Patientenkollektiv

2.2.1. Patienten

Die Patienten wurden in den folgenden zwei kardiologischen Kliniken in Deutschland rekrutiert: Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, unter der Leitung von Prof. Dr. med. H. Klein und Klinik für Kardiologie, Integriertes Herzzentrum Oldenburg, Klinikum Oldenburg gGmbH, unter der Leitung von Prof. Dr. med. G. H. Reil (siehe 7.13. Studienzentren). Es wurden Patienten rekrutiert, bei denen auf Grund verengter Koronargefäße eine Ballondilation durchgeführt werden sollte. Solche Patienten, bei denen zunächst eine Angiographie geplant war, in deren Verlauf die Entscheidung für eine Ballondilation fallen könnte, wurden ebenfalls in die Studie eingeschlossen. Eine erfolgte Dilation führte bei diesen Patienten zur Teilnahme an der Studie, bei einer Angiographie ohne eine Dilation beendete der Patient seine Teilnahme durch den Wegfall des Einschlusskriteriums. Patienten, bei denen zunächst nur eine Angiographie geplant war, die dann aber eine Ballondilation erhielten, wurden nachträglich in die Studie eingeschlossen, sofern die Einwilligung und Einnahme der Studien-Medikation innerhalb von 12 Stunden nach dem Eingriff erfolgte.

2.2.2. Einschlusskriterien

In die Studie aufgenommen wurden Patienten, bei denen eine Angioplastie durchgeführt wurde. Es wurden sowohl Patienten, bei denen eine einfache Ballondilation durchführt wurde, als auch Patienten, bei denen gleichzeitig ein Stent implantiert wurde, in die Studie eingeschlossen. Das Studienprotokoll schrieb ein Alterskollektiv von 40 bis 85 Jahren vor.

Beiderlei Geschlecht wurde vom Studienprotokoll akzeptiert. Des Weiteren mussten die Teilnehmer Kaukasier sein.

2.2.3. Ausschlusskriterien

Als Ausschlusskriterien galten: 1) akute auftretende Arrhythmie bei der Eingangsuntersuchung; 2) Teilnahme an einer anderen Studie; 3) bekannte Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder einen Hilfsstoff; 4) Hyperkaliämie;

5) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 24 Stunden; 6) Angioplastie eines Gefäßes, das ein Bypass ist; 7) Herzinsuffizienz NYHA Klasse III und IV; 8) Leberfunktionsstörungen, mit verminderter Albuminproduktion; 9) eine verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren;

10) erhöhte ALAT- und/oder ASAT-Spiegel im Plasma (dreifache Konzentration im Vergleich zum Lebergesunden); 11) Nierenfunktionsstörungen mit einem Minimalwert der Kreatinin-Clearance von 20 ml/min nach Cockroft und Gault; 12) Hämodialyse; 13) Zustand nach Transplantation; 14) eine Erkrankung, die eine Lebenserwartung von weniger als einem Jahr hat; 15) nicht-kaukasische Abstammung; 16) Nichterfüllen aller Einschlusskriterien.

2.2.4. Patientenzahl

Das Studienprotokoll schrieb eine sequentielle Rekrutierung in maximal zwei Phasen vor. In der ersten Phasen sollten 56 Patienten randomisiert rekrutiert werden, von denen 28 Patienten auf die L-Arginingruppe und 28 Patienten auf die Placebogruppe entfallen sollten. Nach Auswertung der Ergebnisse sollte entschieden werden, ob die Studie mit weiteren 56 Patienten fortgeführt oder beendet werden sollte.

2.2.5. Ethische Aspekte

Die Patienten wurden über das Studienvorhaben sowohl schriftlich (siehe 7.10.

Patienteninformation) als auch mündlich aufgeklärt. Sie mussten bei Teilnahme an der Studie ihr schriftliches Einverständnis (siehe 7.11. Einwilligungserklärung) abgeben, in dem sie bestätigten, dass sie ausführlich informiert wurden und keine Fragen unbeantwortet geblieben waren. Den Patienten war bekannt, dass ein Studienabbruch ohne Begründung und ohne Nachteile für ihre Behandlung jederzeit möglich war. Sie wurden darüber informiert, dass nach Zufall ein Teil der Teilnehmer ein Placebopräparat erhielt.

Die Studie wurde gemäß GCP-Richtlinien durchgeführt, die Deklaration von Helsinki sowie das Datenschutzgesetz fanden Anwendung. Die Studie wurde von den Ethikkommissionen der Medizinischen Hochschule Hannover und der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg genehmigt.

Eine Probandenversicherung für die Teilnehmer der Studie wurde gemäß § 40, Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes abgeschlossen.

Bei der Studienauswertung wurde von einer Interimsanalyse Gebrauch gemacht. Die sequentielle Auswertung der Studie in maximal zwei Phasen ermöglichte einen frühzeitigen Einblick in die Ergebnisse. Das vorzeitige Erreichen eines signifikanten Ergebnisses (positiv wie auch negativ) hätte laut Protokoll den Abbruch der weiteren Rekrutierung zur Folge gehabt. Bei einem nicht signifikanten Ergebnis der Interimsanalyse sollte eine Abschätzung erfolgen wie groß die Studiengruppe sein müsste, um ein signifikant positives Ergebnis zu erzielen. Im Falle eines negativen Trends würde die Studie abgebrochen.

2.2.6. Randomisierung

Die Zuordnung der Patienten zur Verumgruppe oder Placebogruppe erfolgte randomisiert im Block-Design mit jeweils 8 Patienten pro Block. Eine Tabelle mit Patientennummer und Gruppen- bzw. Chargennummer wurde erstellt (siehe 7.2. Randomisierungsliste, 7.3.

Chargenzuordnungsliste). Anhand dieser Tabellen wurde die Studien-Medikation an die Patienten verteilt. Nach der Entblindung dienten diese Tabellen zur Erstellung einer Therapiezuordnungstabelle (siehe 7.4. Therapiezuordnungsliste).

2.2.7. Zeitlicher Ablauf der Studie

Die Rekrutierungsphase wurde auf 4 Monate festgelegt, die Beobachtungsdauer auf 6 Monate, so dass sich die Studie auf insgesamt 10 Monate belaufen sollte. Im Studienprotokoll wurde festgelegt, dass die Rekrutierungsphase um bis zu 2 Monate verlängert werden könnte, sollte die Rekrutierung nicht in gewünschter Geschwindigkeit vorangehen. Da dieser Fall eintrat, und auch nach Verlängerung um 2 Monate noch nicht die angestrebte Patientenzahl eingeschlossen worden war, wurde nach Rücksprache mit den zuständigen Ethikkommissionen die Rekrutierungsphase im Studienzentrum Oldenburg um einen weiteren Monat, im Studienzentrum Magdeburg um 2 weitere Monate verlängert. Die Studiendauer für das Studienzentrum Oldenburg betrug somit insgesamt 13 Monate, die für das Studienzentrum Magdeburg 14 Monate.

Die Untersuchungsphase betrug pro Patient 6 Monate mit einer Eingangsuntersuchung (U1) zu Beginn der Studie, einer Zwischenuntersuchung (U2) nach 3 Monaten, und einer Enduntersuchung (U3) nach insgesamt 6 Monaten.

2.2.8. Abbruch der Studie durch einzelne Patienten

Ein Abbruch der Studie konnte auf Wunsch eines einzelnen Patienten erfolgen, ohne dass ihm dadurch Nachteile entstanden. Außerdem konnte der betreuende Arzt einen Studienabbruch für einen einzelnen Patienten beschließen. Grund für einen Studienabbruch durch den Studienarzt waren das Auftreten von Ausschlusskriterien oder ein Nichtbefolgen der Anweisungen des Prüfarztes durch den Patienten.

Durch nicht vorhandene Compliance oder durch Abbruch des Kontaktes mit dem Studienzentrum beendete ein Patient ebenfalls seine Teilnahme an der Studie.

2.2.9. Abbruch der gesamten Studie

Gründe für einen Abbruch der gesamten Studie waren das Auftreten schwerer Nebenwirkungen, gehäuftes Auftreten therapiebedingter Todesfälle oder neue Erkenntnisse

aus anderen Studien oder Publikationen. Im Falle eines negativen Trends zum Zeitpunkt der Interimsanalyse würde die Studie ebenfalls abgebrochen.

2.2.10. Verblindung und Entblindung

Die Pilotstudie wurde doppeltblind durchgeführt. Die Zuordnung der Therapie zur Patientennummer erfolgte verblindet nach dem Zufallsprinzip. Mit Hilfe der Randomisierungsliste (siehe 7.2. Randomisierungsliste) wurde jeder Patientennummer eine Therapienummer zugeteilt. Die anschließende Zuordnung der Chargennummer zu der Therapienummer erfolgte von einer nicht in der Studie involvierten, nicht verblindeten Person nach dem Zufallsprinzip. Diese Zuordnung wurde in einer Chargenzuordnungsliste (siehe 7.3.

Chargenzuordnungsliste) festgehalten. Die Zuordnung der Verum- bzw. Placebomedikation zur entsprechenden Chargennummer wurde verschlossen in der Pilotstudien-Masterfile aufbewahrt.

Für einen eventuellen Notfall in den Studienzentren wurden Briefumschläge zur Entblindung angefertigt. Die Umschläge waren mit der Patientennummer gekennzeichnet und enthielten Hinweise zur Therapie (Placebo oder L-Arginin). Nach Vergabe der Patientennummer an einen Patienten, wurde der Name des Patienten auf dem Umschlag vermerkt.

Die Entblindung der Studie erfolgte erst nach der kompletten Auswertung (Datenerhebung, Laboranalyse, Statistik) der Studie. Es wurde eine Therapiezuordnungsliste (siehe 7.4.

Therapiezuordnungsliste) erstellt.