Die Hemmung der Cyclooxygenase ist wie für alle NSAID auch bei Carprofen der zugrunde liegende Wirkungsmechanismus der therapeutisch genutzten wie auch der meisten unerwünschten Effekte (VANE 1971). Während durch die Hemmung von COX 2 die Produktion von Prostaglandinen, die hauptsächlich im Rahmen von Entzündungen gebildet werden, verringert wird, wirkt sich die Hemmung des konstitutiven Isoenzyms COX 1 negativ auf Blutgerinnung, Nierenfunktion und gastroduodenale Mukosa aus (BJORKMAN 1996). Der Grund für die im Vergleich zu anderen NSAID geringen Nebenwirkungen durch Carprofen dürfte in der allgemein schwachen und reversiblen Hemmung der Cyclooxygenase und der
selektiven Hemmung von COX 2 durch Carprofen liegen (VANE und BOTTING 1996, RICKETTS et al. 1998, KAY-MUGFORD et al. 2000).
Weder bei der präoperativen Untersuchung noch an Tag 5 gab es Patienten in der vorliegenden Arbeit mit pathologisch erhöhten Harnstoff- oder Kreatininwerten. Jedoch ist die Messung von Harnstoff und Kreatinin wenig sensitiv und eine Erhöhung dieser Parameter tritt erst auf, wenn die Nierenschädigung schon sehr fortgeschritten ist (CHEW und DIBARTOLA 1989, WESTHOFF et al. 1993, MEYER-LINDENBERG et al. 1996). Daher erscheint die Messung von Harnstoff und Kreatinin für die Früherkennung einer posttraumatischen oder postopera-tiven Nierenschädigung nicht sensitiv genug (SHIN et al. 1986).
Viel aussagekräftiger ist dagegen die Messung der glomerulären Filtrationsrate. Diese gibt Aufschluss über den Funktionszustand der Niere (KRAWIEC et al. 1986) und kann zur Verlaufskontrolle einer fortschreitenden Niereninsuffizienz und zur frühzeitigen Erkennung kompensierter, klinisch inapparenter Nephropathien dienen (WESTHOFF et al. 1993).
Präoperativ wurde bei ca. einem Drittel der eigenen Patienten eine pathologisch erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate gemessen. Während des Untersuchungszeitraumes über die Narkose und Operation hinaus trat eine deutliche Besserung ein, sodass an Tag 5 nur noch 1 bis 2 Patienten pro Gruppe eine geringgradig verminderte glomeruläre Filtrationsrate aufwiesen.
Somit konnte durch die Messung der GFR eine klinisch relevante Nierenschädigung durch Carprofenanwendung ausgeschlossen werden.
Die SDS-PAGE eignet sich ebenfalls zur frühzeitigen Erkennung eines Nierenschadens (LEOPOLD-TEMMLER et al. 1995, MEYER-LINDENBERG et al. 1996). In vorliegender Studie lag bei vielen Hunden eine renale bzw. postrenale Blutbeimengung vor, daher gestaltete sich die Interpretation der Ergebnisse in diesen Fällen schwierig (WESTHOFF 1996). Über die SDS-PAGE konnte schon präoperativ bei vielen Patienten eine Nierenschädigung festgestellt werden. Während des Untersuchungszeitraumes nahm jedoch die Anzahl der Patienten, die ein physiologisches Proteinmuster aufwiesen, zu. Somit ist auch mit diesem sehr sensitiven Diagnostikum ein negativer Carprofeneffekt auf die Nierenfunktion auszuschließen.
Gleichermaßen ergab die Messung des Protein / Kreatinin-Quotienten im Urin (OSBORNE und FINCO 1995) keinen Hinweis auf eine Nierenschädigung durch die Anwendung von Carprofen über 5 Tage post OP oder sogar nach präoperativer Applikation. Die bereits bei vielen Patienten posttraumatisch veränderten Werte verbesserten sich innerhalb des Untersuchungszeitraumes bis zum Normalen.
Auch die Überwachung aller weiteren Nieren-relevanter Parameter, wie pH-Wert und spezifisches Gewicht des Urins, gaben keinen Anlass, auf eine Nierenschädigung durch Carprofen hinzuweisen.
Ebenso bewegten sich die Natrium-, Kalium- und Kalziumkonzentration im Plasma zu allen Untersuchungszeitpunkten im Referenzbereich. Lediglich Phosphor war bei einigen Patienten pathologisch erhöht, wobei Knochenheilung und das durch die Operation bedingte Weichteiltrauma als möglicher Einfluß angesehen werden muss (TURNWALD und WILLARD 1989, KRAFT und DÜRR 1999). Die Anwendung von Carprofen erscheint nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie als sicher. Insbesondere unter Berücksichtigung der Beobachtung einer Verbesserung sensitiver Nierenparameter nach Vorschädigung durch Trauma und stattgefundener Narkose. Carprofen wurde in der vorliegenden Studie allerdings nicht bei Schockpatienten eingesetzt (Ausschlusskriterium), so dass hierzu keine Aussage gemacht werden kann.
Damit steht die eigene Bewertung von Carprofen bezogen auf die renalen Nebenwirkungen im Einklang mit FORSYTH et al. (2000), KO et al. (2000) und BOSTRÖM et al. (2002), wobei im Unterschied zur vorliegenden Studie diese Autoren Untersuchungen nur an gesunden Hunden durchgeführt haben. Allerdings lag auch in der eigenen Untersuchung an verletzten Hunden zu keinem Zeitpunkt der mittlere arterielle Blutdruck unter 60 mmHg. Da jedoch Prostaglandine erst bei einem unter diesem Wert liegenden mittleren arteriellen Blutdruck mitverantwortlich für die Aufrechterhaltung der Nierenperfusion sind (LOBETTI und LAMBRECHTS 2000), war eine mögliche Carprofen-bedingte Hemmung renaler Prostaglandine in der vorliegenden Studie auch nicht zu erwarten (LOBETTI und LAMBRECHTS 2000). LOBETTI und JOUBERT (2000) fanden jedoch auch bei Anästhesie-bedingter Hypotonie (MAD < 60 mmHg) keinen klinisch relevanten Carprofeneffekt.
Nicht-steroidale Antiphlogistika wirken auf die Hämostase, in dem sie die Thromboxan-synthese in den Thrombozyten hemmen. Die Folge ist eine Herabsetzung der Plättchenaggre-gation und der primären Hämostase (NOLTE et al. 1988, SCHAFER 1995, PAPICH 1997). Im Falle von Carprofen und ähnlich strukturierten NSAID ist diese Wirkung reversibel (VANE 1987, VERBEECK 1990, SCHAFER 1995, NOLTE et al. 1997).
Die kapilläre Blutungszeit eignet sich von den Gerinnungstests am besten zur Überprüfung der primären Hämostase (SCHAFER 1995, NOLTE et al. 1997). Durch deren Messung ist es möglich, eine Thrombozytenfunktionsstörung bei normaler Thrombozytenzahl zu
diagnosti-zieren (NOLTE et al. 1997). In der vorliegenden Studie erfolgte in allen Gruppen ein Anstieg der kapillären Blutungszeit unmittelbar nach der Operation und anschließend ein kontinuier-licher Abfall, wobei in den Gruppen LCpost und LCprä an Tag 3 und in den Gruppen Cpost und Cprä an Tag 4 der präoperative Ausgangswert unterschritten wurde. Zu allen Untersuchungszeitpunkten mit Ausnahme eines Patienten in Gruppe Cpost lag die kapilläre Blutungszeit dabei jedoch im Referenzbereich. Somit wurde kein negativer Einfluss von Carprofen auf die kapilläre Blutungszeit nach 5-tägiger Anwendung oder nach präoperativer Applikation festgestellt. Dies deckt sich mit den Ergebnissen anderer Studien (GRISNEAUX et al. 1999), wobei jene Untersuchungen im Unterschied zu vorliegender Studie nur an gesunden Probanden erfolgten.
Im Einklang damit steht, daß ebenfalls keine erhöhte intraoperative Blutungsneigung nach präoperativer Anwendung von Carprofen bei den eigenen Patienten und in vielen anderen Studien nach präoperativer Carprofenapplikation auftrat (BARUTH et al. 1986, O´BRIEN und BAGBY 1987, McKELLAR et al. 1990).
Im Gegensatz dazu waren bei vielen Patienten der eigenen Untersuchung bereits präoperativ pathologisch verminderte Aggregationsmaxima und Aggregationsgradienten sowohl bei Verwendung von ADP als auch von Kollagen als Aggregationsstimulans festzustellen. Trotz täglicher Carprofenapplikation steigerte sich jedoch bei allen Patienten bis zum Tag 5 die Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten und die Zahl der Patienten mit pathologisch veränderten Werten nahm deutlich ab. Eine negative Beeinflussung der Hämostase durch die post- oder präoperative Anwendung von Carprofen bei Frakturpatienten war daher nicht nachweisbar.
Für die posttraumatisch deutlich reduzierte Aggregation gibt es verschiedene Ursachen, wie zum Beispiel Blutverlust, Thrombozytenverbrauch, Aktivierung des fibrinolytischen Systems infolge traumatischer Leberschädigung, Anästhetika, Antibiotika, Infusionslösungen, Blutentnahme und Blutverarbeitung (JOHNSTONE 1988, BICK 1992, RELFORD 1992, LAMPL et al. 1994, SCHERMERHORN et al. 1994, NG und LO 1996, BOLDT et al. 2000).
In der eigenen Studie wurden auch bei vielen Patienten entsprechend bereits präoperativ pathologisch veränderte PT- und APTT-Werte festgestellt, wobei sich deren Häufigkeit unmittelbar nach der Operation vorübergehend erhöhte. Aufgrund der Tatsache, dass während des 5-tägigen Untersuchungszeitraumes eine fast vollständige Normalisierung der PT- und APTT-Werte bei allen Patienten eintrat, kann auch hier ein Carprofeneffekt nahezu ausgeschlossen werden.
Die Tatsache einer traumatisch bedingten Beeinflussung der Blutgerinnung ist sowohl in human- als auch in veterinärmedizinischen Studien bereits mehrfach festgestellt worden (SCHWEIBERER und SAUER 1974, SEFRIN et al. 1977, LAMPL et al. 1992). SEFRIN et al.
(1977) und ist auch hier als Grund anzusehen.
In vorliegender Studie traten nach 5-tägiger Applikation von Carprofen bei keinem Patienten Nebenwirkungen in Form gastrointestinaler Störungen wie Vomitus, Diarrhoe oder Melaena auf. In vielen anderen Studien zeigte Carprofen ebenfalls ein geringes Risiko in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen (RUBIN 1986, HOLTSINGER et al. 1992, JONES et al.
1992, VASSEUR et al. 1995, PAPICH 1997, FORSYTH et al. 1998). Allerdings können geringgradige ulzerative Veränderungen der Magenschleimhaut vorhanden sein, ohne zu klinischen Symptomen zu führen (STANTON und BRIGHT 1989).
Die bei allen Gruppen auftretende deutliche Abnahme von Erythrozytenzahl, Hämoglobinge-halt und Hämatokrit während des Beobachtungszeitraumes ist am wahrscheinlichsten auf den traumatisch- und operationsbedingten Blutverlust, die postoperativen Blutentnahmen und eine Hämodilution infolge Infusionstherapie zurückzuführen (LAMPL et al. 1992, MÖLLENHOFF 2001, BOSTRÖM et al. 2002, WACKER 2002).
Außerdem lagen bei vielen Patienten präoperativ teilweise stark erhöhte ALT- und GLDH-Aktivitäten vor. Diese verbesserten sich im Verlauf des Therapiezeitraumes deutlich, sodass bei einem Großteil der Patienten bereits an Tag 4 im Referenzbereich liegende Leberenzymaktivitäten gemessen werden konnten. Auch in vielen anderen Studien zeigte Carprofen keine negative Wirkung auf die Leberfunktion (McKELLAR et al. 1990, HOLTSINGER et al. 1992, FORSYTH et al. 1998). Die von MacPHAIL et al. (1998) beobachtete hepatozelluläre Toxikose nach Carprofenanwendung beschränkte sich auf Labrador Retriever und MOREAU et al. (2003) konnten lediglich bei einem Hund eine Hepatopathie feststellen.
In Zusammenfassung der Ergebnisse der vorliegenden Studie zur präemptiven Schmerzthera-pie beim Hund ist der präoperative Einsatz von Carprofen auch bei Frakturpatienten mit zunächst pathologisch veränderter Nieren- und Gerinnungsfunktion unbedenklich. Patienten mit schwerem Schockgeschehen, erhöhtem Harnstoff und Kreatinin oder posttraumatisch verlängerter kapillärer Blutungszeit wurden allerdings von der Studie ausgeschlossen.
Da in vorliegender Studie jedoch die präoperative Durchführung einer Lokalanästhesie und eine systemische Levomethadonapplikation als präemptive und multimodale Schmerztherapie den besten analgetischen Effekt erbrachte, scheint unter diesen Bedingungen eine präoperative Carprofenapplikation verzichtbar und eine zum Zeitpunkt der Extubation beginnende Carprofenapplikation ausreichend. Eine Lokalanästhesie ist daher vor schmerzhaften Eingriffen, wann immer sie technisch möglich ist und keine Gründe gegen sie sprechen, empfehlenswert.
6 Zusammenfassung
Hannes Bergmann
Randomisierte Blindstudie zur präemptiven Schmerztherapie beim Hund
In der vorliegenden randomisierten Blindstudie sollte die antinozizeptive Effizienz von präoperativ appliziertem Carprofen (Rimadyl®) und präoperativ durchgeführter Lokalanäs-thesie mit Mepivacain (Mepivacain 2%®) überprüft werden. Darüber hinaus sollte das Ausmaß an Nebenwirkungen von Carprofen auf die Nierenfunktion und die Blutgerinnung nach prä- und postoperativer Applikation untersucht werden.
Hunde mit Femur,- Becken- oder Humerusfrakturen und Hunde, an denen eine Karpalge-lenksarthrodese durchgeführt werden sollte, wurden in 4 Gruppen unterteilt. Den Gruppen Cpost und LCpost wurde Carprofen (4 mg/kg SC) zum Zeitpunkt der Extubation, den Gruppen Cprä und LCprä 1 Stunde vor Narkoseeinleitung verabreicht. In Gruppe LCpost und LCprä wurde zusätzlich 15 Minuten vor dem chirurgischen Eingriff eine Epiduralanästhesie oder eine paravertebrale Plexus-Brachialis-Blockade mit Mepivacain (0,5 ml/10cm SSL bzw. 1 ml / 4,5 kg KM) durchgeführt. Zur Narkoseeinleitung wurde Levomethadon (0,6 mg/kg IV, max. 25 mg) und Diazepam (1 mg/kg IV max. 25 mg) verwendet. Die Narkose wurde mit Isofluran in einem Sauerstoff-Lachgasgemisch aufrechterhalten. Alle Patienten der vier Gruppen erhielten Carprofen (4 mg/kg SC) 1-mal täglich an den 4 darauf folgenden Tagen.
Die Untersuchungen erfolgten präoperativ, am Tag der Operation in stündlichen Abständen bis 6 Stunden postoperativ sowie an den folgenden Tagen vormittags und nachmittags. Bei stark erhöhten Schmerzgraden wurden zusätzlich Opioide appliziert.
Die präoperative Epiduralanästhesie oder paravertebrale Plexus-Brachialis-Blockade in Kombination mit einer systemischen Opioidapplikation führte zu einer deutlichen Reduktion des intraoperativen Isofluranverbrauchs, deutlich niedrigeren VAS-Schmerzgraden und einem deutlich geringeren zusätzlichen Bedarf an Opioiden während der ersten 6 Stunden post operationem. Während vor allem bei Patienten, bei denen keine Lokalanästhesie durchgeführt wurde, in den ersten 6 Stunden postoperativ zusätzliche Analgetika appliziert werden mussten, war ab Tag 2 in den allermeisten Fällen Carprofen als alleiniges Analgetikum ausreichend.
Die präoperative Applikation von Carprofen in Gruppe Cprä führte zu tendenziell niedrigeren VAS-Schmerzgraden, besseren Belastungsgraden und zu einem geringeren Opiodverbrauch im Vergleich zu Gruppe Cpost.
Während die Schmerzbeurteilung mittels VAS-System oder anhand des postoperativen Opioidverbrauchs am sensitivsten erschien, war in vorliegender Studie die Messung der mechanisch nozizeptiven Schwelle, der Herz- und Atemfrequenz und die Messung von Blutdruck, Glukose- oder Kortisolkonzentration ungeeignet zur Beurteilung des Analge-siegrades.
In der präoperativen Untersuchung wurden bei vielen Patienten trotz einer unveränderten kapillären Blutungszeit eine pathologisch veränderte Thrombozytenaggregation und eine verlängerte Prothrombin- und partielle Thromboplastinzeit festgestellt. Ebenso wiesen viele Patienten in der Eingangsuntersuchung eine pathologisch reduzierte glomeruläre Filtrations-rate, einen erhöhten Urin-Protein/Kreatinin- Quotienten und ein pathologisch verändertes Urinelektrophoresemuster auf, obwohl die Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen bei allen Patienten innerhalb des Referenzbereichs lagen. In der überwiegenden Zahl der Fälle trat jedoch innerhalb des Untersuchungszeitraumes eine deutliche Verbesserung auf; mit wenigen Ausnahmen wurde an Tag 5 der Referenzbereich erreicht. Somit führte weder der postoperative Einsatz von Carprofen über 5 Tage noch die präoperative Anwendung zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Blutgerinnung. Gastrointestinale oder hepatische Nebenwirkungen konnten ebenfalls nicht beobachtet werden.
Der präoperative Einsatz von Carprofen ist als Ergebnis der eigenen Untersuchung auch bei traumatisierten Patienten unbedenklich. Es wurden jedoch nur Patienten ohne schwere Schocksymptomatik, ohne erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen oder verlängerte kapilläre Blutungszeiten zur Prüfung der Wirkung und Nebenwirkung von Carprofen in die Studie aufgenommen. Bei gleichzeitiger Durchführung einer Lokalanästhesie und dem präoperativen Einsatz von Levomethadon als präemptive und multimodale Schmerztherapie scheint die postoperative Applikation von Carprofen bei Frakturpatienten auszureichen.
7 Summary Hannes Bergmann
Randomized blind study about preemptive pain therapy in dogs
The purpose of this randomized blind study was to show preemptive effects of carprofen (Rimadyl®) and local anesthetic techniques with mepivacaine (Mepivacain 2%) and to evaluate side effects of pre- or postoperatively administered carprofen on hemostasis and renal function in dogs.
60 client-owned dogs undergoing fracture repair or carpal arthrodesis were randomly assigned to one of 4 groups. Carprofen (4 mg/kg SC) was administered in group Cpost and LCpost after extubation, in group Cprä and LCprä 1 hour before induction. An epidural anesthesia or a paravertebral brachial plexus nerve block was performed in group LCpost and LCprä with mepivacaine 2% (5 mg/kg) 15 min before surgical incision. Anesthesia was induced with levomethadone (0.6 mg/kg IV) and diazepam (1 mg/kg IV) and maintained with isoflurane in an oxygen / nitrous oxide mixture. Each group received carprofen (4 mg/kg SC) once daily on the 4 consecutive days. The patients were monitored closely for the period of 5 days. If the pain score was above 30 in a 100 mm visual analogue scale (VAS) at any time, additional opioid analgesics were administered. Tests were performed to evaluate renal function and hemostasis at various times before and after surgery.
In group LCpost and LCprä significantly less isoflurane was needed to maintain anesthesia.
During the first 6 hours after surgery, group LCpost and LCprä had significant lower pain scores and less opioid consumption than group Cpost and Cprä. In contrast to group Cpost an earlier improvement of lameness and on days 2 to 5 after surgery lower pain scores and less opioid consumption could be noticed in group Cprä, LCpost and LCprä; these results were, however, not significant.
The visual analogue system and the determination of postoperative opioid-consumption seemed to be the most sensitive methods of pain assessment in this study. Mechanical threshold testing, heart- and respiratory rate, blood pressure and plasma glucose- and corti-sole-concentration were no reliable methods of pain assessment.
Renal function tests and hemostatic variables did not show significant differences among the 4 groups. Respective preoperative values, however, where not within reference value in many patients. All changes that occurred initially improved considerably, in most cases reached reference value within an observation period of 5 days.
Preincisional local anaesthesia and preoperatively administered carprofen - to a minor degree - were efficient for postoperative pain release. No preemptive carprofen-effect could be seen if local anesthesia was performed preoperatively. Carprofen did not cause clinical relevant side effects after 5 days of treatment when administered preoperatively or given to patients with trauma induced altered kidney function or hemostasis. Patients with elevated plasma urea nitrogen and plasma creatinine or patients with prolonged capillary bleeding time were excluded from the study.
In patients undergoing fracture repair the postoperative administration of carprofen is sufficient if preincisional local anesthesia is performed.
8 Literaturverzeichnis
ABERG, G. u. K.G. DHUNER (1972):
Effects of mepivacaine (carbocaine) on femoral blood flow in the dog.
Acta pharmacol. et toxicol. 31, 267 - 272 ADAMIK u. R. MISCHKE (1998):
Einfluss des Auswertungsverfahrens auf die Sensitivität der Resonanzthrombographie bei der Thrombozytopenie des Hundes.
Dtsch. Tierärztl. Wochenschr. 105, 405 - 407
AIDA, S., H. FUJIHARA, K. TAGA, S. FUKUDA u. K. SHIMOJI (2000):
Involvement of presurgical pain in preemptive analgesia for orthopedic surgery: a randomized double blind study.
Pain 84, 169 - 173
AIDA, S., H. BABA, T. YAMAKURA, K. TAGA, S. FUKUDA u. K. SHIMOJI (1999):
The effectiveness of preemptive analgesia varies according to the type of surgery: a randomized, double-blind study.
Anesth. Analg. 89, 711 - 716 AITKENHEAD, A.R. (1989):
Analgesia and sedation in intensive care.
Br. J. Anaesth. 63, 196 - 206 AMMANN, K. (1952):
Polamivet ein Analgetikum mit narkoseähnlicher Wirkung und dessen Anwendung beim Hund.
Schweiz. Arch. Tierheilk. 94, 806 - 813
ARNDT, J.O., M. MIKAT u. C. PARASHER (1984):
Fentanyl´s analgesic, respiratory, and cardiovascular actions in relation to dose and plasma concentration in unanesthetized dogs.
Anesth. Analg. 61, 355 - 361 ARTHUR, G.R. (1979):
Pharmacokinetic and clinical pharmacological studies with mepivacaine and prilocaine.
Br. J. Anaesth. 51, 481 - 485
BACH, S., M.F. NORENG u. N.U. TJELLDEN (1988):
Phantom limb pain in amputees during the first 12 months following limb amputation, after preoperative lumbar epidural blockade.
Pain 33, 297 - 301 BAILEY, P.L. (1993):
Opioids in operative anesthesia.
In: A. Herz (Hrsg): Opioids II.
Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, S. 745 - 761
BARUTH, H., L. BERGER, D. BRADSHAW, C.H. COSTIN, J.W. COFFEY, N. GUPTA, J. KONIKOFF, N.A. ROBERTS u. R. WYLER-PLANT (1986):
Carprofen.
In: K. D. Rainsford (Hrsg): Newer anti-inflammatory drugs.
CRC Press, Florida, II, S. 33 - 47 BEDNARSKI, R.M. (1989):
Anesthesia and pain control.
Vet. Clin. North Am. Small. Anim. Pract. 19, 1223 - 1238 BENOIT, P.W. u. W.D. BELT (1972):
Some effects of local anesthetic agents on skeletal muscle.
Exp. Neurol. 34, 264 - 278
BENSON, G.J. u. W.J. TRANQUILLI (1992):
Advantages and guidelines for using opioid agonist-antagonist analgesics.
Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 22, 363 - 365
BENTON, H.P., P.B. VASSEUR, G.A. BRODERICK-VILLA u. M. KOOLPE (1997):
Effect of carprofen on sulfated glycosaminoglycan metabolism, protein-synthesis, and prostaglandin release by cultured osteoarthritic canine chondrocytes.
Hematol. Oncol. Clin. North Am. 6, 1203 - 1028
BIGLER, D., J. MOLLER, M. KAMP-JENSEN, P. BERTHELSEN, N.C. HJORTSO u. H. KEHLET (1992):
Effect of piroxicam in addition to continuous thoracic epidural bupivacaine and morphine on postoperative pain and lung function after thoracotomy.
Acta Anesth. Scand. 36, 647 - 650
Changes of the hemostatic network in critically ill patients - Is there a difference between sepsis, trauma, and neurosurgery patients?
Crit. Care Med. 28, 445 - 450
BOLZ, W. u. H. SOMMER (1963):
Die Abhängigkeit der Atmung, des Blutsauerstoffgehaltes und des Kreislaufes von der Injektionsge-schwindigkeit intravenöser Polamivetgaben beim Hund.
Dtsch. Tierärztl. Wochenschr. 70, 270 - 274
BOSTRÖM, I.M., G.C. NYMAN, P.F. LORD, J. HÄGGSTRÖM, B.E. JONES u. H.P. BOHLIN (2002):
Effects of carprofen on renal function and results of serum biochemical and hematologic analysis in anesthetized dogs that had low blood pressure during anesthesia.
Am. J. Vet. Res. 63, 712 - 721
BROCHNER-MORTENSEN, J. (1972):
A simple method for the determination of glomerular filtration rate.
Scand. J. Clin. Lab. Invest. 30, 271 - 274 BROCK, N. (1995):
Treating moderate and severe pain in small animals.
Can. Vet. J. 36, 658 - 660
BRODBELT, D.C., P.M. TAYLOR u. G.W. STANWAY (1997):
A comparison of preoperative morphine and buprenorphine for postoperative analgesia for arthrotomy in dogs.
J. Vet. Pharmacol. Therap. 20, 284 - 289 BROSE u. M.J. COUSINS (1991):
Subcutaneous lidocaine for treatment of neuropathic cancer pain.
Pain 45, 145 - 148
BRUELLE, P., J. LEFRANT, J.E. DE LA COUSSAYE, P.A. PERAY, G. DESCH, A. SASSINE u. J.
ELEDJAM (1996):
Comparative electrophysiologic and hemodynamic effects of several amide local anesthetic drugs in anesthetized dogs.
Anesth. Analg. 82, 648 - 656
BUGEDO, G.J., C.R. CARCAMO, R.A. MERTENS, J.A. DAGNINO u. H.R. MUNOZ (1990):
Preoperative percutaneous ilioinguinal and iliohypogastric nerve block with 0.5% bupivacaine for post-herniorraphy pain management in adults.
Reg. Anesth. 15, 130 - 133
BUTTERWORTH, J.F. u. G.R. STRICHARTZ (1990):
Molecular mechanisms of local anesthesia: a review.
Anesthesiology 72, 711 - 734
CAMPBELL, J.N., R.A. MEYER u. R.H. LAMOTTE (1979):
Sensitization of myelinated nociceptive afferents that innervate monkey hand.
J. Neurophysiol. 42, 1669 - 1679
CARL, P., M.E. CRAWFORD, N.B. MADSEN, O. RAVLO, V. BACH u. A.I. LARSEN (1987):
Pain relief after major abdominal surgery: a double-blind controlled comparison of sublingual buprenorphine, intramuscular buprenorphine, and intramuscular meperidine.
Anesth. Analg. 66, 142 - 146
CEUPPENS, J.L., M.A. RODRIGUEZ u. J.S. GOODWIN (1982):
Non-steroidal anti-inflammatory agents inhibit the synthesis of IgM rheumatoid factor in vivo.
Lancet 1, 528 - 530
CHENG, Z., A. NOLAN u. Q.A. KcKELLAR (2002):
Anti-inflammatory effects of carprofen, carprofen enantiomers, and NG-nitro-L-arginin-methyl-ester in sheep.
Am. J. Vet. Res. 63, 782 - 788
CHEW, D.J. u. S.P. DIBARTOLA (1989):
Diagnosis and pathophysiology of renal disease.
In: S. J. ETTINGER (Hrsg): Textbook of Veterinary Internal Medicine.
WB Saunders, Philadelphia, S. 1893 - 1961 CODERRE, T.J. (1993):
The role of excitatory amino acid receptors and intracellular messengers in persistent nociception after
The role of excitatory amino acid receptors and intracellular messengers in persistent nociception after