Im Dokumentationssystem der Klinik wurde zunächst nach Patienten mit dem ICD 10 Code E 23.2 (Diabetes insipidus) gesucht. Zusätzlich wurden die Krankenakten der Patienten gesichtet, die aufgrund ihrer Primärdiagnose für das Vorliegen eines zent-ralen DI in Frage kamen und bei denen der ICD-10-Code E 23.2 nicht berücksichtigt wurde. Berücksichtigt wurden dabei folgende ICD-10-Diagnosen: bösartige Neubil-dungen des Gehirns, bösartige Neubildung des Rückenmarkes, der Hirnnerven und anderer Teile des Zentralnervensystems, Neubildungen unsicheren oder unbekann-ten Verhalunbekann-tens der endokrinen Drüsen, gutartige Neubildung sonstiger und nicht nä-her bezeichneter endokriner Drüsen, Unterfunktion und anderen Störungen der Hy-pophyse. Nach Durchsicht von insgesamt 147 Krankenakten konnten 55 Patienten mit der Diagnose zentraler Diabetes insipidus identifiziert werden, wobei die Diagno-sen im Zeitraum von 1990 bis 2013 gestellt wurden. Drei Patienten, die sich nur zur Zweitmeinung ambulant vorstellten, wurden nicht in die Auswertung aufgenommen.
Die Diagnose wurde bei 19 Kindern extern in verschiedenen Kinderkliniken gestellt und bei 33 Kindern am Universitätsklinikum in Erlangen (Abbildung 1). Bei Erfassung der Daten (Juli 2016) waren noch 29 Patienten (55.8 %) aktiv in der Kinderklinik in ambulanter Betreuung und 23 Patienten (44.2 %) wurden nicht mehr in der Kinderkli-nik betreut.
13
Diabetes insipidus
N = 55
Diagnose nicht bestätigt N = 92
Diagnose Extern N = 19
Diagnose Erlangen N = 33 Krankenakten (N = 147)
V.a. Diabetes insipidus
N = 52
Zweitmeinung (N = 3)Abbildung 1 Algorithmus der Patienten mit Diabetes insipidus
Ambulante Betreuung in der Kinderklinik
N=49
14 3.2 Methoden
Die relevanten auxologischen, klinischen, neuroradiologischen und laborchemischen Daten der Patienten wurden mit Hilfe der stationären und ambulanten Krankenakten sowie mit den elektronischen Dokumentationssystemen des Universitätsklinikums er-hoben und in eine Excel-Tabelle übertragen.
Für die Berechnung von Körperlänge, Körpergewicht und BMI in Standard Deviation Scores (SDS) wurden die Referenzwerte von Kromeyer-Hauschild et al. verwendet (47). Außerdem wurde der Zeitpunkt der ersten klinischen Manifestation und der Zeit-raum bis zur endgültigen Diagnosestellung erfasst. Ein postoperativ aufgetretener DI wurde der ursächlichen Ätiologie zugeordnet und nicht als eigenständige Gruppe ge-führt. Die basalen Laborwerte bei Erstdiagnose sowie die Ergebnisse des Durstver-suchs wurden erfasst. Die neuroradiologische Diagnostik wurde bei Diagnosestellung und im Verlauf bewertet. Erfasst wurden auch Hormonausfälle im Hypophysenvor-derlappen. Die Therapie wurde bei Diagnosestellung und beim letzten ambulant do-kumentierten Besuch analysiert.
Die ätiologische Einordung der Patienten erfolgte mit Hilfe von humangenetischen, bildgebenden und histopathologischen Untersuchungen (siehe Abbildung 2). Dabei wurden die Patienten in folgende Gruppen eingeteilt: 1.) Idiopathisch, 2.) Gene-tisch/Familiär, 3.) ZNS-Malformationen, 4.) Intrakranielle Tumore, 5.) Langerhanszell-Histiozytose (LZH), 6.) Autoimmune Erkrankung, 7.) Infektionen.
15 Diabetes insipidus
(n = 52)
Evaluation der Befunde
Genetisch (n=6)
MRT-ZNS
Malformation (n=4)
(
ZNS Tumor (n=26)
LZH (n=4) Histopathologie
Autoimmun (n=2)
Liquor/Serologie
Infektion (n=1) Idiopathisch (n=9)
Abbildung 2 Ätiologische Einordnung ; LZH = Langerhanszell-Histiozytose
16 Die Patienten mit familiär gehäuftem Auftreten und Nachweis einer Mutation in der molekulargenetischen Diagnostik wurden in die Gruppe „Genetisch/Familiär“ einge-teilt. Bei Nachweis einer intrakraniellen Raumforderung bzw. bei Nachweis der Re-sektion dieser Raumforderung in der postoperativen Bildgebung und dem Vorliegen eines histopathologischen Tumornachweises erfolgte die Einordung in die Gruppe
„Intrakranielle Tumore“. Bei sichtbarem Befall des ZNS und Veränderungen in der Hypophysenregion (z.B. Verdickung des Hypophysenstiels) in der neuroradiologi-schen Diagnostik wurde eine Biopsie durchgeführt und je nach dem histopathologi-schen Ergebnis erfolgte die Einteilung in die Gruppe „Langerhanszell-Histiozytose“
oder „Autoimmune Erkrankungen“. Patienten mit pathologischen Fehlbildungen des Gehirns wurden der Gruppe „ZNS-Malformationen“ zugeordnet. Konnte die Ätiologie des DI nicht geklärt werden, wurden die Patienten der Gruppe „Idiopathisch“ zuge-teilt.
Statistische Auswertung
Die Berechnungen erfolgten mit dem Programm SPSS (Version 25) der Firma IBM.
Zur Anwendung kam die deskriptive Statistik mit Angaben des arithmetischen Mittel-wertes, der Standardabweichung, des Medians, des Minimums und des Maximums.
4 Ergebnisse
4.1 Allgemeine Daten
Von den 52 Patienten (Alter 0.1 bis 17.6 Jahre) waren 24 Mädchen (46.2 %) und 28 Jungen (53.8 %). Bei 36.5 % (n=19) der Kinder wurde die Diagnose an einer exter-nen Klinik und bei 63.5 % (n=33) wurde die Diagnose im Universitätsklinikum Erlan-gen (Kinder- und JuErlan-gendklinik bzw. Neurochirurgische Klinik) gestellt.
Von den Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung (Stichtag Juli 2016) noch 29 (55.8%) Kinder (17 w, 12 m) aktiv in der Kinder- und Jugendklinik in Behand-lung. Die Betreuung der Kinder erfolgte in verschiedenen Spezialambulanzen der Kinder- und Jugendklinik. Die Betreuungszeit lag durchschnittlich bei 5.6 ± 3.9 (SD)
17 und im Median bei 5.3 Jahren. Insgesamt wurden 43 Patienten (82.7 %) mindestens einmal in der endokrinologischen Ambulanz vorgestellt. Dabei wurden 35 Patienten (81.4 %) ausschließlich in der endokrinologischen Ambulanz und 8 Kinder neben der endokrinologischen Ambulanz auch noch in anderen Ambulanzen betreut. Sechs Kinder (11.5 %) wurden ausschließlich in anderen Spezialambulanzen (Onkologie n=4, Nephrologie n=1, Stoffwechsel n=1) der Kinder- und Jugendklinik betreut (Abbil-dung 3).
Abbildung 3 Algorithmus der Betreuungssituation der Patienten
18 Ein Kind (m, Alter 5.3 Jahre, Ätiologie DI: infektiös) verstarb in der Kinderklinik an ei-ner EBV-Enzephalitis. Zwei Kinder wurden nach der Diagnosestellung nicht mehr ambulant vorgestellt. Ein Kind (m, Alter 8.4 Jahre, Ätiologie: nach Operation Astrozy-tom) wurde von einem niedergelassenen Erwachsenen-Endokrinologen und der Kli-nik für Neurochirurgie in Erlangen betreut. Bei einem weiteren Kind (m, Alter 9.7 Jahre, Ätiologie: idiopathischer DI) ist die Nachsorge unklar, der letzte Arztbrief ging an einen niedergelassenen Kinderarzt.
Die Patienten, die ausschließlich in der endokrinologischen Ambulanz betreut wur-den, stellten sich dort 1 x bis 4 x pro Jahr ambulant vor. Zwei Kinder wurden nach der Erstdiagnose nur ein einziges Mal vorgestellt (Pat. 1, w, 16.3 Jahre, Kraniopharyn-geom; Pat. 2, w, 4.3 Jahre, Ätiologie nicht geklärt). Im 1. Jahr nach der Diagnose lag die Anzahl der ambulanten Vorstellungen im Durchschnitt bei 2.4 ± 1.1 (SD); der Me-dian lag bei 3. Im 2. Jahr erfolgten im Mittel 2.1 ± 0.9 (SD) Vorstellungen/Jahr; der Median lag bei n = 2. Im 3. und 4. Jahr lagen die Vorstellungshäufigkeiten pro Jahr im Durchschnitt bei 1.7 ± 1.0 (SD).
4.2 Ätiologie des DI
Die Ursachen des DI in der untersuchten Patientenkohorte sind in Abbildung 2 und in der Tabelle 2 dargestellt. Bei Erstmanifestation des DI war die Ätiologie bei 13 Pati-enten unklar. Bei 3 PatiPati-enten wurde im Verlauf die Diagnose eines genetischen DI und bei einem Patienten die Diagnose Langerhanszell-Histiozytose gestellt. Bei 43 (82.7 %) Kindern konnte somit im Verlauf die Ursache für den DI geklärt werden. Bei 9 (17.3 %) Kindern konnte die Ätiologie bisher nicht geklärt werden (Diagnose: idio-pathischer Diabetes insipidus). Die häufigste Ursache des DI waren intrakranielle Tu-more mit 50 % (n=26). Bei Patienten mit einem Astrozytom (n=7) und einem Krani-opharyngeom (n=18) trat der DI postoperativ auf, bei der Patientin mit einem Germi-nom schon präoperativ. Bei insgesamt 29 (55.8%) Patienten wurde ein neurochirurgi-scher Eingriff vorgenommen: Tumorresektion (n=26), Zystenresektion (n=1), Hemi-sphärektomie bei Rasmussen-Enzephalitis (n=1) und eine Biopsie bei Hypophysitis (n=1). Bei 6 (11.5 %) Patienten wurde ein genetisch bedingter DI diagnostiziert; 5 Patienten mit autosomal-dominant vererbtem DI und ein Patient mit einem autoso-mal-rezessiven Wolfram-Syndrom (Diagnose bereits durch externes Krankenhaus
19 gesichert). Von den 5 Patienten mit autosomal-dominant vererbtem DI waren 3 mitei-nander verwandt und wiesen die gleiche Mutation im AVP-NP II Gen auf.
Tabelle 2 Ätiologie des Diabetes insipidus in der Patientenkohorte Patientenzahl Prozent (%)
Idiopathisch 9 17.3
• Septooptische Dysplasie
• Zyste Rathke’sche Tasche
• Mittelliniensyndrom
20 4.3 Alter der Patienten bei Erstdiagnose
Bei Diagnosestellung des Diabetes insipidus lag das Alter im Median bei 7.9 Jahren.
Das jüngste Kind war bei Erstdiagnose 0.1 Jahre und das älteste 17.6 Jahre alt. Eine genaue Altersverteilung zeigt Abbildung 4. Bei 2 Kindern konnte kein genaues Alter zum Diagnosezeitpunkt ermittelt werden. Der Diagnosezeitraum war jedoch bekannt, so dass sie einer Altersgruppe zugeordnet werden konnten (Abbildung 5). Die meis-ten Patienmeis-ten (n = 23) befanden sich bei Diagnosestellung zwischen dem 7. und 13.
Lebensjahr. Am zweithäufigsten wurde der DI zwischen dem 2. und 6. Lebensjahr (n=18) diagnostiziert.
Bei den Patienten mit einem intrakraniellen Tumor lag der Häufigkeitsgipfel zwischen dem 7. und 13. Lebensjahr (44.2%). Im ersten Lebensjahr wurde die Diagnose bei 2 Patienten mit einer Malformation und einem Patienten mit einem genetischen DI ge-stellt (siehe Tabelle 3).
Abbildung 4 Altersverteilung der Patienten bei Diagnose
21 Abbildung 5 Häufigkeit der Diagnose (%) in den Altersgruppen (Lj.= Lebensjahr)
Tabelle 3 Zeitpunkt der Diagnosestellung in Relation zur Ätiologie des DI
Alter (Lebensjahr) 0 - 1
n (%)
2 – 6 n (%)
7 – 13 n (%)
14 – 19 n (%) Idiopathisch (n=9) Ø 3 (33.3%) 5 (55.6%) 1 (11.1%) Genetisch (n=6) 1 (16.7%) 1 (16.7%) 2 (33.3%) 2 (33.3%) Malformation (n=4) 2 (50.0%) 1 (25.0%) 1 (25.0%) Ø
ZNS Tumor (n=26) Ø 9 (34.6%) 14 (53.8%) 3 (11.5%)
LZH (n=4) Ø 3 (75.0%) Ø 1 (25.0%)
Autoimmun (n=2) Ø 1 (50.0%) 1 (50.0%) Ø
Infektion (n=1) Ø 1 (100.0%) Ø Ø
22 4.4 Dauer vom Symptom bis zur Diagnosestellung
Das Intervall (Symptom bis Diagnose) betrug im Mittel 0.3 ± 0.9 (SD) Jahre. Die Zeit-spanne vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnose des DI lag zwischen 0 und 5 Jahren. Bei 8 Patienten lagen keine Informationen über den genauen Beginn der Erkrankung vor. Bei 6 Patienten war ein Zeitintervall angegeben, so dass die Da-ten auch in der Abbildung 6 dargestellt werden konnDa-ten. Eine Übersicht in Relation zur Ätiologie gibt die Tabelle 4. Bei 30 Patienten (57.7 %) wurde der DI innerhalb von 4 Wochen diagnostiziert. Dies traf vor allem auf Patienten mit intrakraniellem Tumor (24/26), LZH (2/4) und autoimmuner Erkrankung (2/2) zu. Bei 25/30 Patienten trat der DI postoperativ nach Tumorresektion und bei einem Patienten nach Hemisphärekto-mie auf und wurde innerhalb einer Woche diagnostiziert. Bei 8 Kindern (15.4 %) wurde die Ätiologie mehr als 1 Jahr nach Beginn der ersten Symptome geklärt, da-runter 3/9 Patienten mit idiopathischem und 4/6 Patienten mit genetischem DI.
Abbildung 6 Dauer vom Symptom bis Diagnosestellung (%)
23 Tabelle 4 Intervall zwischen Symptom und Diagnose in Relation zur Ätiologie (W = Woche, M = Monat)
Ätiologie ≤ 1 W. Malformation (n=4) 1
(1.9%)
24 4.5 Klinische Symptome
Zu den häufigsten Symptomen (Abbildung 7) zählten Polyurie (n=52), Polydipsie (n=27) und Nykturie (n=22). Darüber hinaus wurden folgende weitere Symptome be-richtet: Müdigkeit/Abgeschlagenheit (n=9), Gewichtsabnahme (n=7), Appetitminde-rung (n=6), Enuresis (n=5), Kopfschmerzen (n=5), LeistungsmindeAppetitminde-rung (n=4), Schwindel (n=4), Übelkeit/Erbrechen (n=3), Bauchschmerzen (n=2) sowie Bewe-gungsunruhe/Nervosität (n=2).
Abbildung 7 Häufigkeit (%) der klinischen Symptome
Eine Polyurie fand sich obligat bei jedem Patienten. Eine Polydipsie manifestierte sich bei mindestens 50 % der Patienten in jedem Altersabschnitt. Davon ausgenom-men war die Altersgruppe von Geburt bis 1. Lebensjahr. Ebenfalls häufig war die Nykturie, deren Auftreten mit Ausnahme der oben genannten Altersgruppe in jedem Altersbereich zwischen 40 und 50 % lag. Der Anteil an Patienten mit Kopfschmerzen (17.4 %), Schwindel (17.4%) und Übelkeit/Erbrechen (13 %) zeigte in der Alters-gruppe vom 7. bis 13. Lebensjahr sein Maximum (Tabelle 5).
100
25 Tabelle 5 Häufigkeit der klinischen Symptome (in Klammern %) in den
verschie-denen Altersgruppen
26 4.6 Auxologische Daten bei Erstdiagnose
Zum Zeitpunkt der Diagnose DI lag der Körpergrößen-SDS der Patienten im Durchschnitt bei 0.7 ± 1.63 (Median 0.4) und der BMISDSWert bei 0.1 ± 1.52 (Median -0.14). Bei 7 Patienten fanden sich keine Angaben. In der Tabelle 6 finden sich die auxologischen Werte in Relation zur Ätiologie des DI.
Tabelle 6 Auxologische Daten der Patienten (MW ± SD) in Relation zur Ätiologie
Ätiologie Körpergröße-SDS BMI SDS
Idiopathisch (n = 9) -1.06 ± 1.62 0.00 ± 1.63
Genetisch (n = 5) 0.22 ± 1.67 -0.03 ± 1.20
Malformation (n = 2) -0.26 ± 1.63 0.90 ± 0.49
ZNS Tumor (n = 23) -1.01 ± 1.74 -0.26 ± 1.68
LZH (n = 4) -0.02 ± 1.03 -0.73 ± 1.11
Autoimmun (n = 1) 0.25 1.17
Infektion (n = 1) 0.61 1.54
4.7 Laborparameter bei Diagnose
Die Serum-Natriumwerte lagen durchschnittlich bei 148 ± 10 (SD) mmol/L (Median 146 mmol/l), die Plasmaosmolalität bei 302 ± 21 (Median 295) mosmol/kg und die morgendliche Urinosmolalität bei 144 ± 80 (Median 129) mosmol/kg. Bezogen auf die Ätiologie hatten Patienten mit einem intrakraniellen Tumor die höchsten Serum-Natri-umkonzentrationen mit 154 ±9 mmol/l und die höchste Plasmaosmolalität mit 315 ± 24 mosmol/kg (Tabelle 7). Die niedrigsten Plasma-Natriumwerte und die niedrigste
27 Plasmaosmolalität hatten Patienten mit einem genetischen DI und einer LZH. Dar-über hinaus war die Urinosmolalität mit 90 ± 47 mosmol/kg bei Patienten mit LZH am niedrigsten.
Tabelle 7 Laborparameter bei Diagnose (MW ± SD); LZH = Langerhanszell-Histi-ozytose
4.7.1 Durstversuch
Bei 18 von 52 Patienten wurde ein Durstversuch mit der anschließenden Gabe von DDAVP durchgeführt. Bei 4 der 18 Patienten wurde der Test in einer externen Kin-derklinik durchgeführt. Bei 34 Patienten fanden sich in den Krankenakten keine Da-ten. Der Durstversuch dauerte im Mittel 6 Stunden. Die maximale Dauer betrug 13 Stunden, die minimale Dauer 3 Stunden. Bei 7 Patienten wurde der Durstversuch aufgrund des starken Gewichtsverlustes zwischen 3 und 6 % des Körpergewichtes abgebrochen, davon wurden 4 vorzeitig abgebrochen (< 6 h).
Ätiologie Se-Natrium
28 Tabelle 8 Laborparameter im Durstversuch (DV); dargestellt sind Mittelwert ± SD,
(Min. und Max.)
Im Verlauf des Durstversuches kam es zu einem Anstieg der durchschnittlichen Se-rum-Natriumkonzentration von 139 ± 5 (SD) mmol/l auf 144 ± 5 mmol/l und der Plas-maosmolalität von 290 ± 8 mosmol/kg auf 300 ± 11 mosmol/kg. Ebenfalls ließ sich ein leichter Anstieg der Urinosmolalität von 119 ± 58 (SD) mosmol/kg auf 229 ± 122 (SD) mosmol/kg verzeichnen. Nach der Gabe von DDAVP lag die Plasmaosmolalität bei 297 ± 17 (SD) mosmol/kg und die Natriumkonzentration bei 141 ± 6 (SD) mmol/l, während die Urinosmolalität im Mittel auf 534 ± 92 (SD) mosmol/l anstieg (Tabelle 8).
Bei allen Patienten blieb die Urinosmolalität während des Durstversuches < 500 mosmol/kg und alle zeigten ein Ansprechen auf DDAVP. Die Urinvolumina lagen zwi-schen 20 ml/h (Minimum) und 610 ml/h (Maximum) während des Durstversuchs
4.8 Neuroradiologische Diagnostik bei Erstdiagnose und im Verlauf
Bei 47 der 52 Patienten wurde bei Erstmanifestation des DI eine neuroradiologische Diagnostik des ZNS mittels MRT (n = 46) oder CT (n = 1) durchgeführt (Abbildung 8).
Bei 26 Patienten wurde ein Tumor und bei 4 Patienten eine Malformation im ZNS entdeckt.
Bei 6 Patienten (LZH=3, Germinom=1, Hypophysitis=1, idiopathisch=1) wurde eine Verdickung des Hypophysenstiels gefunden. Dabei konnte die Ätiologie des DI bei
Osmolalität
29 einer Patientin (Alter 14.7 Jahre) zunächst nicht geklärt werden. Der Hypophysenstiel hatte einen Durchmesser von 2.9 mm. Im weiteren Beobachtungszeitraum von 1.6 Jahren fand sich in der regelmäßig durchgeführten Bildgebung mittels MRT (alle 6 Monate) keine Progredienz der Befunde. Danach erfolgte keine Wiedervorstellung der Patientin.
Bei 8 Patienten mit initial unauffälligem Befund, wurde im Verlauf die neuroradiologische Diagnostik bei 5 Patienten wiederholt. Bei 2 Patienten fanden sich dazu keine Angaben, da sie nicht mehr in Erlangen betreut wurden. Bei einer Patientin lag ein genetischer DI vor, daher wurde das MRT ZNS nicht mehr wieder-holt. Von den 5 Patienten mit einer Bildgebung im Verlauf, wurde bei einem Jungen 1.7 Jahre nach der Erstmanifestation des DI eine Verdickung des Hypophysenstiels beschrieben und dann eine LZH diagnostiziert.
30
Abbildung 8 Ergebnis der neuroradiologischen Bildgebung bei Erstdiagnose LZH=Langerhanszell-Histiozytose
Idiopathisch (n=1)
31 4.9 Molekulargenetische Diagnostik
Bei 6 Patienten wurde eine molekulargenetische Diagnostik durchgeführt.
Bei einer Patientin wurde im Alter von 17.1 Jahren die Diagnose eines Wolfram-Syn-droms (autosomal-rezessiv) gestellt. Zusätzlich zum DI hatte die Patientin einen Dia-betes mellitus Typ 1, eine Optikusatrophie und eine beidseitige Innenohrschwerhörig-keit. Die Betreuung erfolgte in der Diabetesambulanz.
Bei 5 Patienten wurde ein autosomal-dominant vererbter DI diagnostiziert (Tabelle 9).
Die Patienten 1-3 kamen aus der gleichen Familie und hatten die gleiche Mutation. In der Familie hatten die beiden Geschwister (Pat. 1 und 2) bereits am Ende des ersten Lebensjahres Symptome im Sinne einer Polyurie und Polydipsie. Die Diagnose DI wurde aber erst mit 1.0 und 3.8 Jahren gestellt. Die klinischen Symptome des dritten Kindes (Cousin) traten im Alter von 3.3 Jahren auf; die Diagnose DI wurde mit 3.9 Jahren gestellt und mit 4.1 Jahren molekulargenetisch bestätigt. Von den 5 betroffe-nen Kindern mit einem genetischen DI waren vier Kinder bereits in den ersten Le-bensjahren symptomatisch. Nur ein Junge zeigte die Symptome des DI erst mit 8 Jahren.
Bei 4 Patienten unserer Kohorte mit einem idiopathischen DI wurde eine molekular-genetische Untersuchung aufgrund einer familiären Häufung (n=3) und Konsanguini-tät der Eltern (n=1) diskutiert, aber aufgrund vorzeitigen Ausscheidens der Kinder aus der ambulanten Betreuung bzw. Ablehnung durch die Eltern nicht durchgeführt.
32 Tabelle 9 Patienten mit autosomal-dominant vererbtem Diabetes insipidus (DI); * 1,2: Geschwister, # 3: Cousin von 1,2.
Patient, Sex Alter (Jahre) Diagnose DI
Alter bei Molekulargenetik
Mutation
1*, weiblich 3.8 9.8 Exon 2 des AVP-NPII-Gens → heterozygote G/T Transition, Ami-nosäure-Austausch an Position 96 (Gly G [GGC] → Val V [GTC]) 2*, männlich 1.0 6.6 Exon 2 des AVP-NPII-Gens → heterozygote G/T Transition,
Ami-nosäure-Austausch an Position 96 (Gly G [GGC] → Val V [GTC]) 3#, männlich 3.9 4.1 Exon 2 des AVP-NPII-Gens → heterozygote G/T Transition,
Ami-nosäure-Austausch an Position 96 (Gly G [GGC] → Val V [GTC])
4, weiblich 6.9 7.5 Heterozygote Mutation im Exon 2 des AVP-Gens
5, männlich 10.9 13.8 Heterozygote Mutation im Exon 2 des AVP-Gens
33 4.10 Hormonausfälle im Hypophysenvorderlappen
Bei 32 Kindern (65.4%) mit DI lag ein Panhypopituitarismus vor, da im Beobach-tungszeitraum mindestens ein weiterer Hormonausfall auftrat. Bei 22 Patienten lag ein Wachstumshormon (GH)-Mangel, bei 29 Patienten ein TSH-Mangel, bei 25 Pati-enten ein ACTH-Mangel und bei 17 PatiPati-enten ein LH/FSH-Mangel vor. Der höchste Anteil fand sich bei Patienten mit intrakraniellen Tumoren (n=26) und ZNS-Malforma-tionen (n=4). Hier konnten die Daten von 27 Patienten genauer analysiert werden.
Bei Erstmanifestation des DI hatten 16/27 Patienten einen TSH- und 18/27 einen ACTH-Mangel. Ein GH-Mangel konnte im Verlauf bei 18 Patienten und ein LH/FSH-Mangel bei 16 Patienten diagnostiziert werden (Abbildung 9). Die meisten Patienten hatten neben dem DI zwei oder mehr Hormonausfälle (Tabelle 10).
Abbildung 9 Diabetes insipidus und zusätzliche Hormondefizite bei Hirntumo-ren/ZNS-Malformation
GH = Wachstumshormon; TSH = Thyroidea stimulierendes Hormon; ACTH = Adreno- corti-cotropes Hormon; LH = luteinisierendes Hormon, FSH = follikelstimulierendes Hormon
0 10 20 30 40 50 60
GH TSH ACTH LH/FSH
Anzahl der Patienten
Hormondefizit bei Erstdiagnose (n=27) Hormondefizit im Verlauf (n=27)
34 Tabelle 10 Hormonausfälle in Relation zur Ätiologie des Diabetes insipidus
Legende siehe Abb. 9
4.11 Therapie des DI
Bei Erstmanifestation des DI wurden die Kinder entweder intranasal, oral oder intra-venös mit DDAVP therapiert. Dabei erhielten 65.4 % (n=34) der Kinder ihre tägliche Dosis intranasal und 24.5 % (n=13) oral (Tabelle 11). Verwendete Präparate waren die Nasentropfen/-spray sowie Tabletten von Minirin®, Desmotabs® und Nocutil®
und das Nasenspray von Desmogalen®. Die orale Behandlung in Form von Lyophi-lisat-Tabletten wurde bei keinem Kind durchgeführt. Bei 2 Patienten wurde initial DDAVP intravenös gegeben. Bei 3 Patienten lagen keine Angaben zur Darreichungs-form und Dosis vor. Bei 20 Patienten wurde im Verlauf die Therapie von intranasal auf oral umgestellt, so dass bei der letzten ambulanten Vorstellung nur noch 9 (17.3
%) Patienten mit DDAVP intranasal behandelt wurden; 69.2% (n=36) wurden oral mit Tabletten behandelt. Im Verlauf wurde die tägliche DDAVP-Dosis bei nasaler Appli-kation von durchschnittlich 13 auf 21 µg und bei oraler AppliAppli-kation von 238 auf 473 µg erhöht (Tabelle 11). Bei 3 Patienten konnte nur die Therapie bei Erstmanifestation ermittelt werden, da sie sich nach der Diagnosestellung nicht mehr in der Kinderklinik vorstellten. Bei 4 (7.7 %) Patienten wurde die Therapie beendet, da der DI nur tem-porär war.
35 Tabelle 11 Applikationsart und Tagesdosis (µg) von DDAVP; dargestellt sind
Mittel-wert ± SD, (Min. und Max.)
Erstdiagnose Letzte Kontrolle Applikation N Tagesdosis
(µg)
N (%) Tagesdosis (µg) Intranasal 34 (65.4 %) 13 ± 12
(0.8 – 60)
9 (17.3 %) 21 ± 16 (3 – 50)
Oral 13 (25 %) 238 ± 161
(100 - 700)
36 (69.2 %) 473 ± 365 (25 – 1600)
Intravenös 2 (3.8 %) 0.4 - -
Keine Therapie 4 (7.7)
Unbekannt 3 (5.8 %) 3 (5.8)
4.12 Temporärer Diabetes insipidus
Bei 4 Patienten mit einem Hirntumor (Kraniopharyngeom n=2, Astrozytom n=2) fand sich ein postoperativer temporärer DI. Die Therapiedauer lag zwischen 4 Wochen und 108 Monaten.
36 5 Diskussion
In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 52 Kindern mit einem zentralen Dia-betes insipidus (DI) retrospektiv analysiert, die in der Kinder- und Jugendklinik des Universitätsklinikums Erlangen behandelt wurden. Bei 33 Kindern wurde die Diag-nose in der Kinder- und Jugendklinik gestellt. Die meisten Patienten wurden in der endokrinologischen Ambulanz oder gemeinsam mit anderen Spezialambulanzen der Kinderklinik betreut.
Wir können nicht genau beurteilen, ob der DI bei den Kindern temporär oder perma-nent war, da einige der Patienten nicht lange genug in der Kinderklinik betreut wur-den. Von den 29 Kindern, die in Erlangen regelmäßig betreut wurden, hatten 4 einen temporären DI. Ähnliche Häufigkeiten wurden in der Literatur berichtet (1, 48).
Die Geschlechterverteilung ergab in unserer Kohorte ein leichtes Überwiegen der männlichen Patienten. Das Verhältnis von betroffenen Jungen zu Mädchen lag bei 1.2. In den meisten Arbeiten waren Jungen häufiger betroffen als Mädchen (17-19, 32, 33, 48, 49), nur in zwei italienischen und in einer australischen Studie hatten Mädchen häufiger einen DI als Jungen (1, 16, 50).
Bei Diagnosestellung lag das Alter der Patienten im Median bei 7.9 Jahren und somit in dem Altersbereich von 6 bis 9 Jahren, der auch in der Literatur berichtet wird (1, 16, 18, 19, 48, 50). In den meisten Fällen wurde die Diagnose zwischen dem 7. und 13. Lebensjahr gestellt. Am seltensten wurde der DI in der Neonatal- bzw. Säuglings-periode diagnostiziert (5.8 %).
In unserer Kohorte war die häufigste Ursache ein intrakranieller Tumor. In den Arbei-ten von Wang et al. (51), De Buyst et al. (18), Werny et al. (25) und De los Santos et al. (48) finden sich vergleichbare Zahlen (siehe Tabelle 12). Betroffen sind vor allem Patienten mit einem Kraniopharyngeom, bei denen der DI auch schon präoperativ vorliegen liegen kann. Nach neurochirurgischer Intervention wird ein Anstieg der Häufigkeit (präoperativ 26 %) auf 45 % berichtet (52). Bei den Patienten unserer Ko-horte mit Kraniopharyngeom und Astrozytom trat der DI ausschließlich postoperativ auf.
37 Andere Ursachen für einen DI sind extrem selten (Tabelle 12). Die Inzidenz der
Langerhanszell-Histiozytose (LZH) wird auf 3-5 Fälle pro 1 Million Kinder geschätzt.
Die Erkrankung kann generell jedes Organ befallen; in etwa 25 % der Fälle ist die Hypophyse betroffen (53). In unserer Kohorte hatten 4 Patienten eine LZH. Der auto-somal-dominant vererbte neurohypophysäre Diabetes insipidus ist durch Mutationen im AVP-Neurophysin II (AVP-NPII) Gen bedingt (29). Bei Patienten mit einem DI wurde eine Häufigkeit von 3.5 % bis 8 % gefunden (1, 16). In unserer Kohorte hatten 5 (9.6 %) Patienten eine solche Form des DI. Bei 9 Patienten (17 %) konnte keine Ursache für den DI gefunden werden.
Der Zeitraum vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung lag in un-serer Patientenkohorte im Durchschnitt bei 0.3 ± 0.9 (SD) Jahren, wobei die Zahl gut mit berichteten Zahlen aus der Literatur übereinstimmt (32, 33). Bei ca. 52 % der Pa-tienten wurde die Diagnose schon innerhalb einer Woche nach dem Auftreten der ersten Symptome durch die Neurochirurgie gestellt. Bei 15.4 % der Patienten, darun-ter vor allem Kinder mit idiopathischem DI (n = 3) und genetischem DI (n = 4), dau-erte es jedoch über ein Jahr bis zur Erstdiagnose. Dies kann dadurch bedingt sein,
Der Zeitraum vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung lag in un-serer Patientenkohorte im Durchschnitt bei 0.3 ± 0.9 (SD) Jahren, wobei die Zahl gut mit berichteten Zahlen aus der Literatur übereinstimmt (32, 33). Bei ca. 52 % der Pa-tienten wurde die Diagnose schon innerhalb einer Woche nach dem Auftreten der ersten Symptome durch die Neurochirurgie gestellt. Bei 15.4 % der Patienten, darun-ter vor allem Kinder mit idiopathischem DI (n = 3) und genetischem DI (n = 4), dau-erte es jedoch über ein Jahr bis zur Erstdiagnose. Dies kann dadurch bedingt sein,