Da auf molekularer Ebene keine Daten zur Wirtsreaktion auf den jeweiligen Parasiten bzw. induzierte Pathomechanismen zur Verfügung stehen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine Microarray-Analyse durchgeführt. Diese auf Transkriptebene generierten Daten dienen einerseits der Charakterisierung der jeweiligen individuellen Infektion sowie zur Charakterisierung der Unterschiede der T. canis- und T. cati-Infektion im Wirtsmodell Maus.
Übergreifend lässt sich sagen, dass die erhobenen Transkriptdaten mit denen der oben diskutierten Larvenverteilung korrelieren. Die Hauptkomponentenanalyse der biologischen Replikate sowie die Anzahl der differentiell transkribierten Gene (DTGs) zeigten die deutlichsten Unterschiede zwischen den T. canis-infizierten Tieren versus den Kontrolltieren, wobei insgesamt mehr DTGs in den Großhirnen als in den Kleinhirnen identifiziert wurden. Wesentlich geringere Unterschiede wurden zwischen T. cati-infizierten Gehirnregionen und denen der Kontrolltiere nachgewiesen, wobei in den Kleinhirnen eine höhere Anzahl an DTGs identifiziert werden konnte als in den Großhirnen. Diese Daten unterstreichen auf der Transkriptionsebene die Präferenz der T. cati-Larven zum Kleinhirn, während T. canis-Larven das Großhirn präferieren.
Die funktionelle Annotationsanalyse konnte die aufregulierten Gene in T. cati-infizierten Großhirnen keinen biologischen Modulen zuordnen, während die aufregulierten Gene in T. cati-infizierten Kleinhirnen sowie in T. canis-infizierten Groß- und Kleinhirnen hauptsächlich mit Immun- und Abwehrmechanismen assoziiert werden konnten. Dies lässt auf eine akute oder persistierende Reaktion des Wirtes auf die migrierenden Larven schließen. Die Funktionsanalyse der Gene in T. cati-infizierten Großhirnen resultierte ebenfalls in Genen, die hauptsächlich mit Immun- und Abwehrmechanismen involviert sind. Die generelle Immunantwort kann in T. cati-infizierten Gehirnen jedoch als schwächer als in T. canis- infizierten Gehirnen beurteilt werden, was auf die vor allem im Großhirn niedrigeren Larvenzahlen zurückzuführen sein könnte.
Diskussion
Auch bei den abregulierten Genen wurden Unterschiede zwischen den beiden Infektionsgruppen detektiert. Während die DTGs der T. cati-infizierten Großhirne hauptsächlich mit der GO-Kategorie „Entwicklung der Sinnesorgane“ assoziiert waren, wurden in T. canis-infizierten Groß- und Kleinhirnen erstaunlicherweise hauptsächlich solche Gene identifiziert, die der GO-Kategorie „Lipidbiosynthetische Prozesse“ zugeordnet werden konnten, wobei insbesondere die Cholesterinsynthese beeinflusst zu sein scheint. Ungefähr 70 % des Cholesterins im Gehirn werden dem Myelin zugeordnet, welches die Myelinscheiden um die neuronalen Axone formt, um die saltatorische Erregungsleitung zu gewährleisten. Des Weiteren ist Cholesterin ein Bestandteil der Plasmamembranen der Astrozyten und Neuronen. Insgesamt ist Cholesterin im Gehirn essentiell für verschiedenste neuronale Funktionen und Schwankungen in dessen Konzentration können unter anderem eine Neurodegeneration bedingen (BJÖRKHEM u. MEANEY 2004). Interessanterweise wurde in T. canis-infizierten Groß- und Kleinhirnen eine signifikante Aufregulierung von verschiedenen Biomarkern detektiert, die üblicherweise mit Gehirnverletzungen sowie neurodegenerativen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit (AD) assoziiert werden. Unter anderem wurde die Aufregulierung des transformierenden Wachstumsfaktor ß1 (Tgfb1), des sauren Gliafaserprotein (Gfap) und von Gewebe-Transglutaminasen (tTgs) detektiert. Die Aufregulierung der genannten Gene im Verlauf einer T. canis-induzierten Neurotoxokarose wurde bereits auf Proteinebene anhand eines Immunblots gezeigt (LIAO et al. 2008). TGFB1 hingegen wurde in amyloiden Plaques in AD-Gehirnen nachgewiesen. Vermutlich steigert dieses Protein die extrazelluläre Matrixproduktion und spielt so eine Rolle in der Ablagerung des ß-Amyloid-Vorläuferproteins (APP) (WYSS-CORAY et al. 1997). Die Gewebe-Transglutaminasen hingegen werden mit der zellulären Pathogenese von AD assoziiert (LESORT et al. 2000), während GFAP mit der Aufregulierung von TGFB1 assoziiert ist (LAPING et al. 1994). In der vorliegenden Studie wurde die APP-Ablagerung in Axonen von T. canis-infizierten Mäusen an Tag 70 pi nachgewiesen (unveröffentlichte Daten), wobei die Aufregulierung der genannten Gene an Tag 42 pi die neuronale Schädigung initiieren könnte.
In einer vorangegangenen Studie wurde bereits die Demyelinisierung der Nervenfasern im Zuge der T. canis-induzierten Neurotoxokarose beschrieben (EPE et al. 1994). Möglicherweise führt die Abregulierung von essentiellen Genen, die in die
Diskussion
Cholesterinsynthese involviert sind, zur Demyelinisierung und anderen pathogenetischen Prozessen der Neurotoxokarose. Demnach könnten die beschriebenen neurologischen Symptome bei T. canis-infizierten Mäusen auf ein Ungleichgewicht der Cholesterinkonzentration zurückzuführen sein, da diese die Signalübertragung beeinflusst (BJÖRKHEM u. MEANEY 2004). Beispielsweise wiesen Mäuse mit einer konditionalen Mutation des Fdft1 (Farnesyldiphosphat-Farnesyltransferase-1)-Genes Störungen in der Myelinsynthese auf, was sich in neurologischen Symptomen wie Ataxien und beeinträchtigter Kontrolle über die Hintergliedmaßen äußerte (SAHER et al. 2005). Das exprimierte Enzym Fdft1 ist in den ersten spezifischen Schritt der Sterolbiosynthese involviert. In vivo ist die vollständige Inaktivierung während der Embryonalentwicklung letal (BRADFUTE et al.
1992; TOZAWA et al. 1999). Das oben beschriebene phänotypische Bild konnte auch in der vorliegenden Arbeit beobachtet werden, ebenso wurde eine Abregulierung von Fdft1 in den Kleinhirnen T. canis-infizierter Mäuse festgestellt, was den entsprechenden Phänotyp bedingt haben könnte.
Im vorliegenden Datensatz wurden auch weitere mit der Cholesterinsynthese assoziierte Gene als differentiell transkribiert identifiziert, was die Vermutung unterstützt, dass T. canis-Larven neurodegenerative Prozesse auslösen könnten.
Beispielhaft soll die Abregulierung von Dhcr24 als langfristige Reaktion auf oxidativen Stress genannt werden. Dieses Gen spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Cholesterinsynthese und wird in AD-Patienten vermindert transkribiert (GREEVE
et al. 2000; KUEHNLE et al. 2008). Wie oben erwähnt, ist Cholesterin essentiell für verschiedene Gehirnfunktionen einschließlich Lernverhalten und Erinnerungsvermögen, wobei hier die komplexen Interaktionen der Cholesterinsynthese, -metabolismus sowie -ausscheidung eine wichtige Rolle spielen (ORTH u. BELLOSTA 2012). In vorangegangenen Studien wurde bereits der Einfluss von T. canis-Infektionen auf Lernverhalten und Erinnerungsvermögen in Nagetieren beschrieben (OLSON u. ROSE 1966; COX u. HOLLAND 2001a; HAMILTON et al. 2006; CHIEFFI et al. 2010). Hinsichtlich der vorliegenden Daten könnten diese kognitiven Störungen den dysfunktionalen Cholesterin-Signalwegen zuzuschreiben sein. Die signifikant gehäuften, aufregulierte Gene in T. canis- und T. cati-infizierten Kleinhirnen konnten weiterhin der GO-Kategorie „Verhalten und Taxis“ zugeordnet werden, wobei die ermittelten „Enrichment Score“-Werte bei T. cati-infizierten
Diskussion
Mäusen niedriger waren. Der Einfluss der T. cati-Larven auf Lernverhalten sowie Erinnerungsvermögen im paratenischen Wirt ist bislang nur unzureichend untersucht.
Kognitive Defizite sowie Demenz wurden jedoch bereits in humanen Toxocara-infizierten Patienten beschrieben (RICHARTZ u. BUCHKREMER 2002; FINSTERER u.
AUER 2007).
Die Aufregulierung verschiedener Apolipoproteine in den Groß- und Kleinhirnen T. canis-infizierter Mäuse unterstreicht nochmals die Bedeutung des lipidbiosynthetischen Signalwegs, da Apolipoproteine zum Transport und Metabolismus von Lipiden innerhalb des ZNS beitragen. Zudem wird eine mögliche Assoziation mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen diskutiert (ELLIOTT et al. 2010; ORTH u. BELLOSTA 2012). Symptome der Neurotoxokarose könnten möglicherweise den Symptomen von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen ähneln, da vergleichbare Genregulierungen beobachtet werden können. Weiterhin konnte in einer Seroprävalenzstudie bei psychiatrischen Patienten gezeigt werden, dass diese signifikant häufiger mit Toxocara spp. infiziert waren als Patienten einer Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse könnten auf eine mögliche Korrelation zwischen den psychiatrischen Erkrankungen und einer Toxocara-Infektion hindeuten (MOREIRA-SILVA et al. 2004; KAPLAN et al. 2008; ALVARADO -ESQUIVEL 2013). So konnte eine Aufregulierung von Apolipoprotein D (APOD) im dorsolateralen präfrontalen Kortex in Patienten mit Schizophrenie oder AD und in Nagern nach einer traumatischen Gehirnverletzung nachgewiesen werden (MORAIS
CABRAL et al. 1995; TERRISSE et al. 1998; FRANZ et al. 1999; THOMAS et al. 2001;
THOMAS et al. 2003). Bei T. cati-infizierten Mäusen hingegen konnte keine signifikante Häufung von Genen festgestellt werden, die mit der GO-Kategorie
„Cholesterinsynthese“ assoziiert waren. Dies hebt nochmals die qualitativen Unterschiede in der Wirtsreaktion gegenüber dem jeweiligen Parasiten hervor. Die abregulierten Gene bei T. cati-infizierten Mäusen wurden in biologische Module der GO-Kategorien „Entwicklung der Sinnesorgane“ in den Großhirnen und
„Transkription“ oder „Axonogenese“ in den Kleinhirnen zusammengefasst. Lediglich drei Gene konnten mit dem Überbegriff „Axonogenese“ assoziiert werden, nämlich Isl2, Myh10 und Hoxa1, wobei Myh10 eine Rolle im APP-Transport zugeschrieben wird. Die Aufregulierung von Myh10 in neuronalen Zellkulturen resultierte in Änderung der subzellulären Lokalisierung von APP, welches als Biomarker für AD
Diskussion
zählt (MASSONE et al. 2007). Demnach könnte ein ähnlicher, jedoch zeitverzögerter Verlauf wie bei der T. canis-Neurotoxokarose vorliegen. Des Weiteren ist der Prozess der Neurodegeneration bei der T. cati-induzierter Neurotoxokarose weniger offensichtlich, was in einer nur geringen Zahl an dysregulierten Genen resultiert.
Weitere in den Kleinhirnen der T. cati-infizierten Mäuse und den Großhirnen der T. canis-infizierten Mäuse differentiell transkribierten Gene konnten der GO-Kategorie „Sinneswahrnehmung“ zugeordnet werden. Diese Gene repräsentieren eine Vielzahl an Geruchsrezeptoren, während Rezeptoren anderer Sinneswahrnehmungen wie z.B. Geschmacksrezeptoren seltener differentiell reguliert waren. Für Toxoplasma gondii-infizierte Ratten konnte gezeigt werden, dass diese die Furcht vor Katzenurin verlieren und somit potentiell leichtere Beute für den Endwirt des Parasiten, nämlich Katzen, sind (BERDOY et al. 2000; WEBSTER et al.
2006). Die veränderte Geruchswahrnehmung der paratenischen Wirte wäre für Toxocara spp. von Vorteil, da diese dann vermutlich leichter vom Endwirt erjagt werden könnten und der Parasit so besser in der Lage wäre, seinen Lebenszyklus zu vollenden. Ob jedoch die veränderte Transkription der Geruchsrezeptoren, die sich je nach individuellem Gen als verstärkt oder vermindert darstellte, die Geruchswahrnehmung bei T. canis- und T. cati-infizierten Mäusen tatsächlich so beeinflusst, dass eine verstärkte Prädation durch die Endwirte resultiert, muss durch weiterführende Untersuchungen geklärt werden.
Die Unterschiede zwischen der T. canis- und T. cati-induzierten Neurotoxokarose werden einerseits durch die signifikante Genhäufung in den verschiedenen GO-Kategorien und andererseits durch den geringen Überschneidungsgrad der DTGs hervorgehoben. Die Schnittmenge der aufregulierten Gene in den Großhirnen sowie die der abregulierten Gene in den Kleinhirnen konnte keinen gemeinsamen funktionellen Gruppen zugeordnet werden. Dies ist der geringen Anzahl an gemeinsam regulierten Genen und unterschiedlichen Pathomechanismen zuzuschreiben. Ebenfalls dürfte die geringe Anzahl an aufregulierten DTGs in T. cati-infizierten Großhirnen eine Rolle spielen. Die Schnittmenge der abregulierten Gene in den Großhirnen beider Infektionsgruppen konnte in die GO-Kategorien
„Sinneswahrnehmung“ und „Regulierung der Transkription“ eingeordnet werden, während die aufregulierte Gene - wie auch schon in den individuellen Analysen -
Diskussion
hauptsächlich in „Immun- und Abwehrmechanismen“ sowie in „Sinneswahrnehmung“
und „Verhalten und Taxis“ kategorisiert werden konnten.
Fazit
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erbrachten neue Erkenntnisse bezüglich der Verteilung der Toxocara-Larven im ZNS und zeigen die molekularen Auswirkungen der T. canis- sowie T. cati-induzierten Neurotoxokarose. Die Schnittmenge der DTGs zwischen den beiden Infektionsgruppen zeigte sich als gering, was auf eine unterschiedliche Pathogenese bzw. Wirtsreaktion schließen lässt. Diese Unterschiede können auf die geringere T. cati-Larvenzahl im Gehirn zurückzuführen sein oder auch auf eine höhere neuronale Pathogenität von T. canis. Jedoch zeigten sich auch in T. cati-infizierten Gehirnen pathohistologische sowie transkriptionelle Veränderungen. Daher sollte T. cati als ätiologisches Agens der humanen Neurotoxokarose nicht vernachlässigt werden. Auch wenn die vorliegende Arbeit ein erstes Fundament in der Charakterisierung der Neurotoxokarose darstellt, ist eine den gesamten Infektionsverlauf erfassende Genexpressionsanalyse ein wichtiger zukünftiger Schritt. Nur so kann der Prozess der Neuropathogenese während der akuten und der chronischen Phase verfolgt und somit genauere Pathomechanismen der jeweiligen Toxocara-Spezies charakterisiert werden. Gewonnene Erkenntnisse können ferner dazu dienen, neue Ansätze zur Therapie und Prophylaxe der Neurotoxokarose zu entwickeln.
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