4 Ergebnisse 58
4.4.2 Pharmakokinetische Parameter
Die folgenden pharmakokinetische Parameter wurden für die elf Pferde mit einer nicht-kompartimentellen Analyse erfasst:
1. Maximale Plasmakonzentration, Cmax
2. Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
3. Apparentes Verteilungsvolumen während der terminalen Phase, VZ/F 4. Gesamtclearance nach oraler Applikation, CL/F
5. Fläche unter der Kurve von dem Zeitpunkt null bis zur Zeit der letzten messbaren Konzentration, AUC last
6. Terminale Dispositionsgeschwindigkeitskonstante, λz
7. Halbwertszeit der terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstante, t ½ λz
Die Werte für die einzelnen Pferde sind der Tabelle 4.6 zu entnehmen.
Tab. 4.6: Pharmakokinetische Parameter für die Pferde mit hoher und niedriger MDR-1-Genexpression
Parameter Einheit Pferd 13
Die maximal erreichten Plasmakonzentrationen von Ivermectin streuten zwischen 11,8 ng/ml und 97,3 ng/ml. Der Mittelwert für die maximale Plasmakonzentration unterschied sich zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger MDR-1-Genexpression nicht signifikant (Mann-Whitney-Test, p= 0.19) (Tabelle 4.7 und Abbildung 4.11).
Parameter Einheit Pferd 25
niedrige MD
Tab. 4.7: Cmax Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Abb. 4.11: Cmax Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und Cmax der einzelnen Pferde (rechts)
Bei Betrachtung der einzelnen Cmax-Werte zeigten die Pferde 14 und 15 deutlich niedrigere maximale Plasmakonzentrationen als die anderen Pferde der hohen Expressionsgruppe.
Aufgrund der geringen Zahl der Pferde (n=2) konnte keine statistische Auswertung erfolgen.
4.4.2.2 Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration lag zwischen 3 und 12 Stunden. Der
niedrige MD
mit niedriger MDR-1-Genexpression (Tab 4.8, Abb. 4.14). Der mittlerer Tmax Wert für Pferde 14 und 15 lag bei 6 h.
Tab 4.8: Tmax Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Abb. 4.12: Tmax Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und Tmax der einzelnen Pferde (rechts)
Ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht vorhanden (Mann-Whitney-Test, p= 0,36). Wie der Abbildung 4.12 (rechts) zu entnehmen ist, zeigten die Tmax Werte der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe größere Unterschiede zwischen den Pferden als die der niedrigen 1-Genexpressionsgruppe. Der maximal erreichte Tmax Wert der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe war 12 h, der minimale Tmax Wert lag bei 4 h. Das maximale Tmax
Niedrige MDR-1-Genexpression
lag für die Gruppe der niedrigen MDR-1-Genexpression bei 6 h und der minimale bei 3 h. Bei den Pferden 14 und 15 zeigte der Tmax Wert keine Auffälligkeiten und lag auch im ähnlichen Bereich wie bei den anderen Pferden.
4.4.2.3 Apparentes Verteilungsvolumen der terminalen Phase
Das Verteilungsvolumen von Ivermectin lag zwischen 1223,4 ml/kg und 8571,8 ml/kg während die Werte für Pferde 14 und 15 bei 17059,2 ml/kg und 11809,8 ml/kg deutlich höher waren.
Tab. 4.9: Vz/F Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Expressionsgruppe
Hohe
Expressionsgruppe
n 5 6
Minimum [ml/kg]
2242 2078
Maximum [ml/kg]
8571 17059
Mittelwert [ml/kg]
4706 7041
Die Mittelwerte der Verteilungsvolumina der Pferde beider Expressionsgruppen sind in Abbildung 4.13 dargestellt. Die Vz/F Mittelwerte unterschieden sich nicht signifikant (Mann-Whitney-Test, p= 0,41). Wie der Abbildung 4.13 (rechts) zu entnehmen ist, unterschieden sich die Werte der Pferde 14 und 15 deutlich von den anderen Pferden. Diese zwei Pferde zeigten bis zu siebenfach höhere Werte für das Verteilungsvolumen als die Pferde der beiden MDR-1-Genexpressionsgruppen. Aufgrund der geringen Zahl der Pferde (n=2) konnte keine statistische Auswertung erfolgen.
niedrige MD
Abb.4.13: Vz/F Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und Vz/F der einzelnen Pferde (rechts)
4.4.2.4 Gesamtclearance nach oraler Applikation
Die Gesamtclearance lag zwischen 27,7 µl/h/kg und 288,0 µl/h/kg für die Pferde der hohen Expressionsgruppe und zwischen 49,2 µl/h/kg und 123,7 µl/h/kg für die Pferde der niedrigen Expressionsgruppe (Tab. 4.10).
Tab. 4.10: CL/F Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Nie
Die Mittelwerte für die Gesamtclearance der Pferde beider Expressionsgruppen sind in Abbildung 4.14 dargestellt.
Abb. 4.14: CL/F Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und CL/F der einzelnen Pferde (rechts).
Die Mittelwerte für die Gesamtclearance unterschieden sich bei den Pferden beider MDR-1-Genexpressionsgruppen kaum. Der Unterschied in der Gesamtclearance zwischen den Pferden der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe und denen der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe war, ohne Berücksichtigung der Pferde 14 und 15, statistisch signifikant (Mann-Whitney-Test, p= 0.016). Allerdings zeigten die Pferde 14 und 15 noch deutlich höhere Werte für die Gesamtclearance als die Pferde der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe. Die Gesamtclearance bei den Pferden 14 und 15 war bis zu sechsfach höher als die mittlere Clearance bei der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe und bis zu zweifach höher als die mittlere Clearance der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe. Aufgrund der geringen Zahl der Pferde (n=2) konnte keine statistische Auswertung erfolgen.
Niedrige MDR-1 Expression
4.4.2.5 Fläche unter der Kurve
Die Area Under the Curve last, AUC last, beschreibt die Fläche unter der Kurve von dem Zeitpunkt null bis zur Zeit der letzten messbaren Konzentration.
Die AUC last Werte lagen zwischen 197 h*ng/ml und 5310 h*ng/ml für die Pferde der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe und zwischen 1052 h*ng/ml und 2815 h*ng/ml für die Pferde der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe (Tab. 4.11).
Tab. 4.11: AUClast Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Die AUC Werte für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Die Mittelwerte der Gruppen sind in Abbildung 4.15 dargestellt.
Bei Betrachtung der Werte zu den einzelnen Pferden fielen die Pferde 14 und 15 mit extrem niedrigen AUC Werte von 197 h*ng/ml bzw. 459 h*ng/ml auf. Der Ausschluss dieser beiden Pferde von der hohen MDR-1 Expressionsgruppe führt zu einem signifikanten Unterschied zwischen den restlichen vier Pferden dieser Gruppe und der Pferde der niedrigen Expressionsgruppe (Mann-Whitney-Test, p= 0,016). Wie der Abbildung 4.15 zu entnehmen ist, waren die AUC last der Pferde 13, 19, 22 und 40 ca. zehnfach höher, die der Pferde der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe ca. fünffach höher als die AUC last für Pferde 14 und 15.
niedrige MD
Abb. 4.15: AUC last Mittelwerte (±SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und AUC last der einzelnen Pferde (rechts)
4.4.2.6 Terminale Dispositionsgeschwindigkeitskonstante
Die terminale Dispositionsgeschwindigkeitskonstante, λz, lag für alle untersuchten Pferde zwischen 0,009 l/h und 0,0475 l/h (Tab. 4.12).
Tab. 4.12.: λz Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige
Obwohl die terminale Dispositionsgeschwindigkeitskonstante für die Pferde der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe zu höheren Werte tendierten als die der hohen MDR-1 Genexpressionsgruppe (Abb. 4.16), konnte kein signifikanter Unterschied gezeigt werden.
Abb. 4.16: λz Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und die λz der einzelnen Pferde (rechts)
Die terminale Dispositionsgeschwindigkeitskonstante der hohen Expressionsgruppe variierte kaum, während große Unterschiede für die Werte der niedrigen Expressionsgruppe zu beobachten waren. Die terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstanten der Pferde 14 und 15 lagen nah aneinander und unterschieden sich kaum zur restlichen Gruppe der hohen MDR-1-Genexpression.
4.4.2.7 Halbwertszeit der terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstante
Die Halbwertszeit der terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstante, t½ λz, lag zwischen 15 h und 77 h (Tab. 4.13). Die niedrigsten Werte wurden für die niedrige MDR-1-Genexpressionsgruppe berechnet. Die Pferde dieser Gruppe zeigten auch eine größere Streuung in der Halbwertszeit der terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstanten als die Pferde der hohen MDR-1-Genexpressionsgruppe (Abb. 4.17).
niedrige MD
niedrige MD
Tab. 4.13: t ½ λz Parameter für beide MDR-1-Genexpressionsgruppen
Niedrige Expressionsgruppe zu höheren Werten für die Halbwertszeit der terminalen Dispositionsgeschwindigkeitskonstante als die der niedrigen MDR-1-Genexpressionsgruppe.
Allerdings erwiesen sich die Unterschiede als statistisch nicht signifikant.
Abb. 4.17: t ½ λz Mittelwerte (± SEM) der Pferde beider MDR-1-Genexpressionsgruppen (links) und t ½ λz der einzelnen Pferde (rechts)
Bei der Betrachtung der Werte für die einzelnen Pferde fiel eine große Variation bei den Pferden mit niedriger MDR-1 Expression auf (Abb. 4.17, rechts).
niedrige MD