Grundlegende Erläuterungen zu den verwendeten Antibiotika und zum Studienaufbau

5.4.1 Rifampicin in Kombination mit Azithromycin

In der Humanmedizin gilt Rifampicin als ein äußerst wichtigstes Tuberkulose-Medikament (NAHID et al. 2016). Besonders bei pyogranulomatösen Lungenläsionen zeigt dieses Breitspektrum-Antibiotikum bei Menschen und Tieren eine gute Wirksam-keit. Der Einsatz von Rifampicin beim Pferd und besonders beim Fohlen, die infolge einer Infektion mit R. equi massiv nekrotisch-veränderte Lungenabszesse entwickeln können, hatte seit den 1980iger Jahren zu einer deutlichen Steigerung der Über-lebensrate der Fohlen geführt (HILLIDGE 1987; SWEENEY et al. 1987; WILSON et al.

1988).

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Besonders in Kombination mit Makrolid-Antibiotika bewies Rifampicin eine noch effektivere Heilungsrate und wurde in den 2011 veröffentlichten Richtlinien des ACVIM als Therapie der Wahl empfohlen (GIGUÈRE et al. 2011b). Demzufolge wurde und wird besonders die wirksame Antibiotika-Kombination Azithromycin/Rifampicin bei Fohlen als Goldstandardbehandlung bei R. equi-Pneumonie großflächig auf endemisch-betroffenen Gestüten eingesetzt und obendrein dessen prophylaktisches Potenzial untersucht (GIGUÈRE u. PRESCOTT 1997; CHAFFIN et al. 2008; VENNER et al. 2009). Im Zusammenhang mit der zunehmenden Prävalenz von Rifampicin-resistenten Erregerstämmen und dem Risiko von Kreuzresistenzen (BUCKLEY et al.

2007; BURTON et al. 2013; LIU et al. 2014) ist ein extensiver Gebrauch von Rifampicin jedoch ungünstig.

Der Einsatz von Rifampicin in der Veterinärmedizin wird daher wahrscheinlich zukünftig zunehmend kontrolliert und soll in einigen Ländern möglicherweise eingeschränkt werden. Mit dem Ziel, eine restriktivere Verwendung des Antibiotikums Rifampicin bei der Rhodokokkose der Fohlen zu ermöglichen, sollte der Fokus der Forschung auf geeignete, also klinisch effektive und ebenso sichere, alternative Behandlungsprotokolle gelegt werden.

5.4.2 Doxycyclin als Alternative

Das Breitspektrum-Antibiotikum Doxycyclin zeigt eine gute bakteriostatische Wirksamkeit in in vitro-Untersuchungen gegen den bakteriellen Erreger R. equi (NORDMAM u. RONCO 1992; JACKS et al. 2003; RIESENBERG et al. 2014) und es konnte ebenfalls in vitro eine äußerst gute synergistische Aktivität von Doxycyclin mit Azithromycin gegen R. equi nachgewiesen werden (GIGUÈRE et al. 2012). Des Weiteren konnte Doxycyclin beim Fohlen in einer pharmakokinetischen Studie (WOMBLE et al. 2007) überzeugen (siehe Kap. 2.4.4.2).

Aus diesen Gründen wurde die Hypothese aufgestellt, dass Doxycyclin eine potenziell wirksame und sichere Alternative zu Rifampicin darstellen kann. Die klinische Effektivität in vivo bei pyogranulomatöser Bronchopneumonie, das Ausbleiben von unerwünschten Nebenwirkungen und dementsprechend die gewährleistete Sicherheit

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der Verwendung von Doxycyclin stellten die zu überprüfenden wissenschaftlichen Fragestellungen dar.

5.4.3 Bemerkungen zum Studienaufbau

Jüngst durchgeführte randomisierte, kontrollierte Doppel-Blind-Studien haben demonstriert, dass kleinere pyogranulomatöse Lungenläsionen bzw. -abszesse bei vielen Fohlen auch ohne antibiotische Therapie abheilen und dass durch eine antibiotische Behandlung von Fohlen mit kleineren Veränderungen der Lunge (medianer Abszess-Score ≤ 6 cm) keine deutlich gesteigerte Heilungsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe erzielt wird (VENNER et al. 2012; VENNER et al. 2013a).

Diese Erkenntnisse heben die Bedeutung von einem kontrollierten und verblindeten Studiendesign zur Beurteilung der relativen Effektivität von verschiedenen Medikamenten und Therapieansätzen hervor.

Das Design der vorliegenden, klinischen Studie als prospektive, randomisierte, kontrollierte Doppel-Blind-Studie entsprach demzufolge den allgemeinen medizinisch-wissenschaftlichen Kriterien. Allerdings muss diesbezüglich die Beanstandung erwähnt werden, dass Azithromycin nicht als Monotherapie verabreicht wurde. Es ist daher nicht möglich zu definieren, ob Doxycyclin selbst überhaupt zur Effektivität der Kombination von Azithromycin und Doxycyclin beigetragen hat. Die Möglichkeit besteht demzufolge, dass die Behandlung mit Azithromycin allein für den gesamten therapeutischen Erfolg verantwortlich war. In einer früheren Studie auf dem gleichen Gestüt konnte die Azithromycin-Monotherapie eine ähnliche Wirksamkeit erzielen, wie die Kombination von Azithromycin und Rifampicin (VENNER et al. 2013b). In dieser Studie wiesen die Fohlen dagegen nur geringe klinische Symptome der Bronchopneumonie auf oder hatten lediglich eine subklinische Erkrankung der Lunge.

Deshalb suggerieren diese Daten fälschlicherweise, dass es nicht notwendig ist ein Makrolidantibiotikum mit Rifampicin oder Doxycyclin zu kombinieren, da diese Ergebnisse vermutlich nicht für Fohlen mit fortgeschrittenen Lungenabszessen und hochgradigen Symptomen einer Atemwegserkrankung gelten (VENNER et al. 2013b).

Für solche Fohlen besteht weiterhin die Empfehlung der ACVIM, eine Kombination aus

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einem Makrolid mit Rifampicin als Therapie der Wahl zu nutzen (GIGUÈRE et al.

2011b).

Bereits in früheren Studien auf dem Gestüt wurden ein ähnlicher Studienaufbau genutzt, um verschiedene antibiotische Behandlungen zu überprüfen (VENNER et al.

2012; VENNER et al. 2013a; VENNER et al. 2013b; HILDEBRAND et al. 2015b;

RUTENBERG et al. 2017). Durch den Vergleich von den Behandlungsgruppen zu den unbehandelten Kontrollgruppen (nur Verabreichung von Acetylcystein) konnte die Anzahl der Fohlen abgeschätzt werden, die eine Spontanheilung ohne antibiotische Behandlung zeigten. Diese eingangs erwähnte spontane Regression von ultrasonografisch nachgewiesenen Lungenläsionen und deutliche Verbesserung der klinischen Symptomatik wurde in vorherigen Studien bei 44 % (VENNER et al. 2012), 88 % (VENNER et al. 2013a), 67 % (VENNER et al. 2013b), 78 % (HILDEBRAND et al. 2015b) oder bei 27,5 % (RUTENBERG et al. 2017) der Fohlen in den Kontrollgruppen festgestellt. Als Konsequenz dieser unterschiedlichen Anteile wurde in der vorliegenden Studie ebenfalls eine Placebogruppe mitgeführt. Von den 78 Fohlen der Gruppe 3 waren 73,1 % (57/78) ohne antibiotische Behandlung genesen.

Die Ein- und Ausschlusskriterien dieser Studie (siehe Kap. 3.2.4.1 und 3.2.4.8) basierten ebenfalls auf den Ergebnissen und Erfahrungen der vorherigen Studien (VENNER et al. 2012; VENNER et al. 2013a; VENNER et al. 2013b; HILDEBRAND et al. 2015b; RUTENBERG et al. 2017). Einerseits mussten die Fohlen ausreichend deutlich erkrankt sein, um möglichst zuverlässig die Effektivität der Behandlung beurteilen zu können, andererseits durfte die Gesundheit der Fohlen nicht gefährdet werden. Demzufolge wurden Fohlen, welche einen Abszess-Score von 10 – 15 cm aufwiesen, in die vorliegende Studie aufgenommen und Fohlen, welche klinische Anzeichen einer Dyspnoe und/oder einen Abszess-Score ≥ 18 cm entwickelten, ausgeschlossen.

Mit diesem Studienaufbau wurde die höchstmögliche Sicherheit für die Fohlen im Rahmen der Studie gewährleistet.

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