2.1 Übersicht
Die Bewertung der pränatalen Strahlenexposition beschäftigt Klinik und Wissenschaft seit Jahrzehnten. Hierzu existiert eine umfangreiche wissenschaftliche Literatur. Detaillierte Darstellungen erfolgten u.a. durch die Strahlenschutzkommission [1], im UNSCEAR Report 1986 [2]
oder die ICRP[3-5].
Auf der Basis dieser Darstellungen und unter Einbeziehung neuerer Literaturdaten werden im Folgenden grundlegende biologische Effekte einer Strahlenexposition in utero beschrieben und wenn möglich die Schwellenwerte der Dosis und Risiko-Koeffizienten ggf. oberhalb der Schwellenwerte angegeben. Bei ihrer Anwendung ist zu berücksichtigen, dass in diese Werte eine Reihe von Annahmen und Unsicherheiten eingehen, beispielsweise bei der Extrapolation von tierexperimentellen Ergebnissen auf den Menschen oder von hohen auf niedrige Dosiswerte.
Die Angabe derartiger Werte soll im konkreten Fall einer pränatalen Strahlenexposition, ggf. nach einer Dosisabschätzung, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens verschiedener biologischer Effekte abzuschätzen helfen. Diese Information kann bei der Risikoabwägung im Rahmen der Beratung betroffener Schwangerer bezüglich einer diagnostischen oder therapeutischen Maßnahme oder eines Schwangerschaftsabbruchs berücksichtigt werden. Anwendung und Nutzung dieser Information u.a. zur Beratung schwangerer Patientinnen wurde unter anderen durch Brent 2009 umfassend dargestellt [6].
Die pränatale Entwicklung des Menschen ist wie bei allen Säugern durch die Zell-Proliferation, die -Differenzierung und die -Migration geprägt. Alle diese Prozesse können empfindlich durch ionisierende Strahlen gestört werden. Infolgedessen ergibt sich eine relativ hohe Strahlenempfindlichkeit des Embryos bzw. Feten während der gesamten intrauterinen Entwicklung. Allerdings unterscheiden sich die Sensitivität und die Art der Strahleneffekte während der verschiedenen Phasen der pränatalen Entwicklung. Die Entwicklung des Menschen im Mutterleib wird üblicherweise in drei große Entwicklungsabschnitte eingeteilt: Die Präimplantationsphase (1 – 2 Woche nach der Konzeption, p. c.), die Organbildungsphase (3 – 8.
Woche p. c.) und die Fetalphase (ab der 9. Woche p. c.). Stark vereinfachend gilt, dass die Strahlenempfindlichkeit des Embryos/Fetus im ersten Trimenon am höchsten ist und danach abnimmt.
Für eine größere Zahl von Strahleneffekten sind in diesen verschiedenen Entwicklungsphasen Dosiswirkungsbeziehungen durch Tierexperimente vor allem an Mäusen und Ratten ermittelt worden. In einer Reihe von Fällen konnten die Daten durch Beobachtungen am Menschen überprüft und verifiziert werden. In anderen Fällen werden Extrapolationen vom Tierexperiment zum Menschen durchgeführt.
Für die pränatale Strahlenexposition durch medizinisch-diagnostische Verfahren sind vor allem vier Wirkungskategorien bedeutsam: (1) Schwangerschaftskomplikationen (Spontanabort, Totgeburt), (2) kongenitale Malformationen, (3) geistige und Wachstumsretardierung sowie (4) mutagene und karzinogene Effekte.
Für das Auftreten von Letalität, Fehlbildungen sowie geistiger Retardierung wurden sigmoide Dosiswirkungsbeziehungen beobachtet. Aus diesen Kurven können Schwellenwerte für die Strahlendosen abgeschätzt werden, nach denen die betreffenden Effekte beobachtet werden können. Aus der Steilheit der dann folgenden Kurven werden Faktoren für das Risiko pro Dosisinkrement abgeschätzt. Dieses kann jedoch nur annäherungsweise erfolgen, da die Dosiswirkungsbeziehungen nicht linear sind. Die Entstehung vererbbarer Defekte sowie Krebsentstehung haben möglicherweise keine Schwellendosis, sondern werden im Strahlenschutz am besten durch lineare Dosiseffektkurven beschrieben.
Tabelle 1 enthält eine Zusammenstellung möglicher nicht-maligner biologischer Effekte des relevanten Zeitraums nach Konzeption, in dem eine Strahlenexposition zu diesen Effekten führt, sowie untere Schwellenwerte der Dosis für das Auftreten eines Effektes und derzeit angenommene Risikokoeffizienten, die für Strahlenexpositionen oberhalb der Schwellenwerte angenommen werden können. Tabelle 2 fasst, in Abhängigkeit von der intrauterin erhaltenen Strahlendosis, die Wahrscheinlichkeit ein gesundes Kind zu gebären zusammen. In den dort angegebenen Zahlenwerten wird nur das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko berücksichtigt und nicht die Spontan-Fehlbildungsrate von etwa 3 % [6]. Im Anschluss hieran werden Erläuterungen zu den einzelnen Effekten gegeben. Abschließend wird an zwei Beispielen die Anwendung der genannten Zahlenwerte demonstriert.
Tabelle 1: Mögliche strahleninduzierte nicht-maligne Gesundheitsauswirkungen von intrauteriner Strahlenexposition mit locker ionisierender Strahlung in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium. Bei den angegebenen Dosiswerten handelt es sich um die Uterusdosis (Organ-Äquivalentdosis) bei externer Photonenstrahlung bzw. die Dosis des ungeborenen Kindes bei nuklearmedizinischen Anwendungen.
IQ-Reduktion IQ-Reduktion 0,03 IQ pro mSv
> 300 mSv
> 27. Woche im Bereich der diagnostischen Dosen keine nachweisbaren Effekte
* konservative Abschätzungswerte, die mit einer entsprechenden Unsicherheit behaftet sind
2.2 Effekte nach Exposition während der Präimplantationsphase
Strahlenexpositionen während der Präimplantationsphase können zum Absterben des Embryos häufig bereits vor der Implantation führen. Derartige Effekte werden beim Menschen nicht erkannt, da das Bestehen einer Schwangerschaft in diesem Stadium im Allgemeinen nicht festgestellt worden ist. Auf der Grundlage entsprechender tierexperimenteller Untersuchungen wird diesem Effekt im UNSCEAR Report 1986 [2] ein Risikokoeffizient pro Dosis von 1 Sv-1 (entsprechend 0,1 % pro mSv) zugeordnet.
2.3 Effekte nach Exposition während der Organbildungsphase
Strahlenexpositionen in dieser Entwicklungsphase können makroskopisch-anatomische Fehlbildungen, Wachstumshemmungen und auch funktionelle Störungen verursachen. Die experimentellen Untersuchungen ergeben für die Induktion dieser Effekte Dosiswirkungsbeziehungen mit Schwellendosen, die bei mindestens 100 mSv liegen. Daten, die an den Atombombenüberlebenden in Hiroshima und Nagasaki erhoben worden sind, lassen vermuten, dass die Schwellendosen beim Menschen höher liegen. Die Studien in Hiroshima und Nagasaki haben vor allem einen verringerten Kopfumfang bei den geborenen Kindern nach Bestrahlung in utero mit Dosen in Höhe von etwa 500 mSv und mehr ergeben.
Von UNSCEAR [2] wird angenommen, dass das bei tierexperimentellen Untersuchungen beobachtete Risiko einer Erhöhung der Anzahl fetaler Fehlbildungen pro Dosis von 0,5 Sv-1 (entsprechend 0,05 % pro mSv) auch für den Menschen gelten könnte, und zwar für den Zeitraum von der Organbildungsphase. Die Verdopplung des Fehlbildungsrisikos wird etwa im Dosisbereich von 200 mSv angenommen. [3]
2.4 Effekte nach Exposition während der Fetalphase
Die Entwicklung des Zentralnervensystems nimmt eine sehr lange Zeit in Anspruch. Daher treten nach Strahlenexpositionen Fehlentwicklungen in diesem Bereich gegenüber anderen Effekten relativ häufig auf. Untersuchungen an Kindern, die während ihrer pränatalen Entwicklung durch die Atombombenkatastrophen in Japan strahlenexponiert waren, haben relativ häufig schwere geistige Retardierungen ergeben. Dies war allerdings nur bei denjenigen Kindern der Fall, die die Strahlenexposition während der Fetalphase in der 9. – 15. bzw. 16. – 25. Woche p.c. erhalten haben. Die neueren Analysen haben gezeigt, dass Schwellendosen im Bereich von etwa 550 bzw.
870 mSv mit einem unteren 95 % Vertrauensbereich von etwa 300 mSv auftreten [7]. Der Risiko- Koeffizient für eine Exposition mit Strahlung niedrigen LET's im Zeitraum 9. – 15. Woche wird mit 0,4 Sv-1 (entsprechend 0,04 % pro mSv) und im Zeitraum 16. – 25. Woche mit 0,1 Sv-1 (entsprechend 0,01 % pro mSv) angegeben.
Neben der schweren geistigen Retardierung wurde bei Kindern, die in Hiroshima und Nagasaki exponiert worden sind, auch eine Abnahme des Intelligenzquotienten (IQ) beobachtet. Für diesen
Effekt gibt es möglicherweise keine Schwellendosis. Nach Expositionen in der 9. – 15. Woche p.c.
betrug die Reduktion etwa 30 IQ-Punkte pro Sv und in der 16. – 25. Woche p.c. etwa 10 IQ-Punkte pro Sv.
2.5 Maligne Erkrankungen nach pränataler Strahlenexposition
Für die Krebsentstehung werden im Strahlenschutz lineare Dosiswirkungsbeziehungen ohne Schwellendosen angenommen. In einer großen retrospektiven Fall-Kontroll-Studie, der sog.
Oxford-Studie, sind bei Kindern, die in utero eine Strahlenexposition wegen einer Röntgenuntersuchung der Mutter (überwiegend Pelvimetrie) erhalten haben, bis zum Alter von 15 Jahren vermehrt Leukämien und maligne Tumoren beobachtet worden. Der deutlichste Hinweis, dass Strahlenexpositionen in utero bereits im niedrigen Dosisbereich (< 100 mSv) zu einer signifikanten Erhöhung der Leukämie- und Krebsrate in den ersten 15 Lebensjahren führen können, kommt von der Analyse der Einzel- und Zwillingsgeburten aus den Daten der Oxford-Studie [8].
In weiteren Studien sind ähnliche Daten berichtet worden, es gibt aber auch Resultate vor allem von Kohortenstudien, die diesen Befunden widersprechen. Bei den Kindern, die bei den Atombombenabwürfen in Hiroshima und Nagasaki in utero exponiert worden sind, sind maligne Erkrankungen in den ersten 10 – 15 Lebensjahren nicht vermehrt gesehen worden, wobei allerdings zu berücksichtigen ist, dass die Erfassung von malignen Erkrankungen erst im Jahr 1950 begann und v.a. Leukämien eine relativ kurze Latenzzeit aufweisen. Es wird heute davon ausgegangen, dass während der pränatalen Entwicklung eine Strahlenempfindlichkeit wie bei Kindern vorliegt. Die Datenlage hierzu ist jedoch sehr heterogen, u.a. da die Interpretation der vorliegenden Daten stark auf Annahmen beruht. Auf Basis derselben Daten wird beispielsweise ein zusätzliches Risiko der Krebsmortalität pro Dosis für Kinder unter 10 Jahren nach intrauteriner Strahlenexposition von 0,95 % bis 5,72 % pro Gy angegeben. Das zusätzliche Risiko für die Tumorinzidenz pro Dosis für Kinder unter 15 Jahren wird mit 2,05 % bis 8 % je Gy angenommen [9]. Das geschätzte relative Risiko der Krebsmortalität pro Dosis für Erwachsene (15 - 46 Jahre), die in utero exponiert wurden, wurde in nur einer Studie durch Nachverfolgung der Atombombenopfer von Hiroshima und Nagasaki untersucht und bei spärlicher Datenlage mit nur 10 verstorbenen Personen aus der Risikogruppe mit 2,1 % je Sv angegeben. [9]
Für Risiko-Abschätzungen wird bei diesen Effekten von einer linearen Dosiswirkungsbeziehung ohne Schwellendosis ausgegangen. In welcher Weise sich das strahlenbedingte Krebsrisiko im Verlaufe der pränatalen Entwicklung ändert, kann aufgrund der bisherigen Daten nicht eindeutig beurteilt werden. Manche Daten deuten darauf hin, dass die Strahlenempfindlichkeit während des ersten Trimesters am höchsten ist. Weiterhin sind zahlreiche weitere Einflussfaktoren wie erbliche Disposition, Exposition gegenüber anderen Umweltnoxen ebenfalls zu berücksichtigen. In der medizinischen Bewertung dieser Risikoabschätzung sind Leukämie- und Krebshäufigkeit von nicht strahlenexponierten Vergleichsgruppen zu berücksichtigen. Entsprechende Vergleichswerte finden sich beispielsweise bei Brent [6] oder Nguyen und Goodman [10].
Tabelle 2: Dosisabhängige Wahrscheinlichkeit nach intrauteriner Strahlenexposition keinen malignen Tumor zu Strahlenexposition keinen malignen Tumor zu entwickeln
(Alter 0 bis 19 Jahre)
2.6 Vererbbare Defekte nach pränataler Strahlenexposition
Epidemiologische Daten konnten bisher keinen eindeutigen Anstieg vererbbarer Defekte nach pränataler Strahlenexposition zeigen, diesen umgekehrt aber auch nicht ausschließen [11].
Angesichts der relevanten Anzahl erblicher Defekte ohne pränatale Strahlenexposition ist der vermutlich vergleichsweise geringe Anstieg nach Strahlenexposition nur schwer zu identifizieren.
Für die Induktion vererbbarer Defekte wird daher im Strahlenschutz analog zum Erwachsenen angenommen, dass keine Schwellendosis besteht und im Bereich kleiner Dosen lineare Dosiswirkungsbeziehungen gegeben sind. Belastbare Daten über genetische Veränderungen beim Menschen liegen bisher nicht vor. Tierversuche haben ergeben, dass, wahrscheinlich bedingt durch die geringe Strahlensensibilität und das höhere Reparaturvermögen in den frühen Entwicklungsstadien, bei der Strahlenexposition der Keimdrüsen in utero die Häufigkeit der Induktion vererbbarer Schäden niedriger ist als in den postnatalen Entwicklungsstadien. Weiterhin gibt es deutliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Spezies.
Auf der Grundlage der Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen lassen sich aus den im UNSCEAR-Report 1986 [2] genannten Angaben zur Wahrscheinlichkeit strahleninduzierter Mutationen mit dominanten Effekten und reziproken Translokationen Risikokoeffizienten für genetische Anomalien in der ersten Generation pro Lebendgeburt nach pränataler Strahlenexposition der Keimdrüsen herleiten. Diese liegen bei 0,0003 % pro mSv bei Männern und 0,0001 % mSv bei Frauen.
Bei Dosen größer als etwa 100 mSv kann es zumindest zur vorübergehenden Infertilität beim Menschen kommen, die oberhalb von etwa 1,5 Sv permanent werden kann [12], so dass sich eventuelle Mutationen in Keimzellen nicht auf Nachkommen auswirken können.
2.7 Lage des ungeborenen Kindes
In diesem Bericht wird für die Dosis des ungeborenen Kindes mit Ausnahme der Anwendung von Radionukliden synonym der Begriff Uterusdosis verwendet. Abhängig von der Schwangerschaftswoche und der Größe des ungeborenen Kindes ist die Lage im Körper der Mutter unterschiedlich (Abbildung 1) und muss bei der Dosisberechnung berücksichtigt werden.
Abbildung 1: Lage des ungeborenen Kindes in Abhängigkeit von der Schwangerschaftswoche [13]
2.8 Anwendungsbeispiele
Abschließend seien zwei Beispiele zur Anwendung der in Tabelle 1 genannten Werte gegeben:
Beispiel 1:
Die Dosisabschätzung hat eine Strahlenexposition von Embryo bzw. Fetus von 20 mSv ergeben. Die Effekte Abort während der Präimplantationsphase, Fehlbildungen und schwere geistige Retardierung sind in diesem Fall nicht zu diskutieren, da die Dosis unterhalb der dort angegebenen Schwellendosis liegt. Hat die Exposition in der 9. – 15. Woche stattgefunden, so findet eine Reduktion des Intelligenzquotienten im Mittel um weniger als 1 IQ-Punkt statt. Für die Induktion maligner Erkrankungen für Kinder unter 15 Jahren errechnet sich ein Risiko in einer Größe zwischen 0,04 % bis 0,16 % entsprechend zwischen 1:2500 bis 1:625. Für das Risiko der Induktion vererbbarer Defekte bei der Exposition eines männlichen Feten ergibt sich ein Wert in der Größenordnung von < 0,006 % entsprechend < 1:15000, bei der Exposition eines weiblichen Feten ein Risiko von < 0,002 % entsprechend einem Risiko von < 1:50000.
Beispiel 2:
Hat die Dosisabschätzung eine Exposition von Embryo bzw. Fetus von 200 mSv (d. h. 100 mSv über der Schwelle) ergeben, so sind auch die Effekte Abort während der Präimplantationsphase und Fehlbildungen zu diskutieren. Je nachdem, ob man die Risikokoeffizienten auf die ermittelte Dosis abzüglich der Schwellendosis oder auf die ermittelte Dosis selbst anwendet, erhält man
• bei einer Exposition während der Präimplantationsphase ein Risiko des Absterbens des Embryos vor der Implantation im Bereich von 10 - 20 %;
• bei einer Exposition im Zeitraum zwischen 3. und 8. Woche ein Fehlbildungsrisiko im Bereich von 5 - 10 %;
• bei einer Exposition zwischen der 9. und 15. Woche ein Risiko der Reduktion des Intelligenzquotienten um 3 bis 6 IQ-Punkte;
• bei einer Exposition zwischen der 16. und 25. Woche ein Risiko der Reduktion des Intelligenzquotienten um 1 bis 2 IQ-Punkte;
• ein Risiko der Induktion maligner Erkrankungen zwischen 0,4 % und 1,6 %,
• ein Risiko vererbbarer Defekte in der Größenordnung < 0,06 % (männl.) bzw. < 0,02 % (weibl.).
Derartige Zahlenwerte sind nach gegenwärtigem Kenntnisstand als konservative Abschätzungen der Größenordnung des Strahlenrisikos anzusehen, wobei die Lückenhaftigkeit der Ausgangsdaten und der eingangs erwähnten Annahmen, auf denen diese Risikoabschätzungen beruhen, zu berücksichtigen sind.
Literatur:
[1] Gumprecht D, Kind A [Red.]: Wirkungen nach pränataler Bestrahlung. Veröffentlichungen der Strahlenschutzkommission, Band 2, 2. Aufl. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1989 [ISBN 3-437-11293-7]
[2] UNSCEAR: Genetic and Somatic Effects of Ionizing Radiation. United Nations, New York 1986 [3] ICRP Publication 90: Biological Effects after Prenatal Irradiation (Embryo and Fetus), United
Nations, New York 1990
[4] Streffer C, Shore R, Konermann G, Meadows A, Uma Devi P, Preston Withers J, Holm LE, Stather J, Mabuchi K, H R: Biological effects after prenatal irradiation (embryo and fetus). A report of the International Commission on Radiological Protection. Ann ICRP. 2003;33(1-2):5-206
[5] ICRP Publication 84: Pregnancy and Medical Radiation. Annals of the ICRP, Vol. 30 No. 1, Pergamon, New York, 2000
[6] Brent RL: Saving lives and changing family histories: appropriate counseling of pregnant women and men and women of reproductive age, concerning the risk of diagnostic radiation exposures during and before pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 200(1): 4-24, 2009
[7] Otake M, Schull WJ, Lee S: Threshold for radiation-related severe mental retardation in prenatally exposed A-bomb survivors: a re-analysis. Int. J. Radiat. Biol. 70 (1996) 755-763 [8] Mole RH: Antenatal irradiation and childhood cancer: causation or coincidence? Br. J. Cancer
30 (3): 199-208, 1974.
[9] Wakeford R, Little MP: Risk coefficients for childhood cancer after intrauterine irradiation: a review. Int J Radiat Biol. 2003 May; 79(5): 293-309.
[10] Nguyen CP, Goodman LH: Fetal risk in diagnostic radiology. Semin Ultrasound CT MR. 2012 Feb; 33(1): 4-10
[11] UNSCEAR 2010 Report: Summary of low-dose radiation effects on health. United Nations, New York 2010
[12] Dörr W, Herrmann T: Prophylaxe von Fertilitätsstörungen nach Strahlentherapie. Onkologie 9: 58-60; 2005
[13] Lenzen H: Private Kommunikation (2019)