p = 1,0) different. Compared to the other two treatment protocols the recovery rate for the control group was significantly lower (p < 0,001).
Only 57 of 78 foals (73,1 %) recovered.
In 24 % (57/240) diarrhea, mostly being mild and self-limiting, was noted as an additional finding. Compared to previous studies, the frequency of diarrhea in the foals enrolled in the present study was unexpectedly high for unknown reasons. Cause of the multifactorial etiology of diarrhea, it is unknown too, to what extent there is a correlation with the antimicrobial treatment of the foals. No adverse effects were noted.
Additional serum blood samples were collected at the time of initiating therapy and at the end of treatment to compare four liver and kidney values. The differences were not noteworthily between the three groups. That is why the usage of the combination azithromycin/doxycycline was proven to be secure.
In conclusion this clinical trial shows that the combination of azithromycin/doxycycline is effective and safe plus noninferior of the azithromycin/rifampin-combination for the treatment of foals with mild to moderate bronchopneumonia.
82
8 LITERATURVERZEICHNIS
ACOCELLA, G. (1983):
Pharmacokinetics and Metabolism of Rifampin in Humans.
Clin. Infect. Dis., 5, S428–S432 AINSWORTH, M. (1999):
Rhodococcal infections in foals.
Equine Vet. Educ., 11, 191–198 ALTHAUS, O.P. (2004):
Sonographie der Lunge: Eine Hilfe zur Früherkennung der Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen.
Hannover, tierärztl. Hochsch., Diss.
ALVAREZ-ELCORO, S. u. M.J. ENZLER. (1999):
The Macrolides: Erythromycin, Clarithromycin, and Azithromycin.
Mayo Clin. Proc., 74, 613–634
ANADÓN, A. u. L. REEVE-JOHNSON. (1999):
Macrolide antibiotics, drug interactions and microsomal enzymes: implications for veterinary medicine.
Res. Vet. Sci., 66, 197–203
ANDERSEN, S.J., S. QUAN, B. GOWAN u. E.R. DABBS. (1997):
Monooxygenase-like sequence of a Rhodococcus equi gene conferring increased resistance to rifampin by inactivating this antibiotic.
Antimicrob. Agents Chemother., 41, 218–21
ANZAI, T., R. WADA, A. NAKANISHI, M. KAMADA, S. TAKAI, Y. SHINDO u. S.
TSUBAKI. (1997):
Comparison of tracheal aspiration with other tests for diagnosis of Rhodococcus equi pneumonia in foals.
Vet. Microbiol., 56, 335–345
83 ARONSON, A.L. (1980):
Pharmacotherapeutics of the newer tetracyclines.
J. Am. Vet. Med. Assoc., 176, 1061–8
ASOH, N., H. WATANABE, M. FINES-GUYON, K. WATANABE, K. OISHI, W.
KOSITSAKULCHAI, T. SANCHAI, K. KUNSUIKMENGRAI, S. KAHINTAPONG, B.
KHANTAWA, P. THARAVICHITKUL, T. SIRISANTHANA u. T. NAGATAKE. (2003):
Emergence of rifampin-resistant Rhodococcus equi with several types of mutations in the rpoB gene among AIDS patients in northern Thailand.
J. Clin. Microbiol., 41, 2337–40
BAGGOT, J.D. u. J.F. PRESCOTT. (1987):
Antimicrobial selection and dosage in the treatment of equine bacterial infections.
Equine Vet. J., 19, 92–96 BAIN, F.T. (2012):
Ultrasound of the Thorax and Abdomen in the Foal.
Proc. 58th Annu. Conv. Am. Assoc. Equine Pract., 58, 38–44
BAKER, A., C.E. PLUMMER, N.J. SZABO, K.P. BARRIE u. D.E. BROOKS. (2008):
Doxycycline levels in preocular tear film of horses following oral administration.
Vet. Ophthalmol., 11, 381–385 BALA, S. (2004):
Reclassification of Amycolatopsis mediterranei DSM 46095 as Amycolatopsis rifamycinica sp. nov.
Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 54, 1145–1149
BAMBEKE, F. VAN, M. BARCIA-MACAY, S. LEMAIRE u. P.M. TULKENS. (2006):
Cellular pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics: current views and perspectives.
Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 9, 218–30
84 BARGEN, K. VON u. A. HAAS. (2009):
Molecular and infection biology of the horse pathogen Rhodococcus equi.
FEMS Microbiol. Rev., 33, 870–891 BARTON, M.D. u. K.L. HUGHES. (1980):
Corynebacterium equi: a review.
Vet. Bull., 50, 65–80
BARTON, M.D. u. K.L. HUGHES. (1984):
Ecology of Rhodococcus equi.
Vet. Microbiol., 9, 65–76
BÅVERUD, V., A. FRANKLIN, A. GUNNARSSON, A. GUSTAFSSON u. A.
HELLANDER-EDMAN. (1998):
Clostridium difficile associated with acute colitis in mares when their foals are treated with erythromycin and rifampicin for Rhodococcus equi pneumonia.
Equine Vet. J., 30, 482–488
BERGHAUS, L.J., S. GIGUÈRE u. K. GULDBECH. (2013):
Mutant prevention concentration and mutant selection window for 10 antimicrobial agents against Rhodococcus equi.
Vet. Microbiol., 166, 670–675
BERGHAUS, L.J., S. GIGUÈRE, T.L. STURGILL, D. BADE, T.J. MALINSKI u. R.
HUANG. (2012):
Plasma pharmacokinetics, pulmonary distribution, and in vitro activity of gamithromycin in foals.
J. Vet. Pharmacol. Ther., 35, 59–66
BERLIN, S., T. RANDOW, E. SCHEUCH, M. GRUBE, M. VENNER u. W.
SIEGMUND. (2017):
Pharmacokinetics and pulmonary distribution of gamithromycin after intravenous administration in foals.
J. Vet. Pharmacol. Ther., 40, 406–410
85
BERLIN, S., L. SPIECKERMANN, S. OSWALD, M. KEISER, S. LUMPE, A.
ULLRICH, M. GRUBE, M. HASAN, M. VENNER u. W. SIEGMUND. (2016):
Pharmacokinetics and Pulmonary Distribution of Clarithromycin and Rifampicin after Concomitant and Consecutive Administration in Foals.
Mol. Pharm., 13, 1089–1099
BERLIN, S., S. WALLSTABE, E. SCHEUCH, S. OSWALD, M. HASAN, D. WEGNER, M. GRUBE, M. VENNER, A. ULLRICH u. W. SIEGMUND. (2018):
Intestinal and hepatic contributions to the pharmacokinetic interaction between gamithromycin and rifampicin after single-dose and multiple-dose administration in healthy foals.
Equine Vet. J.525–531
BRYANT, J.E., M.P. BROWN, R.R. GRONWALL u. K. a MERRITT. (2010):
Study of intragastric administration of doxycycline: pharmacokinetics including body fluid, endometrial and minimum inhibitory concentrations.
Equine Vet. J., 32, 233–238
BUCKLEY, T., E. MCMANAMON u. S. STANBRIDGE. (2007):
Resistance studies of erythromycin and rifampin for Rhodococcus equi over a 10-year period.
Ir. Vet. J., 60, 728
BURROWS, G.E., C.G. MACALLISTER, D.A. BECKSTROM u. J.T. NICK. (1985):
Rifampin in the horse: comparison of intravenous, intramuscular, and oral administrations.
Am. J. Vet. Res., 46, 442–6
BURROWS, G.E., C.G. MACALLISTER, P. EWING, E. STAIR u. P.W. TRIPP.
(1992):
Rifampin disposition in the horse: effects of age and method of oral administration.
J. Vet. Pharmacol. Ther., 15, 124–132
86
BURTON, A.J., S. GIGUÈRE u. R.D. ARNOLD. (2015):
Pharmacokinetics, pulmonary disposition and tolerability of liposomal gentamicin and free gentamicin in foals.
Equine Vet. J., 47, 467–472
BURTON, A.J., S. GIGUÈRE, T.L. STURGILL, L.J. BERGHAUS, N.M. SLOVIS, J.L.
WHITMAN, C. LEVERING, K.R. KUSKIE u. N.D. COHEN. (2013):
Macrolide- and Rifampin-Resistant Rhodococcus equi on a Horse Breeding Farm, Kentucky, USA.
Emerg. Infect. Dis., 19, 282–285
CAMPBELL, E.A., N. KORZHEVA, A. MUSTAEV, K. MURAKAMI, S. NAIR, A.
GOLDFARB u. S.A. DARST. (2001):
Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial rna polymerase.
Cell, 104, 901–12
CASTRO, L.A., M.P. BROWN, R. GRONWALL, A.E. HOUSTON u. N. MILES.
(1986):
Pharmacokinetics of rifampin given as a single oral dose in foals.
Am. J. Vet. Res., 47, 2584–6
CHAFFIN, M.K., N.D. COHEN, G.P. BLODGETT u. M. SYNDERGAARD. (2012a):
Evaluation of hematologic screening methods for early detection of Rhodococcus equi pneumonia in foals.
J. Equine Vet. Sci., 32, S20
CHAFFIN, M.K., N.D. COHEN, G.P. BLODGETT u. M. SYNDERGAARD. (2012b):
Evaluation of ultrasonographic screening methods for early detection of Rhodococcus equi pneumonia in foals.
J. Equine Vet. Sci., 32, S20–S21
87
CHAFFIN, M.K., N.D. COHEN u. R.J. MARTENS. (2008):
Chemoprophylactic effects of azithromycin against Rhodococcus equi –induced pneumonia among foals at equine breeding farms with endemic infections.
J. Am. Vet. Med. Assoc., 232, 1035–1047
CHAFFIN, M.K., N.D. COHEN, R.J. MARTENS, M. O’CONOR u. L.R. BERNSTEIN.
(2011):
Evaluation of the efficacy of gallium maltolate for chemoprophylaxis against pneumonia caused by Rhodococcus equi infection in foals.
Am. J. Vet. Res., 72, 945–957
CHAFFIN, M.K., N.D. COHEN u. M. SYNDERGAARD. (2013):
Evaluation of Ultrasonographic Screening Parameters for Predicting Subsequent Onset of Clinically Apparent Rhodococcus Equi Pneumonia in Foals.
Proc. 59th Annu. Conv. Am. Assoc. Equine Pract., 59, 268–269 CHOPRA, I. u. M. ROBERTS. (2001):
Tetracycline Antibiotics: Mode of Action, Applications, Molecular Biology, and Epidemiology of Bacterial Resistance.
Microbiol. Mol. Biol. Rev., 65, 232–260 CIMPRICH, R.E. u. J.R. ROONEY. (1977):
Corynebacterium equi Enteritis in Foals.
Vet. Pathol., 14, 95–102 COHEN, N.D. (1994):
Causes of and farm management factors associated with disease and death in foals.
J. Am. Vet. Med. Assoc., 204, 1644–51 COHEN, N.D. (2014):
Rhodococcus equi Foal Pneumonia.
Vet. Clin. North Am. Equine Pract., 30, 609–622
88
COHEN, N.D., M.K. CHAFFIN, K.R. KUSKIE, M.K. SYNDERGAARD, G.P.
BLODGETT u. S. TAKAI. (2013):
Association of perinatal exposure to airborne Rhodococcus equi with risk of pneumonia caused by R equi in foals.
Am. J. Vet. Res., 74, 102–109
COHEN, N.D., M.K. CHAFFIN u. R.J. MARTENS. (2002):
How to Prevent and Control Pneumonia Caused by Rhodococcus equi at Affected Farms.
Proc. 48th Annu. Conv. Am. Assoc. Equine Pract., 48, 295–299
COHEN, N.D., S. GIGUÈRE, A.J. BURTON, J.N. ROCHA, L.J. BERGHAUS, C.N.
BRAKE, A.I. BORDIN u. M.C. COLEMAN. (2016):
Use of Liposomal Gentamicin for Treatment of 5 Foals with Experimentally Induced Rhodococcus equi Pneumonia.
J. Vet. Intern. Med., 30, 322–325
COHEN, N.D., K.R. KUSKIE, J.L. SMITH, N.M. SLOVIS, S.E. BROWN, R.S.
STEPUSIN, M. KEITH CHAFFIN, S. TAKAI u. C.N. CARTER. (2012):
Association of airborne concentration of virulent Rhodococcus equi with location (stall versus paddock) and month (January through June) on 30 horse breeding farms in central Kentucky.
Am. J. Vet. Res., 73, 1603–1609
COHEN, N.D., N.M. SLOVIS, S. GIGUÈRE, S. BAKER, M.K. CHAFFIN u. L.R.
BERNSTEIN. (2015):
Gallium Maltolate as an Alternative to Macrolides for Treatment of Presumed Rhodococcus equi Pneumonia in Foals.
J. Vet. Intern. Med., 29, 932–939 COOK, W. (1973):
Diarrhoea in the horse associated with stress and tetracycline therapy.
Vet. Rec., 93, 15–17
89 COTTAREL, G. u. J. WIERZBOWSKI. (2007):
Combination drugs, an emerging option for antibacterial therapy.
Trends Biotechnol., 25, 547–555
CUNHA, B.A., P. DOMENICO u. C.B. CUNHA. (2000):
Pharmacodynamics of doxycycline.
Clin. Microbiol. Infect., 6, 270–273
DAVIS, J.L., S.Y. GARDNER, S.L. JONES, B.A. SCHWABENTON u. M.G. PAPICH.
(2002):
Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes.
J. Vet. Pharmacol. Ther., 25, 99–104
DAVIS, J.L., J.H. SALMON u. M.G. PAPICH. (2006):
Pharmacokinetics and tissue distribution of doxycycline after oral administration of single and multiple doses in horses.
Am. J. Vet. Res., 67, 310–6 DRUSANO, G.L. (2005):
Infection Site Concentrations: Their Therapeutic Importance and the Macrolide and Macrolide-Like Class of Antibiotics.
Pharmacotherapy, 25, 150S–158S
ELISSALDE, G.., H.W. RENSHAW u. J.A. WALBERG. (1980):
Corynebacterium equi: An interhost review with emphasis on the foal.
Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis., 3, 433–445 ELLENBERGER, M.A. u. R.M. GENETZKY. (1986):
Rhodococcus equi infections: literature review.
Compend. Contin. Educ. Pract. Vet., 8, S414–S424
90
FALCON, J., B.P. SMITH, T.R. O’BRIEN, G.P. CARLSON u. E. BIBERSTEIN.
(1985):
Clinical and radiographic findings in Corynebacterium equi pneumonia of foals.
J. Am. Vet. Med. Assoc., 186, 593–9 FARR, B. u. G.L. MANDELL. (1982):
Rifampin.
Med. Clin. North Am., 66, 157–168 FARROW, C.S. (1981):
Radiography of the Equine Thorax: Anatomy and Technic.
Vet. Radiol., 22, 62–68
FERNANDEZ-MORA, E., M. POLIDORI, A. LUHRMANN, U.E. SCHAIBLE u. A.
HAAS. (2005):
Maturation of Rhodococcus equi-Containing Vacuoles is Arrested After Completion of the Early Endosome Stage.
Traffic, 6, 635–653
FINES, M., S. PRONOST, K. MAILLARD, S. TAOUJI u. R. LECLERCQ. (2001):
Characterization of Mutations in the rpoB Gene Associated with Rifampin Resistance in Rhodococcus equi Isolated from Foals.
J. Clin. Microbiol., 39, 2784–2787 FINNERTY, W.R. (1992):
The Biology and Genetics of the Genus Rhodococcus.
Annu. Rev. Microbiol., 46, 193–218 FISCHBACH, M.A. (2011):
Combination therapies for combating antimicrobial resistance.
Curr. Opin. Microbiol., 14, 519–523
FUHRMANN, C., I. SOEDARMANTO u. C. LÄMMLER. (1997):
Studies on the rod-coccus life cycle of Rhodococcus equi.
Zentralbl. Veterinarmed. B, 44, 287–94
91 FURESZ, S. (1970):
Chemical and Biological Properties of Rifampicin.
Antibiotics and chemotherapy, Karger Publishers, p 316–351.
GIGUÈRE, S. (2017):
Treatment of Infections Caused by Rhodococcus equi.
Vet. Clin. North Am. Equine Pract., 33, 67–85
GIGUÈRE, S., L.J. BERGHAUS u. E.A. LEE. (2015):
Activity of 10 antimicrobial agents against intracellular Rhodococcus equi.
Vet. Microbiol., 178, 275–278
GIGUÈRE, S., N.D. COHEN, M. KEITH CHAFFIN, S.A. HINES, M.K. HONDALUS, J.F. PRESCOTT u. N.M. SLOVIS. (2011a):
Rhodococcus equi: Clinical Manifestations, Virulence, and Immunity.
J. Vet. Intern. Med., 25, 1221–1230
GIGUÈRE, S., N.D. COHEN, M. KEITH CHAFFIN, N.M. SLOVIS, M.K. HONDALUS, S.A. HINES u. J.F. PRESCOTT. (2011b):
Diagnosis, Treatment, Control, and Prevention of Infections Caused by Rhodococcus equi in Foals.
J. Vet. Intern. Med., 25, 1209–1220
GIGUÈRE, S., J. HERNANDEZ, J. GASKIN, C. MILLER u. J.L. BOWMAN. (2003a):
Evaluation of white blood cell concentration, plasma fibrinogen concentration, and an agar gel immunodiffusion test for early identification of foals with Rhodococcus equi pneumonia.
J. Am. Vet. Med. Assoc., 222, 775–81
GIGUÈRE, S., J. HERNANDEZ, J. GASKIN, J.F. PRESCOTT, S. TAKAI u. C.
MILLER. (2003b):
Performance of five serological assays for diagnosis of Rhodococcus equi pneumonia in foals.
Clin. Diagn. Lab. Immunol., 10, 241–5
92
GIGUÈRE, S., M.K. HONDALUS, J.A. YAGER, P. DARRAH, D.M. MOSSER u. J.F.
PRESCOTT. (1999):
Role of the 85-kilobase plasmid and plasmid-encoded virulence-associated protein A in intracellular survival and virulence of Rhodococcus equi.
Infect. Immun., 67, 3548–57
GIGUÈRE, S., S. JACKS, G.D. ROBERTS, J. HERNANDEZ, M.T. LONG u. C.
ELLIS. (2004):
Retrospective comparison of azithromycin, clarithromycin, and erythromycin for the treatment of foals with Rhodococcus equi pneumonia.
J. Vet. Intern. Med., 18, 568–73
GIGUÈRE, S., E.A. LEE, K.M. GULDBECH u. L.J. BERGHAUS. (2012):
In vitro synergy, pharmacodynamics, and postantibiotic effect of 11 antimicrobial
In vitro synergy, pharmacodynamics, and postantibiotic effect of 11 antimicrobial