• Keine Ergebnisse gefunden

koncressa KTUELL

Im Dokument ZEITSCHRIFT FÜR ALLGEMEIN MEDIZIN (Seite 60-63)

1 Wie erhöhte Triglyzeride zum KHK-Risiko beitragen

■ Sie sind in allen atherogen Lipoprotei­

nen vorhanden (in kleinen dichten LDL-Partikeln, in IDL und wohl auch im VLDL).

■ Es existiert eine Beziehung zwischen niedrigem HDL und erhöhten Trigly­

zeridwerten - und hohes HDL ist ein Schutzfaktor«.

■ Es gibt Beziehungen zwischen un­

günstigen rheologischen Faktoren und hohen Triglyzeridspiegeln (Fak­

tor VII, VIII, X und PAI-1 erhöht, t-PA erniedrigt).

sind in vivo wahrscheinlich athero­

gen. Da also Triglyzeride in den mei­

sten atherogenen Remants vorhan­

den sind, steigt mit dem Triglyzer­

idspiegel auch das Herzkreislauf-Ri- siko, meint LaRosa. Dabei sind - oh­

ne daß wir bis jetzt genau wissen weshalb - erhöhte Spiegel bei Frau­

en ein besserer Risikoindikator als bei Männern, dies zeigt eine ganz ak­

tuelle Metaanalyse von Hokanson und Austin (J. Cardiovascular Risk 1996; 3; 23-219). Bei Frauen, die ora­

le Östrogene einnehmen, steigt der Triglyzeridspiegel ebenfalls an, wäh­

rend er bei transdermaler Verabrei­

chung sinkt, ln prämenopausalen Frauen sind auch die üblichen Maß­

nahmen der ersten Stufe zur Sen­

kung der Triglyzeridspiegel - Diät und körperliche Bewegung - nicht so wirksam wie bei Männern. Auch hierbei weiß man noch nicht, wes­

halb dies so ist. Die PROCAM-Studie zeigt an Männern deutlich, daß Tri­

glyzeride bei gleichem Verhältnis von LDL zu HDL das Risiko zur Ent­

wicklung einer Herzkrankheit er­

heblich vergrößern.

Diabetische Männer und Frauen jeglichen Alters haben bei gleich ho­

hen Triglyzeridspiegeln aber ein gleich hohes Risiko, der geschlechts­

spezifische Unterschied ist hier auf­

gehoben - weshalb, wissen wir heu­

te noch nicht, so LaRosa.

Im Alter steigen die Triglyzer­

idspiegel zwar generell an, sie blei­

ben aber auch bei älteren Menschen wichtige Risikoindikatoren.

Auch nach den Mahlzeiten gehen die Triglyzeridspiegel in die Höhe, wobei genetische Faktoren und das Alter das Niveau mitbestimmen - bei älteren Menschen fallt der Anstieg generell höher aus.

Und nicht zuletzt hat auch das Kör­

pergewicht einen großen Einfluß auf die Triglyzeridspiegel; Bei Überge­

wichtigen sind sie viel höher und wer abspeckt, senkt auch seine Triglyze­

ride ab.

Mittlerweise gibt es auch eine be­

grenzte Anzahl von klinischen Studi­

en. die zeigen, daß eine Triglyzerid- Senkung und eine LDL-Senkung in der Verhinderung der Progression ei­

ner Atherosklerose gleichermaßen effektiv sind. Dennoch fehlen, so La­

Rosa, weitere Studien zur Bestäti­

gung dieser Hypothese.

Fibrate in der Therapie von Lipidstörungen

Alle Fibrate haben eine ähnliche Struktur, die sich nicht sehr von nor­

malen langkettigen Fettsäuren un­

terscheidet, erklärt Prof Guido Fran- ceschini, Mailand. Diese strukturelle Ähnlichkeit könnte auch für ihre breite Wirkung auf den Lipid-Meta­

bolismus verantwortlich sein, ins­

besondere durch die Beeinflussung des Fettsäuren-Metabolismus in der Leber (Kasten 2).

1962 wurde das Clofibrat zugelas­

sen, das mit 1,5 bis 2g relativ hoch dosiert gegeben werden muß und mit unerwünschten Wirkungen be­

haftet ist. Diesem folgten dann rasch andere Fibrate, vornehmlich mit

^ Was Fibrate bei Hyperlipidämie bewirken

Triglyzerid-Absenkung Reduzierte Bildung von VLDL.

Beschleunigte VLDL

Lipolyse/Katabolis-LDL-Senkung

Erhöhte Expression von LDL-Rezepto- ren.Veränderung in der Größe der LDL- Partikel, in der Zusammensetzung und in der Affinität.

HDL-Anhebung

Indirekt und direkt (über die apoA-l-Syn- these).

Die »Übeltäter«

sind kleine, dichte LDL- Partikel dem Ziel, die Wirkung zu erhöhen und die unerwünschten Wirkungen zu senken (Bezafibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat). Denn obwohl die Fibra­

te zu einer chemischen Stoffklasse gehören, sind sie doch in Bezug auf Aktivität und unerwünschte Wirkun­

gen unterschiedlich. Bei Fenofibrat (z.B. Normalip®) müssen z.B. nur noch 250 bis 400mg eingenommen werden.

Charakteristisch für die Wirkung der Fibrate ist, daß sie die Plasma-Tri­

glyzeride - und zwar sowohl die Nüchternspiegel als auch die post­

prandialen - und das VLDL sowohl im Plasma als auch in

der Leber (apo-B) senken.

Unter der Behandlung mit Fibraten, werden die LDL-Partikel größer; »ei­

ne gute Sache«, so Fran- ceschini, »weil die Übel-

täter kleine und dichte LDL-Partikel sind«. Fibrate heben kleine dichte HDL-Partikel an, große HDL-Partikel sind nicht betroffen. Auch dies ist wieder von Vorteil, meint France- schini, denn diese kleinen, dichten HDL-Partikel nehmen das Choleste­

rin effizienter auf Nur bei Patienten mit isolierter Hypertriglyzeridämie, bei denen die LDL-Spiegel oft im Normbereich oder sogar erniedrigt sind, können Fibrate die LDL-Spiegel leicht anheben. Bei Patienten mit Hy- percholesterinämie unterscheidet sich die Wirkung der Fibrate in ihrer Stärke kaum von derjenigen der nur das Cholesterin senkenden Substan­

zen wie Anionenaustauscher und HMG-CoA-Reduktasehemmer. Dar­

über hinaus beeinflussen Fibrate je­

doch auch noch die Blutrheologie günstig.

Insgesamt führen diese positiven Effekte auf die Plasmalipide und -li- poproteine und auf die Hämostase in den Therapiegmppen zu einer signi­

fikanten Reduktion kardiovaskulä­

rer Ereignisse - und dies sowohl in der Primär- als auch in der Sekundär­

prävention. Es profitieren dabei am meisten Patienten mit einem erhöh­

ten Triglyzerid-Spiegel und einem er­

höhten LDL/HDL-Quotienten.

1482

koncressaktueli

Medikament & Praxis

Wie Fibrate ihre Wirkung entfalten, zeigt die neueste Forschung. Man hat eine Gruppe von hepatischen Trans­

skriptionsfaktoren identifiziert, die Fibrate und andere »falsche Fettsäu­

ren« erkennen können, die soge­

nannten »PPAR’s« (Peroxisome Pro- liferator Activated Receptors). Dies läßt vermuten, daß die Wirkung der Fibrate über einen hepatischen Re­

gulationsmechanismus abläuft. Die PPAR’s gehören zur großen Familie der Zellkern-Hormon-Rezeptoren, die nach Liganden-Aktivierung die Freisetzung von Genen beeinflussen, die spezifische Strukturelemente in ihrer Kontrollsequenz aufweisen.

Solche Antwort-Elemente wurden in den Promotor-Regionen identifi­

ziert, in denen die HMG-CoA-Synthe- se, die Lioprotein-Lipase (LPL) und die Enzyme verschlüsselt werden, die an der ß-Oxidation der Fettsäuren betei­

ligt sind. Sie wurden auch in Regio­

nen gefunden, die für die Verschlüs­

selung der verschiedenen HDL-Apo- lipoproteine, z.B. Apo-Al und Apo-All verantwortlich sind. Eine Modulati­

on dieser Gene durch Fibrate könn­

te zu einem gesteigerten Fettsäuren- Metabolismus in den Mikrosomen der Leber fuhren mit ei­

ner reduzierten Sekreti­

lm adipösen Ge- on vonVLDL. Möglicher­

webe wird mehr weise ist im adipösen LPL produziert Gewebe die Freisetzung von LPL vermehrt, mit einem beschleunigten Katabolismus triglyzeridreicher Lipoproteine (VLDLund Chylomikronen). Die Kon­

zentration von HDL, speziell von kleinen HDL-Partikeln, könnte an- steigen, entweder aufgrund eines di­

rekten Effektes auf die Apolipopro- tein-Gene oder aufgrund der metabo­

lischen Wechselbeziehung zwischen den Lipoproteinen im Plasma. Auch eine reduzierte Fibrinogenämie, ei­

ne verringerte Plättchen-Aggregati­

on und eine aktivierte Fibrinolyse könnten eine Folge dieses Prozesses sein.

Fibrate in der Behandlung von diabetischen Patienten Menschen mit Diabetes - Typ 1 oder Typ 11 - haben ein viel höheres Risiko für die Entwicklung einer

Herzerkrankung, betont Prof.

George Steiner, Toronto. Atheroskle- rotische kardiovaskuläre Erkrankun­

gen sind die häufigsten Komplikatio­

nen bei Diabetes und z.B. in Nord­

amerika die Todesursache bei 75%al­

ler Diabetiker. Der Anstieg der athe- rosklerotischen Erkrankungen ist dabei bei Typ 11-Diabetikern viel stei­

ler als bei Typ 1-Diabetikern - wohl deshalb, weil sehr viel mehr Men­

schen am Typ 11 erkranken und weil diese im Durchschnitt viel älter sind.

Pro Jahr 160.000 Todesfälle in den USA sind auf einen Diabetes zurück­

zuführen - und zwei Drittel davon (104.000) sterben an

makrovaskulä-3 j Triglyzeride: Risiko-Schwelle viel niedriger als bisher gedacht Neueste Daten untermauern die Befun­

de, daß Triglyzeride als eigenständige Risikofaktoren angesehen und entspre­

chend behandelt werden müssen. Wer­

te, die bislang als unbedenklich angese­

hen werden, führen in Wirklichkeit be­

reits zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos, eine koronare Herzkrankheit odereinen Infarkt zu entwickeln, erklär­

te in New Orleans Michael Miller, Direk­

torder Abteilung Preventive Cardiology der University of Maryland Medical Cen- terin Baltimore. Milleretal. analysierten Daten von 460 Männern und Frauen zwi­

schen 30 und 80 Jahren aus den Jahren 1977 und 1978, bei denen Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit oder einen arteriosklerotischen Prozess bestand. In den Jahren 1993 bis 1995 wurden die Pa­

tienten nachverfolgt, um festzustellen, bei wievielen ein koronares Ereignis auf­

getreten war.

Das überraschende Ergebnis: Selbst un­

ter Berücksichtigung anderer Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchgewohnhei­

ten, Hochdruck, Diabetes, Bewegungs­

mangel, niedriger HDL-Spiegel und ho­

her LDL-Spiegel, erwiesen sich dieTrigly- zeride als ein unabhänger Risikofaktor.

Die Risikoschwelle liegt dabei wesent­

lich tieferals bisherangenommen: Nicht erst bei 200mg/dl, sondern bereits bei Spiegeln von lOOmg/dl waren dieTrigly- zeride wichtige Prädiktoren für die Ent­

wicklung eines kardialen Ereignisses! La­

gen die Spiegel bei der Erstunter­

suchung 1977/78 in diesem Bereich, war das Risiko um den Faktor 2.3 erhöht.

69th Sessions der American HeartAssocia- tion, Vortrag am 11. November 1996 in New Orleans

ren Erkrankungen. »Ein Diabetes ver­

schlimmert die Arteriosklerose«, er­

klärt Steiner. Es gibt eine Vielzahl von atherogenen Faktoren, die bei Diabetes zum Risiko beitragen. Dazu gehört vor allem auch die Dys- lipoproteinämie. Häufig aM sind bei Diabetikern -

insbesondere bei den übergewichtigen Typ 11- Diabetikern - das VLDL und das IDL erhöht, das

LDL im »Normbereich« und das HDL kann sowohl über als auch unter der Norm liegen: eine klassische Hyp- ertriglyzeridämie. Eine Hyperchole- sterinämie liegt bei Diabetikern et­

wa so häufig vor wie in der Normal­

bevölkerung - und ist auch hier mit einem vermehrten Auftreten einer Koronararteriosklerose verbunden.

Die Korrektur der Dyslipoprotein- ämie müsste deshalb auch bei Dia­

betikern das Risiko vermindern. Um genau dies zu überprüfen - da sich bislang die therapeutische Rationale vorwiegend auf Auswertungen und retrospektive Analysen von Studien stützt - wurde DAIS (Diabetes Athe­

rosclerosis Interventions Study) von der WHO initiiert. Bei dieser angio­

graphischen Studie an Männern und Frauen mittleren Alters mit Typ 11- Diabetes wird die Frage geprüft, ob die Therapie mit mikronisiertem Fe­

nofibrat das Koronararteriosklerose- Risiko in dieser Gruppe reduziert. Fe­

nofibrat ist aufgrund seiner Wirk­

weise für den Einsatz in diesem Be­

reich besonders geeignet, da es die Triglyzeride senkt, das HDL anhebt und auch das LDL reduziert. Mit den Ergebnissen wird 1999 gerechnet.

Natürlich, so Steiner, ist die erste und wichtigste Maßnahme unver­

ändert die Einstellung des Diabetes, vermehrte körperliche Bewegung und Diät (gerade bei Typ 11-Diabeti- kern). Erst anschließend kommen - je nach Typ der Dislipoproteinämie - Medikamente in Frage: Statine bei Hypercholesterinämie, bzw. Fibrate bei Hypertriglyzeridämie und bei niedrigen HDL-Werten. Nikotinsäure ist bei Diabetes grundsätzlich kon­

traindiziert, meint Steiner, denn sie verschlimmert die Hyperglykämie.

Viele Diabetiker haben erhöhte Triglyzeride

koncressa KTUELL

Medikament & Praxis

Fibrattherapie

Biutviskosität f Inhibition erhöhter Throm­

bozyten a ktivität Fibrinogensenkung

Plaquestabilisierung

Blutfluß f Vasomotorische

Regulationskkapazität i

Perfusionszunahme Ischämiereduktion

Gerinnungs­

bereitschaft ♦ Verminderte

Thromogenese

■ Abbildung 2: Fibrate und Blutrheologie

Triglyzeride beeinflussen Rheologie und Blutgerinnung Die Rheologie - Lehre von den Fließeigenschaften des Blutes - und ihre Beeinflussung durch Lipide sind relativ neue Themen. So wird die Be­

deutung der Triglyzeride für die Ent­

stehung der KHK und ihrer Kompli­

kationen noch immer kontrovers dis­

kutiert. Allerdings, so meint Priv.- Doz. Dr. med Wolfgang König, Ulm, diskutieren wir seit 50 Jahren über das Cholesterin und kardiovaskuläre Risiken und die wichtigen »Meilen­

stein-Studien« liegen auch erst seit etwa zwei Jahren vor. Klar ist jedoch, daß eine gestörte Gerinnung eine herausragende Rolle spielt. Die Be­

deutung prokoagulatorischer Fakto­

ren, wie z.B. des Fibrinogens, für die Atherothrombogenese konnte in den letzten Jahren gut dokumentiert werden. Sieben bis acht Studien be­

legen, so König, daß ein erhöhtes Fi­

brinogen ein guter Marker für kar­

diovaskuläre Ereignisse ist. Rheolo- gische Parameter, wie die Plasmavis­

kosität, sind demnach gute Prädikto- ren für kardiovaskuläre Ereignisse , insbesondere für Schlaganfälle. Ge­

nerell fehlen jedoch noch prospekti­

ve Studien zu diesem Thema, meint König.

Neuere Daten zeigen nun, daß bes­

ser als die Gesamttriglyzeride spezi­

fische triglyzeridreiche Lipoproteine wie VLDL, IDL, Lipoprotein-B-Par- tikel, Chylomikronen mit der Pro­

gression der KHK korrellieren. Vor al­

lem große Partikel, wie Chylomikro­

nen und VLDL, beeinflussen die Blut­

rheologie negativ. Sie verschlechtern die Plasmaviskosität und erhöhen die Erythrozyten-Aggregation.

Fibrate beeinflussen die Rheologie günstig, wie König in einer Studie mit Fenofibrat zeigen konnte (Abb. 2):

Es kam zu einer deutlichen Senkung des Fibrinogens und der Plasma-Vis­

kosität, sowie zu einer Reduktion der Erjfthrozyten-Aggregation und Ver­

besserung der Verformbarkeit der Er3fthrozyten.

Daten aus der ECAT-Studie zeigen in jüngster Zeit ein sehr geringes Ri­

siko für koronare Ereignisse trotz ho­

hen Cholesterins bei gleichzeitig niedrigem Fibrinogenspiegel. Ande­

re Studien zeigen eine Assoziation zwischen triglyzeridreichen Lipopro­

teinen und der Faktor VII-Aktivität und Faktor Vll-Plasmaspiegeln. Vor allem fanden sich für Marker des Fi­

brinolysesystems, wie PAl-1 (Plasmi- nogen-Alctivator-lnhibitor) oder t-PA starke Assoziationen zu triglyzer­

idreichen Lipoproteinen. Die Reduk­

tion der Triglyzeride geht mit einer mässigen Abnahme von PAl-1 einher.

Fibrate, Niacin und möglicherweise auch Statine können die Synthese von PAl-1 beeinflussen. Experimen­

telle Untersuchungen zeigen, daß VLDL-Partikel konzentrationsabhän­

gig die Freisetzung von PAI-1 aus En­

dothel- und Leberzellen bewirken.

Und prospektive Fall-Kontroll-Studi- en wiederum zeigen, daß erhöhte PAl-1- und t-PA-Spiegel im Plasma mit Frühformen der Atherosklerose und auch mit ihren klinischen Mani­

festionen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall assoziiert sind.

Günther Buck

KINDER

Im Dokument ZEITSCHRIFT FÜR ALLGEMEIN MEDIZIN (Seite 60-63)