1.3.1 Angeborene Immunität
Im immunkompetenten Menschen treffen die Konidiosporen von Aspergillus fumigatus zunächst auf verschiedene Komponenten des angeborenen Immunsystems. Die daran beteiligten Faktoren sind zum einen anatomisch-physikalische Barrieren, zum anderen Komplementfaktoren und phagozytierende Zellen (Latgé 1999).
7 Gelangen Konidien in die Lunge, so werden sie als erstes mit einem Flimmerepithel konfrontiert, welches bereits etliche Konidien über die Bewegungen der Zilien aus der Lunge heraus befördert.
Im Bronchialsekret der Lunge trifft der Pilz auf mehrere Moleküle des angeborenen Immunsystems. Unter ihnen befinden sich z. B. Defensine und die Komponenten des Komplementsystems. Bei diesen sind es besonders die β-Defensine, die im
Lungensekret als endogene Breitspektrum-Antibiotika wirken. Zum einen wird diese Gruppe von Epithelzellen in Haut und Schleimhäuten freigesetzt, zum anderen sind sie zu einem großen Teil in neutrophilen Granulozyten enthalten. In ihrem Aufbau sind mehrere hydrophobe Regionen enthalten, wegen derer sie in die Membranen von Pathogenen eindringen und diese durchlässiger machen können. Die
verschiedenen Anteile des Komplementsystems, welche ebenfalls im Bronchialsekret zu finden sind (van de Graaf 1992), können eingedrungene Konidien und Hyphen entweder direkt schädigen, oder sie opsonisieren das Pathogen für die folgende zelluläre Abwehr (Sturtevant 1992). Außerdem sorgen sie für eine akute
Entzündungsreaktion.
Im immunkompetenten Menschen werden die eingeatmeten Konidien, so sie denn bis hierher gelangen, von den residenten Alveolarmakrophagen über eine der Lectin-bindung ähnliche Interaktion mit einem speziellen Rezeptor erkannt und phagozytiert (Serrano-Gómez 2004). Die folgende Abtötung der Konidien geschieht jedoch
ausschließlich bei metabolisch aktiven Konidien; also bei Konidien, die sich kurz vor oder in der Keimung befinden. Somit müssen zunächst ein paar Stunden vergehen, bis die Elimination vollständig ist. Die recht wirkungsvolle Arbeit der Makrophagen benötigt in etwa 36 Stunden, bis alle Konidien verdaut sind (Schaffner 1994). Sollten die Konidien außerhalb von Makrophagen bereits ausgekeimt und dadurch zu groß für Makrophagen geworden sein, so heften sich neutrophile Granulozyten an die Hyphen. Sie setzen Defensine und Sauerstoffradikale frei und bekämpfen dadurch den Pilz; wobei die Granulozyten die gleichen Strukturen erkennen wie die
Makrophagen zuvor (Serrano-Gómez 2004). Zusätzlich können auch diese Zellen Konidien phagozytieren und eliminieren. A. fumigatus besitzt jedoch offenbar die Möglichkeit, die von den erwähnten Zelltypen über NADPH-Oxidase und anderen Enzymen gebildeten reaktiven Sauerstoffspezies (z. B. H2O2 oder O2
-) zu detoxifizieren (Hamilton 1999).
In immunsupprimierten Individuen fehlen diese Abwehrzellen oder sind in ihrer Funktion gestört. Dadurch können die Konidien und die folgenden auskeimenden Hyphen ohne Einschränkung durch den Wirt wachsen (Hohl 2007). Dies beinhaltet auch die Möglichkeit, invasiv in praktisch alle Gewebe zu wachsen.
1.3.2 Erworbene Immunität
Die Abwehrmechanismen der erworbenen Immunität sind bei einer erstmaligen Konfrontation mit Aspergillus fumigatus von untergeordneter Rolle. Hingegen kommt bei chronischen Krankheitsverläufen dieser Zweig des Immunsystems stärker zum Ausdruck (Denning 1998 und 2000; Latgé 1999). Dendritische Zellen dienen als Vermittler zwischen dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem. Nach
8 ihrer Reifung über Nuklearfaktor κB (NF-κB) sowie Zyto- und Chemokine aktivieren sie verschiedene T-Zellen der adaptiven Immunität. Sie erkennen eingedrungene Zellen während der Phagozytose über „pattern-recognition“-Rezeptoren wie z.B.
Dectin-1 (erkennt β-Glucane) oder Toll-like-Rezeptoren (TLR; Segal 2009).
Außerdem sind sie in der Lage, Antigen-Peptide auf dem MHC II (major
histocompatibility complex) zu präsentieren. Die 18 bis 25 AS großen, präsentierten Peptide entstammen den im Phagolysosom verdauten Pathogenen; bzw. den denaturierten Proteinen aus diesen Organismen. Erkannt wird der MHC-II-Antigen-Komplex von CD4-positiven T-Lymphozyten, die dafür spezielle Rezeptoren an ihrer Zelloberfläche besitzen (TCR). Außer an den dendritischen Zellen finden sich MHC-II-Moleküle an Makrophagen und B-Zellen. Allerdings kann nach Einwirken des inflammatorischen Zytokins IFN-γ beinahe jeder andere Zelltyp auch MHC II exprimieren. Sobald die naiven CD4+-T-Lymphozyten mit einem
Antigen-präsentierenden MHC II in Kontakt gekommen sind, wandeln sie sich zu TH1- oder TH2-Lymphozyten um. Die Art des Antigens sowie der Ort der Aktivierung spielen bei der Entscheidung, welcher T-Zelltyp entsteht eine Rolle. So wirkt die TH1-Population mit ihren Zytokinen als Auslöser und verstärkend auf die zelluläre Immunität. Auch können sie B-Zellen veranlassen, stark opsonisierende Antikörper zu bilden, auf dass das Komplement-System und die Fresszellen effektivere Arbeit leisten können. Diese Steigerung der zellulären Immunität senkt auch die Belastung des Organismus durch pilzliche Erreger (Latgé 1999). Die TH2-T-Zellen hingegen veranlassen die
Produktion der humoralen Immunantwort durch B-Zell-Aktivierung. Beiden T-Zell-Populationen gemein ist, dass ihre gebildeten Zytokine auf die jeweils andere Gruppe inhibierend wirken. Armstrong-James (2009) zeigte, dass in
immunsupprimierten Mäusen ein deutlicher Anstieg an IFN-γ und Interleukin-17 (IL-17) als Antwort auf eine Konfrontation mit A. fumigatus entstand. In
immunkompetenten Mäusen war kein Unterschied in der IFN-γ-Produktion
erkennbar. Gleichzeitig konnte er zeigen, dass es zu einer verstärkten Ablesung der für Gliotoxin-Produktion verantwortlichen Gene während einer sich etablierenden Aspergillus-fumigatus-Infektion kommt. Für eine Rolle der T-Zellen spricht auch, dass es nach überlebter IA oder nach Konfrontation in immunkompetenten Menschen mit A. fumigatus zu einer verstärkten Produktion von IFN-γ-produzierenden TH1-Zellen kommt (Bellocchio 2005).
Die adaptive Immunantwort gegenüber A.-fumigatus-Infektionen kommt großteils bei den subakuten Formen der IA zur Bedeutung. Hierbei ist die TH1-Zell-Antwort für eine entzündungsfördernde Antwort verantwortlich, während eine TH2-Zell-Antwort zu einer Unterdrückung der antimykotischen Zellaktivität führt. Stattdessen führt eine TH2-Antwort zu humoral(IgE)-unterstützender Interleukin-Produktion (Interleukin-4 und -10; Bellocchio 2005). Es wurde außerdem noch kein definitiver Nachweis einer humoralen Protektion gegen IA erbracht. Lediglich Teilimmunität gegen A. fumigatus konnte mit einem glykokonjugierten Antikörper-Vakzin erzeugt werden (Torosantucci 2005). Die Pathogenität von A. fumigatus legt jedoch den Gedanken nahe, dass es eventuell durch Antikörper-vermittelte Neutralisierung von Proteasen und/oder
9 Toxinen zu einer Unterstützung der Immunabwehr kommen kann; doch ist hierfür grundlegend eine intakte Funktion der T-Zellen notwendig (Casadevall 2002).
Diese Zellen teilen sich in mehrere Gruppen auf, die zusammengenommen eine hohe Plastizität an Effektoren besitzen. Eben diese Eigenschaft zeigt die Möglichkeit auf, auch in immundefizienten Individuen eine Vakzin-basierte Protektion zu erzielen (Romani 2004).