Um das Ziel – eine adäquate Analgesie mit so wenigen Nebenwirkungen wie möglich – zu erreichen wird meist ein multimodales Schmerzkonzept angewandt, das heißt dass unterschiedliche Wirkstoffe und Methoden kombiniert werden (42).
Additiv erkannte man in den letzten Jahren auch die analgetische Effektivität von nicht-pharmakologischen Maßnahmen wie der Känguru-Methode, Schnullern und Stillen. Des Weiteren trägt es zum Erfolg bei wenn die Behandelnde/der Behandelnde während der Intervention darauf achtet die pädiatrischen Patienten nicht zu ängstigen und ihr Schmerzerleben möglichst positiv zu beeinflussen: Dazu gehört die Schaffung von idealen Rahmenbedingungen wie eine alters- und kindgerechte Schmerzanamnese und Aufklärung, kindgerechte Räumlichkeiten und eine stressfreie, entspannte Atmosphäre. Bei noch nicht zur selbstständigen Entscheidung befähigten Kindern sind die Obsorgeberechtigte/der Obsorgeberechtigte ebenso in verständlicher und umfassender Weise über Notwendigkeit, Ausmaß und eventuell möglicher Nebenwirkungen der geplanten analgetischen Versorgung aufzuklären.
Notwendig ist auch eine adäquate Organisation des Schmerzmanagements: Eine effektive Schmerztherapie ist im Regelfall nur durch eine multiprofessionelle Zusammenarbeit zu erreichen. Bei einem breiten Aufgebot an Berufsgruppen und Fachdisziplinen von der Anästhesie und Chirurgie über das Pflegepersonal bis hin zu Psychologen haben Verantwortlichkeiten klar festgelegt zu sein;
Handlungsanweisungen mit Substanzempfehlungen und gegebenenfalls Interventionsgrenzen bei Delegation haben vorzuliegen. Auch die Vorgangsweise beim Auftreten von Nebenwirkungen und entsprechende Behandlungsschemata oder eine gegebenenfalls notwendige Antagonisierung beispielsweise aufgrund massiver Atemdepression nach Opioidgabe müssen für alle Beteiligten transparent sein. Die Überwachung von Vitalparametern, wenn notwendig Interventions-
möglichkeiten zur Sicherung dieser und die Möglichkeit der Beiziehung von Supervisoren müssen gewährleistet sein (43). Um der Patientin/dem Patienten eine gewisse Autonomie bei trotzdem adäquater Schmerztherapie zu ermöglichen
empfiehlt sich die sogenannte patientengesteuerte Analgesie (PCA). Bei diesem Verfahren kann mittels einer „Schmerzpumpe“ ein Analgetikum intravenös oder über eine epiduralen beziehungsweise peripheren Schmerzkatheter von der Betroffenen/dem Betroffenen selbst angefordert werden. Die Höchstmenge und die Höhe der einzelnen Dosen werden vorab von der/dem für die Schmerztherapie Zuständigen festgelegt. Neben diesen Bedarfsanforderungen kann auch eine basale Rate eingestellt werden. Die Anwendung dieser Methode setzt kognitive Fähigkeiten von Seiten des Patienten voraus. Sind diese entwicklungs- oder altersbedingt bei pädiatrischen Patienten (noch) nicht gegeben kann auf die sogenannte „pflegepersonal-kontrollierte Analgesie“ (NCA) zurückgegriffen werden.
Dabei wird anstatt selbst auf den Abgabeknopf zu drücken das Pflegepersonal informiert, die dann nach vorgegebenen Schemata die Schmerzmedikation verabreicht (43).
Zur pharmakologischen analgetischen Therapie stehen Nicht-Opioid- und Opioidanalgetika zur Verfügung. Die Verabreichung erfolgt auf unterschiedlichstem Wege; im einfachsten Fall peroral, über die intravenöse Applikation bis hin zu Lokal- und regionalanästhetischen Verfahren. Nach der korrekten und altersadäquaten Erhebung des Schmerzausprägungsgrades wird graduell nach dem WHO-Stufenschema vorgegangen: bei leichtem bis mittlerem Schmerzausmaß kommt ein Nicht-Opioid-Analgetikum, z. B. ein NSAR, zur Anwendung. Reicht dieses nicht aus, wird zusätzlich ein schwaches Opioid wie beispielsweise Tramadol verabreicht. Die Stärke von Opioiden wird in Relation zur Referenzsubstanz Morphin angegeben;
Tramadol wirkt lediglich 0,1 x so stark wie Morphin. Ist auch das nicht genug wird mit einem starken Opioid kombiniert, zumeist werden dann Morphin oder Fentanyl verwendet (44).
Opiate und Opioide
Beim Opium handelt es sich um den getrockneten Saft der Schlafmohnkapseln, Papaver somniferum. Opiate im engeren Sinn sind Pharmaka, welche aus Opium gewonnen werden. Alle Substanzen; also endogene, exogene, peptidische und nichtpeptidische, welche morphinähnliche Wirkungen über Opioidrezeptoren induzieren können werden als Opioide bezeichnet. Das wesentlichste Merkmal für
eine solcherart vermittelte Wirkung ist deren Reversibilität durch den Opioidantagonisten Naloxon.
Über µ-Opioid-Rezeptoren wirken Opioide stark analgetisch, emetisch und antitussiv und bewirken Euphorie und Sedierung. Als mögliche unerwünschte Nebenwirkungen können Atemdepression, Emesis und Muskelrigidität, Konvulsionen, Hypothermie, Bradykardie, verzögerte Magenentleerung und Obstipation auftreten. Nahezu alle Opioide wirken über diesen Rezeptor.
κ-Rezeptoren vermitteln Schmerzstillung ohne atemdepressiv zu wirken, δ-Rezeptoren hingegen wirken nur schwach analgetisch (45). In der vorliegenden Arbeit werden als Vertreter dieser Substanzgruppe Morphin und Fentanyl beschrieben.
Morphin ist die am besten untersuchte Substanz bei pädiatrischen Patienten und ein reiner Agonist an µ- und Κ-Rezeptoren (46). Es löst im Vergleich mit synthetischen Opioiden mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine Muskelrigidität aus.
Nachteilig ist die starke, jedoch in ihrem Ausmaß interindividuelle endogene Histaminfreisetzung, die aufgrund des damit einhergehenden vasodilatorischen Effektes speziell in der Verbindung mit Volumenmangel zu bedrohlichen hypotonen Zuständen führen kann (20).
Fentanyl ist ein synthetisch hergestelltes Opioid mit im Vergleich zu Morphin als Referenzsubstanz 100facher analgetischer Potenz und das intraoperativ am häufigsten eingesetzte Analgetikum bei Kindern (47).
Die starke Wirksamkeit, Atemdepression und rasche zentrale Anflutung machen in der Regel eine intensivmedizinische Überwachung notwendig. Aufgrund seiner geringen Beeinflussung der Hämodynamik wird es auch in der Kinderherzchirurgie gerne eingesetzt (20). Die Pharmakokinetik von Fentanyl ist sehr stark altersabhängig (33).
NSAR
NSAR inhibieren zu unterschiedlichen Anteilen die Aktivität zweier Isoformen der Cyklooxygenase. Durch Hemmung von COX-1 und COX-2 entfalten sie ihre analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Effekte (45,48). Das kommt dadurch zustande weil die Cyclooxygenase 1 im Organismus prostaglandinabhängige Vorgänge vermittelt und die Cyclooxygenase 2 an
inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. NSAR verhindern so einerseits die basale Prostaglandinsynthese und andererseits auch die induzierte erhöhte Produktion infolge einer Gewebeverletzung oder Entzündung.
Das klassische NSAR, die Acetylsalicylsäure, hat in der Pädiatrie aufgrund äußerst schwerwiegender ASS-assoziierter Komplikationen wie dem Reye-Syndrom mit Ausnahme der Rheumatologie keine Bedeutung mehr und gilt bis zum 12.
Lebensjahr als kontraindiziert. Als Vertreter dieser Gruppe kommen beispielsweise in der Praxis an der für die pädiatrische Schmerztherapie zertifizierten Universitätsklinik für Kinder- und Jugendchirurgie Graz Ibuprofen und Diclofenac zur Anwendung und werden in der vorliegenden Arbeit näher beleuchtet. Diclofenac kommt ab 25 kg Körpergewicht; Ibuprofen ab dem 3. Lebensmonat zum Einsatz (49).Die Auswahl eines bestimmten Wirkstoffes aus der Gruppe der NSAR erfolgt im Regelfall anhand von gewünschtem Dosierungsintervall, Wirkstärke und -dauer sowie der bevorzugten Verabreichungsart (20).
Perioperativ werden nichtsteroidale Antirheumatika vor allem prophylaktisch angewandt, das heißt noch bevor beispielsweise eine Gewebeschädigung im Rahmen einer Operation stattfindet. Mit ihrem Einsatz lässt sich auch eine Reduktion der notwendigen Opiat-/Opioiddosen und den mit dieser Substanzgruppe verbundenen Nebenwirkungen erreichen. Im direkten Vergleich mit Paracetamol sind NSAR weitaus besser analgetisch wirksam (50-52).
Als Kontraindikationen zu berücksichtigen sind unter anderem eine bekannte Blutgerinnungsstörung, eine Allergie auf den Wirkstoff, ein dehydriertes Zustandsbild sowie eine eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion. Speziell bei vorbestehender Niereninsuffizienz kann eine weitere Reduktion des renalen Plasmaflusses zu einem kompletten Nierenversagen führen. Zu beachten ist eine ebenso induzierte Thrombozytenaggregationshemmung und ein damit einhergehender blutgerinnungshemmender Effekt.
Mit einem bronchokonstriktorischen Effekt durch die vermehrte Leukotrienbildung und eine erhöhte Ulcusneigung in Magen und Duodenum ist auch zu rechnen (45).
Durch die Thrombozytenaggregationshemmung alleine ist das Risiko einer peri- oder postoperativen Blutung höchstwahrscheinlich nicht erhöht, bei lokalen Blutungsquellen wie nach einer Tonsillektomie ist aber trotzdem Vorsicht geboten (53). Bei Neonaten werden NSAR auch zum Verschluss des Ductus arteriosus Botalli eingesetzt.
Metamizol
Ist ein nichtsaures antipyretisches Analgetikum und stammt aus der Gruppe der Pyrazolone; der genaue analgetische Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Als wahrscheinlich gilt eine Aktivierung deszendierender inhibierender Bahnen in Hirnstamm und Rückenmark. Unter allen Nicht-Opioid-Analgetika hat es die beste schmerzstillende Wirkung, als Äquivalenzdosis für 10 mg Morphin werden 2,0–2,5 g Metamizol veranschlagt. Damit ist es dem schwachen Opioid Tramadol ebenbürtig und kann somit zur Opioideinsparung eingesetzt werden. Außerdem hat es eine hohe therapeutische Breite – d.h. es gibt eine große Sicherheitsspanne zwischen der therapeutischen Dosis und einem potentiell toxischen Effekt. Eine antiphlogistische Wirkung fehlt aufgrund des schwach basischen bis neutralen pH-Wertes. Man kann mit Metamizol oft noch einen antipyretische Wirkung erreichen werden wenn andere Maßnahmen bereits nicht mehr greifen (54).
Aufgrund spasmolytischer Eigenschaften wird es gerne bei krampfartigen Beschwerden wie auch beim Kolikschmerz eingesetzt (45). Als Kontraindikationen für die Anwendung gelten unter anderem eine Allergie auf den Wirkstoff, Knochenmarkfunktionsstörungen sowie eine allergische Diathese (49). Das anaphylaktische Potential ist hoch.
Bei zu schneller intravenöser Verabreichung muss mit einem Blutdruckabfall gerechnet werden, vor allem wenn hohe Dosierungen verwendet werden oder ein Volumenmangel vorliegt. Deshalb empfiehlt sich die Verabreichung in einer Kurzinfusion. In vielen Ländern wird Novalgin aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur selten oder zumindest nicht bei Kindern angewandt (55).
Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung stellt die Agranulozytose dar, wobei bis heute nur ein Fallbericht zu einem betroffenen Kind vorliegt (56). Dabei ist zu bedenken dass es sich bei der Agranulozytose um eine allergische Reaktion Typ II nach Coombs & Gell handelt, bei der Antikörper gegen pyrazolontragende Granulozyten gebildet werden. Somit ist das Auftreten im Einzelfall nicht vorhersehbar. Diese Nebenwirkung tritt im üblichen Fall etwa 7 Tage nach Anwendungsbeginn auf und das Risiko dafür korreliert mit der Einnahmedauer (48,55). So empfiehlt sich eine regelmäßige Blutbildkontrolle bei längerer Anwendung um eine Neutropenie möglichst frühzeitig erkennen und die Absetzung des Metamizols veranlassen zu können.
Paracetamol
Ist ein nichtsaures Analgetikum, kann deshalb nicht in Entzündungsgebiete vordringen und ist so nur schwach antiphlogistisch wirksam. Es wirkt sehr gut antipyretisch. Der Wirkmechanismus dieses Anilinderivates ist nicht vollständig bekannt. Postuliert wird, dass das Abbauprodukt 4-Aminophenol im Gehirn mit Arachidonsäure reagiert wodurch die zerebrale Cyclooxygenase gehemmt wird.
Nach der Gabe von 1 g Paracetamol an gesunde Probanden konnte vor allem eine der Wirkung selektiver COX-2-Hemmer vergleichbare Inhibierung der COX-2 erreicht werden (52). Paracetamol hat eine geringe analgetische Potenz und wird gerne prophylaktisch (beispielsweise als Suppositorium bei Narkoseeinleitung) oder als Alternative bei NSAR-Unverträglichkeit eingesetzt. Bei periprozeduralen Schmerzen von Neugeborenen etwa im Zuge einer Zirkumzision oder von Lanzettenstichen bei Fersenblutabnahmen zeigte sich Paracetamol wirkungslos (57). Bei bestimmungsgemäßer Anwendung und Dosierung ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen geringer als bei der Verabreichung von Acetylsalicylsäure. Paracetamol ist eine sogenannte „Pro-Drug“, das heißt erst seine Metaboliten dürften nach der Verstoffwechselung die Wirkung vermitteln. Die Pharmakokinetik bei Kindern ist gut erforscht und für unterschiedliche Applikationswege wie die orale, rektale und intravenöse Route beschrieben (44,58). Vorteilhaft sind die fehlenden renalen und gastrointestinalen Nebenwirkungen und die Nichtbeeinträchtigung der Thrombozytenfunktion. Es liegen zahlreiche Publikationen zu einem eventuell ursächlichen Zusammenhang zwischen frühkindlicher Paracetamolexposition, unter Umständen bereits vorgeburtlich im Mutterleib, und dem Auftreten von obstruktiven Lungenerkrankungen wie Asthma bronchiale vor. Auch eine Kausalität zur Entwicklung einer Rhinokonjunktivitis, ekzematösen Hautveränderungen und erhöhten Ig-E-Spiegeln wurde postuliert. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, dürfte aber darin liegen, dass Paracetamol nicht nur in der Leber sondern auch in der Lunge eine Glutathionspeicherreduktion bewirkt.
Dadurch werden deren Abwehrkräfte gegen übermäßigen oxidativen Stress wie beispielsweise durch die pulmonal gehäuft auftretenden Sauerstoffradikale gemindert. Zusätzlich kann der niedere Glutathionspiegel eine gesteigerte und überschießende Immunantwort hervorrufen (52).
Die Ergebnisse der Studien sind aber widersprüchlich: So konnte in einer 2016
publizierten Kohortenstudie die Assoziation zwischen in der Schwangerschaft bzw.
in den ersten 6 Lebensmonaten erfolgter Paracetamolgabe und der Diagnose Asthma im 3. und 7. Lebensjahr der Kinder bestätigt werden (59). Die Wissenschaftler legen Wert darauf dass die Assoziation unabhängig von der Indikation sei weshalb die Mutter das Medikament bekommen habe: so wäre es ja beispielsweise im Falle eines Einsatzes bei einem respiratorischen Infekt möglich dass diesem ein bis dato unentdecktes maternales Asthma zugrunde gelegen habe.
Hätte sie es wegen Schmerzen eingenommen, so sei es denkbar dass eine in der Regel mit Schmerzen einhergehende Stressreaktion für die Asthmaentstehung des Kindes (mit-)ursächlich sei (66). Dieser Zusammenhang, also jener zwischen Schmerz und Asthmaentstehung, war auch ohne Paracetamoleinnahme nachweisbar.
Am deutlichsten zeigte sich die Korrelation wenn die schwangere Mutter Paracetamol in mehr als einer Indikation einnahm. Als Limitierung muss gesagt werden dass Asthma prinzipiell eine Erkrankung mit multifaktorieller Genese darstellt: das reicht vom Ausmaß des pränatalen Kontaktes mit beispielsweise Mikroorganismen oder anderen potentiell allergenen Substanzen und damit einhergehender Ausprägung des Immunsystems über die Häufigkeit von respiratorischen Infekten im Kindesalter bis hin zu genetischen Prädispositionen:
wo und wie genau Paracetamol hier zusätzlich eingreift und in welchem Ausmaß es eine entscheidende Rolle spielt bleibt weiterhin nicht vollständig geklärt. Außerdem war es schwierig im Nachhinein genau nachzuvollziehen weshalb und in welcher Dosierung Paracetamol verordnet wurde (60).
Andere Wissenschaftler hingegen konnten keine Korrelation zwischen Paracetamoleinnahme der schwangeren Frau und der Diagnose Asthma im Kindesalter feststellen – wie etwa in der prospektiven Studie von Kang et al. (61).
Auch eine Verschlimmerung des Krankheitsbildes bei bereits bestehendem leichtem Asthma wurde nicht nachgewiesen (62).
Aufgrund der uneinheitlichen Datenlage soll der Einsatz von Paracetamol gründlich überlegt und begründet werden, zumal analgetisch wirksamere Substanzen wie NSAR zur Verfügung stehen.
Saccharose
Saccharose ist ein Disaccharid und allgemein als Kristallzucker bekannt. Sie ist ein Kohlenhydrat und besteht aus je einem Molekül Fructose und Glucose (63). Obwohl die genauen Mechanismen der Analgesie und Beruhigung durch die Geschmacksqualität „süß“ nicht bekannt sind, ist deren Wirksamkeit eine der am besten durch Studien untersuchte. Vermutlich wirken verschiedene süß schmeckende Stoffe – in dieser Arbeit exemplarisch Saccharose – über eine endogene Opioidrezeptoraktivierung (64-67). Die Wirkstärke ist allerdings bescheiden und nur von kurzer Dauer, auch die optimale analgetische Saccharosedosis ist nicht bekannt.