Annähernd 20 Fumonisin-Analoge wurden inzwischen isoliert und charakterisiert (MUSSER et al., 1997; MacKENZIE et al., 1998). Diese werden in 5 Gruppen, A, B, C, P und H eingeteilt (MUSSER und PLATTNER, 1997). Von den Fumonisinen kommen die B-Fumonisine und hiervon vor allem Fumonsin B1, B2 und B3 am häufigsten natürlich vor.
Besprochen werden soll hier nur das am häufigsten in kontaminiertem Mais auftretende Fumonisin B1, welches zugleich das toxischste ist (MUSSER et al., 1997; THIEL et al., 1992;
SEO und LEE, 1999). Es kommt in natürlich kontaminierten Maiskörnern im Verhältnis 3:1 (B1:B2) und 12:1 (B1:B3) vor, was ca. 70% der nachgewiesenen Gesamtfumonisine ausmacht. In vitro sind andere Verhältnisse möglich, z.B. gibt es Isolate von Fusarium moniliforme, die mehr Fumonisin B2 als B1 synthetisieren (WEIDENBÖRNER, 2001). Über das natürliche Vorkommen von Fumonisin B4 ist nur sehr wenig bekannt. Es liegt im allgemeinen in wesentlich geringeren Konzentrationen als die Fumonisine B1, B2 oder B3 vor (ABBAS et al., 1992; PLATTNER et al., 1996).
4.3.1 Struktur und Eigenschaften
Fumonisin B1 ist der Diester von Propan-1,2,3-Tricarboxylsäure und 2S-Amino-12S,16R-dimethyl-3S,5R,10R,14S,15R-Pentahydroxyeicosan, bei welchem die C14- und C15-Hydroxylgruppen mit der terminalen Carboxylgruppe von Propan-1,2,3-Tricarboxylsäure verestert sind (BEZUIDENHOUT et al., 1988). Die empirische Formel von Fumonisin B1
lautet C34H59NO15, bei einer Molekülmasse von 721. Die freie Aminogruppe spielt eine spezifische Rolle bei der biologischen Aktivität des Fumonisin B1 (WHO Technical Report Series, 2002).
Abbildung 8: Fumonisin B1
Fumonisin B1 ist ein weißes hygroskopisches Pulver, welches einigermaßen wasserlöslich ist, sich jedoch besser in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser oder Methanol löst. In organischen Lösungsmitteln (z.B. Chloroform, Hexan) ist es unlöslich (WEIDENBÖRNER, 2001). Außerdem sind Fumonisine relativ stabil und werden durch gemäßigtes Erhitzen nicht umgesetzt (BORDSON et al., 1995).
4.3.2 Bildner
Fusarium moniliforme und Fusarium proliferatum gelten als Hauptbildner der Fumonisine B1, B2 und B3. Sie sind in allen Regionen der Welt anzutreffen, obwohl sie häufiger in tropischen als in gemäßigten Breiten vorkommen. Andere Fusarium-Spezies, die diese polaren Metaboliten produzieren, sind Fusarium nygamai, Fusarium anthophilum, Fusarium dlamini und Fusarium napiforme. (DESHPANDE, 2002; MARASAS et al., 1984).
Jedoch sind Fusarium moniliforme, Fusarium proliferatum, Fusarium nygamai und Fusarium napiforme die wichtigsten Produzenten von Fumonisin B1 bei Mais, Hirse und Sorghum (NELSON et al., 1991; WEIDENBÖRNER, 2001). Fumonisin B1 konnte auch aus Kulturen von Alternaria alternata, welche Tomatenpflanzen befallen, identifiziert werden (CHEN et al., 1992; ABDALLA et al., 2000).
4.3.3 Biosynthese
Fumonisin B1 wird, wie das Zearalenon auch, über den Polyketidweg synthetisiert.
Benötigt wird hier Acetat, um das Polyketid zu bilden, sowie zusätzlich vermutlich die Aminosäuren Glutaminsäure, Methionin und Serin oder Alanin (ApSIMON, 2001).
Abbildung 9
aus ApSIMON (2001): Biosynthese von Fumonisin B1
4.3.4 Vorkommen
Fumonisine kommen hauptsächlich in Mais vor, werden jedoch auch in Reis, Hirse Sorghum, Adzuki- und Mungobohnen, Spargelpflanzen, Bier und Datteln gefunden (CHEN et al., 1992; ABDALLA et al., 2000). Fusarium moniliforme befällt hauptsächlich die Spitze und die Gegend des Keimes direkt neben dem Perikarp, eines Kornes (WEIDENBÖRNER, 2001). Daher findet man die Fumonisine hauptsächlich im Keim sowie der Schale des ganzen Maiskorns.
Ganze gesunde Maiskörner können z.B. 6-10 mg/kg Fumonisine enthalten; in schimmeligem Mais können dagegen auch 63-140 mg/kg enthalten sein (RHEEDER et al., 1992; MILLER, 2001).
1999 und 2000 wurden in der Schweiz Maisproben aus dem Handel auf die Fumonisine B1 und B2 sowie als Summe untersucht (NOSER et al., 2000):
Jahr Gesamtprobenzahl fumonisinhaltige Proben in %
Gehalt an
Fumonisinen (B1+B2) in µg/kg
1999 48 69
35,5
11,9
50-3700
>1000
>2000
2000 51 64
17,8
12,6
50-4000
>1000
>2000
KOMBAL et al. (2005) untersuchten insgesamt 234 Proben, davon 68 Maismehle, 79 Maisgrieße und 87 Cornflakes aus dem deutschen Handel auf die Summe der Fumonisine B1 und B2. Die höchsten Werte insgesamt wurden, gemessen an Mittelwerten, Medianen und 90-Percentilen, beim Maismehl (Maximalgehalt: 4280 µg/kg), gefolgt von Maisgrieß (Maximalgehalt: 4364 µg/kg) und letztendlich den Cornflakes (Maximalgehalt: 523 µg/kg) gefunden. Über 500 µg/kg (Summe von Fumonisin B1 und B2) lagen 15 Proben Maismehl und 10 Proben Maisgrieß. Über 100 µg/kg (Summe von Fumonisin B1 und B2) lagen 10 Proben Cornflakes.
Fumonisine wurden auch in Handelsbieren der USA, Kanadas und Spaniens mit Konzentrationen von 0,3 – 85,5 µg/l nachgewiesen (HLYWKA und BULLERMAN, 1999;
SCOTT und LAWRENCE, 1995; SCOTT et al., 1997; TORRES et al., 1998).
Untersuchungen von Milch und Fleisch auf Fumonisine zeigten nur positive Ergebnisse, sofern die Tiere ständig hohen Konzentrationen an Fumonisinen über das Futter ausgesetzt waren. Bei einer Gabe von 100 mg Fumonisin B1/kg Futter über 14 Tage an milchgebende Sauen wurde kein Fumonisin B1 in der Milch bei einer Nachweisgrenze von 30 µg/kg gefunden (BECKER et al., 1995). Schweine, welche Futter erhielten, welches 2-3 mg Fumonisin B1/kg enthielt, zeigten keine Rückstände des Toxins im Muskelgewebe, obwohl sich Reste in Leber und Nieren anreicherten. Nachdem das Futter durch fumonisinfreies
Futter ersetzt wurde, stellte sich eine schnelle Abnahme der Konzentrationen ein (PRELUSKY et al., 1994; 1996 a; b).
4.3.5 Bildungsbedingungen
Allgemein sind hohe Gehalte an Fumonisinen verbunden mit heißem und trockenem Wetter bei oder gerade vor der Bestäubung, gefolgt von Perioden mit hoher Feuchtigkeit (WEIDENBÖRNER, 2001). Umweltbedingter Stress, wie Hitze, Trockenheit und Schädigung durch Insekten sind Faktoren, die den Fusarienbefall und deren Toxinproduktion begünstigen (BACON und NELSON, 1994).
Die Fumonisingehalte in rohem Mais werden auch durch die Lagerbedingungen beeinflusst.
Die optimale Temperatur zur Produktion von Fumonisin B1 bei Mais beträgt nach WEIDENBÖRNER (2001) 20°C. Das optimale Wachstum der fumonisinproduzierenden Schimmelpilze liegt nach BACON und NELSON (1994) bei Feuchtigkeitsgehalten von 18-23% während der Lagerung.
4.3.6 Gegenmaßnahmen
Die beste Lösung, um eine Fumonisinkontamination nach der Ernte zu verhindern, stellt das sofortige Trocknen dar; ein Wassergehalt in den Körner von 14-15% schützt gelagerten Mais vor dem Toxinbefall (JECFA, 2001).
Die Reinigung ist der erste Schritt bei der Herstellung von Mais. Die Entfernung der beschädigten von den intakten Körnern durch Sieben verringert den Fumonisingehalt um 26-29% (SYDENHAM et al., 1994).
Die im Labormaßstab aus Mais gewonnene Stärkefraktion, welche aus mit Fumonisinen kontaminiertem Mais erhalten wurde, wies keine messbaren Gehalte an Fumonisin B1 auf.
22% des Toxins wurde in dem verwendeten Einweichwasser gefunden, da Fumonisine relativ gut wasserlöslich sind. Bei den bei der Stärkeherstellung erhaltenen verschiedenen Fraktionen der Maisbestandteile kam es zu absteigenden Fumonisingehalten in der Reihenfolge Gluten, Fasern, Keime und zuletzt der Stärkefraktion, welche die Hauptfraktion an Lebensmitteln ausmacht (BENNETT et al., 1996).
Die Effekte des Backens und Frittierens auf die Stabilität von Fumonisin B1 wurden von JACKSON et al. (1997) untersucht: Sie dotierten Maismuffins mit 5000 µg/kg Fumonisin B1 und buken diese bei 175 bzw. 200°C für 20 Minuten. Dies ergab einen Verlust an Fumonisin B1 von 16 bzw. 28%. Bei beiden Temperaturen zeigte es sich, dass die Verluste
des Toxins an der Oberfläche deutlich höher waren als im Inneren der Muffins. Das Frittieren von Chips für 15 Minuten bei 190°C wies einen Verlust an Fumonisin B1 von 67% auf.
Die Erhitzung von feuchtem Maismehl bei 190°C für 60 Minuten bzw. 220°C für 25 Minuten resultierte in Verlusten an Fumonisin B1 und B2 von 40–100 % (SCOTT and LAWRENCE, 1994).
Die meisten Berichte zeigen auf, dass Maisprodukte, welche nur eine minimale technologische Behandlung benötigen (z.B. Mehl, Gries, Polenta), höhere Gehalte an Fumonisinen aufweisen, als jene, welche einen stärkeren Verarbeitungsprozess durchlaufen (Cornflakes, Tortilla Chips, etc.) (SYDENHAM et al., 1991; DOKO und VISCONTI, 1994;
PATEL et al., 1997; USLEBER und MARTLBAUER, 1998; MACHINSKI und VALENTE, 2000; PITTET et al., 1992; PINEIRO et al, 1997; CASTELO et al., 1998).
Um das Mehl für Tortillas zu erhalten sind folgende Arbeitsschritte notwendig: Kochen der rohen Maiskörner in wässriger Calciumhydroxidlösung, Abkühlen sowie ein Waschschritt, um das Perikarp und überschüssiges Calciumhydroxid zu entfernen. Dieser Prozess reduziert die Fumonisingehalte, die in rohen Maiskörnern vorhanden sein können (DOMBRINK-KURTZMAN und DVORAK, 1999; SYDENHAM et al., 1991), da die Fumonisine bei den beschriebenen Verarbeitungsprozessen hydrolysiert werden (HENDRICH et al., 1993).
CASTELO et al. (2001) untersuchten die Auswirkungen von Glucosezusätzen zu Maismuffins und Extrusionsmischungen. Je höher der Gehalt an Glucose (2,5–10%), desto höhere Verluste an Fumonisin B1 ergaben sich. Insgesamt nimmt die Toxizität der Fumonisine in Gegenwart von reduzierenden Zuckern, wie z.B. Glucose oder Fructose aufgrund der Bildung von weniger toxischen Schiffschen Basen ab (MURPHY et al., 1995), da die für die toxischen Effekte verantwortliche Aminogruppe blockiert wird (LU et al., 1997).
4.3.7 Toxizitäts-Daten
Die charakteristischen akuten Kurzzeiteffekte nach oraler Aufnahme von Fumonisin B1 bei Ratten sind Gewichtsverlust, Nephrotoxizität, toxische Hepatitis und die Induktion von Knötchen in den Hepatocyten (MARASAS et al., 2001)
In einer Studie wurde erwachsenen männlichen und weiblichen B6C3F1-Mäusen Fumonisin B1 täglich per Schlundsonde über 14 Tage verabreicht (Dosen von 1–75 mg/kg KG pro Tag). Lebertoxizität wurde bei beiden Geschlechtern beobachtet, während toxische Effekte der Nieren nur bei den weiblichen Tieren beobachtet wurden. Einzelzellnekrosen wurden in der Leber der männlichen Tiere ab Konzentrationen von 35 mg/kg KG pro Tag und
bei den weiblichen Tieren von 15 mg/kg KG pro Tag festgestellt. Weibliche B6C3F1-Mäuse reagieren somit empfindlicher auf die lebertoxischen Effekte des Fumonisin B1 als die männlichen Tiere (BONDY et al., 1997).
Bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, welchen Fumonisin B1 per Schlundsonde über 11 Tage verabreicht wurde, kam es zu histopathologischen Veränderungen in den Nieren. Die männlichen Tiere zeigten eine größere Empfindlichkeit bezüglich Effekten an den Nieren (< 1,0 mg/kg KG pro Tag für männliche Ratten) als die Weibchen (5 mg/kg KG pro Tag). Erhöhte Cholesterinwerte wurden bei weiblichen Ratten ab 5 mg/kg KG pro Tag beobachtet. Es kam zu auffallenden Veränderungen in der Aktivität der Serumenzyme und zur Erhöhung der Cholesterinkonzentration in männlichen Tieren ab einer Dosis von 15 mg/kg KG pro Tag, während Einzelzellnekrosen und Mitosen in der Leber ab 15-75 mg/kg KG pro Tag beobachtet wurden. Außerdem fielen eine leichte Lymphozytose in der Thymusrinde bei Ratten mit einer Dosis von 5 mg/kg KG pro Tag auf, welche sich als persistent bei der höchsten Dosis (75 mg/kg KG pro Tag) erwies. Es wurde gefolgert, dass männliche etwas empfindlicher als weibliche Ratten auf Fumonisin B1 reagieren (BONDY et al., 1996; 1998). Dies wird auch durch die folgende Studie bestätigt. Männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten wurde über 4 Wochen Fumonisin-B1-haltiges Futter verabreicht. Nur leichte Veränderungen in den Lebern der Ratten wurden mittels Lichtmikroskopie bei der höchsten Dosis (14 mg/kg KG pro Tag bei den männlichen Tieren und 13 mg/kg KG pro Tag bei den weiblichen Tieren) festgestellt. Die nephrotoxischen Veränderungen wurden in den Pars convoluta proximalis bei den männlichen Tieren mit Dosierungen >1,4 mg/kg KG pro Tag und bei den weiblichen Tieren mit >4,1 mg/kg KG pro Tag festgestellt. Der NOEL betrug somit für Effekte an den Nieren <1,4 mg/kg KG pro Tag (VOSS et al., 1993; 1995b).
Männliche BDIX-Ratten wiesen nach einer dreitägigen Gabe von Fumonisin B1 (240 mg/kg KG pro Tag) per Schlundsonde schwere pathologische Läsionen in der Leber und nur geringfügige Veränderungen in den Nieren auf. Bei niedrigeren Dosierungen, jedoch einem längeren Anwendungszeitraum (9-12 Tage), wurden pathologische Veränderungen nur in der Leber beobachtet (GELDERBLOM et al., 1988). Männliche BDIX-Ratten, welche nach 33 Tagen, während deren sie Futter mit 0,1% Fumonisin B1 erhielten, getötet wurden, wiesen eine chronische toxische Hepatitis sowie deutliche Knötchenbildung in der Leber auf.
Zahlreiche hepatozelluläre Kerne waren vergrößert und zahlreich mitotische Figuren, davon einige anormale, waren präsent (GELDERBLOM et al., 1988).
Um dosisabhängige Daten unter Langzeit-Expositionsbedingungen zu erhalten, wurden F344-Ratten über 13 Wochen mit Fumonisin-B -haltigem Futter gefüttert (VOSS et
al., 1995a). Die Toxizität beschränkte sich auf die Nieren. Männchen, die > 0,6 mg/kg KG und Weibchen, die 6,4 mg/kg KG Fumonisin B1 erhielten, zeigten Läsionen im proximalen Tubulus. Es ergaben sich keinerlei Unterschiede in der Inzidenz oder der Schwere der Nierenschädigungen zwischen den Ratten, die nach 4 und 13 Wochen untersucht wurden.
Renale Läsionen wurden begleitet vom abnehmenden relativen Gewicht (in % KG) der Nieren, was bei männlichen Tieren mit der Fütterung von > 1,9 mg/kg KG Fumonisin B1 für 4 Wochen und bei beiden Geschlechtern bei > 0,6 mg/kg KG (männliche Tiere) bzw. > 0,7 mg/kg KG (weibliche Tiere) Fumonisin B1 über 13 Wochen auftrat (VOSS et al., 1995a).
Männlichen und weiblichen B6C3F1-Mäusen wurde mit Fumonisin B1 versetztes Futter über 90 Tage verabreicht. Die Serumkonzentrationen von Cholesterin und Gesamtbilirubin und die Aktivität der Alanin- und der Aspartat-Aminotransferasen, der alkalischen Phosphatase sowie der Lactatdehydrogenase waren signifikant erhöht bei der höchsten Dosis der weiblichen Mäuse (29 mg/kg KG pro Tag). Bei den männlichen Mäusen (23 mg/kg KG pro Tag) zeigten sich diese Effekte jedoch nicht. Begleitet wurden diese Erscheinungen bei den weiblichen Mäusen von histologischen Veränderungen in deren Lebern (VOSS et al., 1995a).
Nimmt man die Ergebnisse aus 4-Wochen- und 90-Tage-Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen zusammen, so zeigt es sich, dass die Leber prinzipiell das Zielorgan in beiden Spezies darstellt, und dass Weibchen hepatische Effekte schon bei geringeren Dosen als die Männchen aufweisen. Bei Ratten sind jedoch auch die Nieren ein wichtiges Zielorgan und im Kontrast zur Leber sind hier die Männchen schon bei niedrigeren Dosen betroffen.
Eine auf Mais basierende Diät, die 50 mg/kg Fumonisin B1 (Reinheit nicht weniger als 90%) enthielt, wurde an 25 männliche BDIX-Ratten über 26 Monate verabreicht (GELDERBLOM et al., 1991). Eine Kontrollgruppe erhielt dieselbe Diät, jedoch ohne Fumonisin B1. 10 von 15 der Fumonisin B1-behandelten Ratten, die während der Monate 18 bis 26 getötet wurden bzw. starben, entwickelten primäre hepatocelluläre Karzinome.
Metastasen in Herz, Lunge oder Nieren zeigten sich bei 4 der Ratten mit hepatocellulärem Karzinom. Vom hepatocellulären Karzinom einmal abgesehen induziert Fumonisin B1 vom 6.
Monat an auch die Cholangiofibrose und zum Ende des Experimentes hin das Cholangiokarzinom.
Chronische Fütterungsstudien mit gereinigtem Fumonisin B1 führten zu Leberkrebs und verringerter Lebenserwartung bei weiblichen B6C3F1-Mäusen und zu Nierenkrebs bei männlichen F344/N-Ratten, jedoch ohne verringerte Lebenserwartung (NTP, 1999).
An männliche und weibliche Vervet Affen (Cercopithecus aethiops) wurde über 13,5 Jahre Kulturmaterial von Fusarium verticilloides verfüttert. Die Analyse der aufgenommenen Futtermenge und des Grades der Pilzkontamination ergab einen Fumonisin B-Gehalt von 8,2–13 mg/kg des Futters. Die Schwellendosis von Fumonisin B für Nieren- und Leberschäden wurde zu 0,1–0,18 mg/kg KG pro Tag bestimmt. Typische Läsionen, welche in den Lebern der Tiere der höchsten Dosisgruppe festgestellt wurden, waren: Fibrosen von Portal zu Portal, Knötchen an den Hepatocyten, Proliferation der Gallengänge und Apoptose.
Dazu kam eine Zunahme des Verhältnisses von Sphinganin zu Sphingosin. Der LOEL in Bezug auf die Veränderungen der Sphingolipide im Serum betrug 0,29 – 0,64 mg/kg KG pro Tag (FINCHAM et al., 1992; SHEPHARD et al. 1996a).
Bis jetzt gibt es keine Studien, welche besagen, ob Fumonisine in Nutztieren oder Menschen entwicklungs- oder reproduktionstoxisch sind. Wichtig sind hier vor allem Daten bei Gehalten, wie sie in der Natur auch vorkommen (DESHPANDE, 2002). Bei Ratten und Mäusen zeigten sich Effekte in der Entwicklung und der Fortpflanzung der Tiere bei Dosierungen, welche auch für das Muttertier toxisch sind. Dies zeigt auf, dass die Toxizität der Fumonisine bezüglich der Fortpflanzung und der Entwicklung der Tiere durch die Toxizität des Stoffes auf das Muttertier vermittelt wird. Es ist in der Diskussion, dass Fumonisine durch die Verhinderung der Aufnahme an Folat für Fehlbildungen am zentralen Nervensystem wie z.B. Neuralrohrdefekte verantwortlich sind (LUCOCK et al., 1998;
STEVENS und TANG, 1997; HENDRICKS, 1999). Nach MISSMER et al. (2000) konnte das Risiko von Neuralrohrdefekten durch eine Versorgung mit Folat minimiert werden.
Ergebnisse aus Studien zeigen, dass Fumonisin B1 die DNA indirekt schädigen kann, und zwar durch die Erhöhung des oxidativen Stress. Studien an primären Hepatocyten zeigten eine enge Beziehung zwischen der Cytotoxizität und der Lipidoxidation. Obwohl die Lipidoxidation durch die Zugabe von α-Tocopherol verhindert werden kann, wird die Cytotoxizität nicht bis hin zum ursprünglichen Grad verringert. Dies zeigt, dass die Cytotoxizität nicht nur durch oxidativen Schaden, sondern auch durch Fumonisin B1 induzierte toxische Effekte verursacht wird (LEMMER et al., 1999a).
Bei einer weiteren Studie zur Cytotoxizität wurde die Lipidoxidation von Kernmembranen mit begleitenden DNA-Strangbrüchen in isolierten Rattenleberzellkernen aufgezeigt, welche mit Fumonisin B1 in vitro mit Konzentrationen von 40–300 µmol/l behandelt wurden (SAHU et al., 1998). Es wurde gefolgert, dass die Bildung von Hydroxy- und Peroxyl-Radikalen in der nahen Nachbarschaft von Kernmaterial DNA-Strangbrüche induzieren kann. Es gibt jedoch keinen zwingenden Beweis, der aufzeigt, dass Fumonisin B1 kovalent an die DNA bindet. So konnte mit der 32P-Postlabelling-Methode gezeigt werden, dass keine DNA-Addukte nach der
Inkubation von Fumonisin B1 mit DNA in Anwesenheit oder Abwesenheit von mikrosomalem Protein (Rattenlebermikrosomen) entstanden sind (LU et al., 1988; BEVER et al., 2001).
Die Ergebnisse von mehreren unabhängigen Studien zeigten, dass Fumonisin B1 sich als nicht mutagen in mehreren Stämmen von Salmonella typhimurium sowohl mit als auch ohne Aktivierung durch Rattenlebermikrosomen erwies (GELDERBLOM und SNYMAN, 1991). Außerdem zeigten der in vitro DNA-Reparatur-Test mit Rattenhepatocyten (GELDERBLOM et al., 1989) und der Mikrokerntest (GELDERBLOM et al., 1995) negative Resultate.
Eine 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie wurde bei 4 verschiedenen Dosierungen an B6C3F1-Mäusen und F344/NCTR-Ratten beiderlei Geschlechts durchgeführt. Die niedrigste Dosisgruppe bekam 5 mg/kg (entsprechend 0,5 mg/kg KG pro Tag bei den männlichen und 0,7 mg/kg KG pro Tag bei den weiblichen Mäusen), während die höchsten Dosisgruppen 80 mg/kg (13 mg/kg KG pro Tag) bei den weiblichen Mäusen bzw. 150 mg/kg (15 mg/kg KG pro Tag) bei den männlichen Mäusen bekamen. Die Überlebensrate war nur in der höchsten Dosisgruppe bei den weiblichen Mäusen verringert. Bei den weiblichen B6C3F1-Mäusen wurden Lebertumore gefunden und bei den männlichen F344/NCTR-Ratten, die mit 150 mg/kg Fumonisin B1 (6,6 mg/kg KG pro Tag) gefüttert wurden, Nierentumore. Dies bestätigt, dass Fumonisin B1 in Nagern karzinogen wirkt (NTP, 1999).
Bei einer anderen Studie erhielten männliche BDIX-Ratten Futter, welches ungenügende Mengen an Vitaminen, Mineralstoffen etc. enthielt, dafür jedoch Fumonisin B1 mit einer Konzentration von 1,6 mg/kg KG pro Tag. Von den 15 Ratten, welche zwischen dem 18. und dem 26. Monat getötet wurden, hatten 10 hepatocelluläre Karzinome entwickelt. Davon metastasierten zwei in die Lunge und das Herz und eine in die Nieren. Eine ab dem 6. Monat gegenwärtige Läsion war die Cholangiofibrose, welche sich gegen Ende des Experimentes in einigen Ratten zum Cholangiokarzinom entwickelte. Histopathologische Veränderungen der Nieren wurden nur selten beobachtet (GELDERBLOM et al., 1991).
Anhand einer weiteren Studie, bei der die gerade beschriebene Diät an männliche BDIX-Ratten verabreicht wurde, wurde die dosisabhängige Beziehung zwischen Fumonisin B1 und der Leberkarzinogenese studiert. Die Konzentrationen an Fumonisin B1 lagen diesmal jedoch bei 1–25 mg/kg (0,03-0,8 mg/kg KG) pro Tag. Unbedeutende Veränderungen wurden bei Ratten der Dosisgruppe 10 mg/kg (0,3 mg/kg KG pro Tag) beobachtet. Die Ratten, welche 25 mg/kg (0,8 mg/kg KG pro Tag) erhielten, zeigten Apoptose, Proliferation der Gallengangepithelzellen und milde Fibrosen, welche in einigen Fällen zur Überbrückung zwischen den Periportalfeldern führten. Dies hatte bei einigen Ratten eine leichte Verzerrung
der Leberarchitektur zur Folge. Von 17 Ratten der Dosisgruppe 0,8 mg/kg KG, welche nach 24 Monaten getötet wurden, wiesen 9 Ratten Knötchen an den Hepatocyten auf. Läsionen in den Nieren waren auf das tubuläre Epithel begrenzt und beinhalteten die Anwesenheit von granulierten Zylindern, Nekrose, Apoptose, Calcifikation und sich erneuernden Gebieten im tubulären Epithel des proximalen Konvolutes. Diese Läsionen wurden zum größten Teil bei 25 mg/kg (0,8 mg/kg KG pro Tag) und in geringerem Ausmaß bei 10 mg/kg (0,3 mg/kg KG pro Tag) gefunden (GELDERBLOM et al., 2001b).
Der Grund der auftretenden Diskrepanz zwischen den Ergebnissen von Langzeitfütterungsstudien mit F344/NCTR- und BDIX-Ratten ist unbekannt. Jedoch ist die Kanzerogenität sowohl rasse- als auch geschlechtsabhängig. Unter dieser Betrachtung liegen die Studien an BDIX-Ratten und den Langzeitfütterungsversuchen an F344/NCTR-Ratten und B6C3F1-Mäusen in gutem Einverständnis (MARASAS et al., 2001).
Bei einer weiteren Studie über 2 Jahre erhielten männliche und weibliche Fischer 344N-Ratten reines Fumonisin B1 über das Futter. Bei den Weibchen zeigten sich bei der höchsten Dosisgruppe (5,2 mg/kg KG pro Tag) weder Läsionen der Leber noch der Nieren. Bei den männlichen Tieren kam es auch bei der höchsten Dosisgruppe (6,6 mg/kg KG pro Tag) zu keinen Läsionen der Leber, jedoch kam es ab einer Dosis von 2,2 mg/kg KG pro Tag in den Nieren zu tubulären Adenomen und Karzinomen. Bei den Männchen der darunterliegenden Dosisgruppe (0,67 mg/kg KG pro Tag) kam es dagegen nicht zu Tumoren in den Nieren. Der NOEL für die Induktion von Nierentumoren in männlichen Fischer-Ratten betrug somit 0,67 mg/kg KG pro Tag. Aus dieser Studie geht auch der NOEL für Nierentoxizität von 0,22 mg/kg KG pro Tag hervor, da erst oberhalb dieser Dosierung nierentoxische Effekte wie z.B. die Apoptose bei den männlichen Tieren auftraten (HARD et al., 2001).
GELDERBLOM et al. (1994) berichten in Dosis-Wirkungs-Studien an männlichen Fischer-Ratten, bei denen das Krebsinitiationspotential als Funktion der Zeit angesehen wird, dass der zur Krebsinitiation benötigte Gehalt von Fumonisin B1 im Futter von der Expositionsdauer abhängig ist. So initiierte eine Dosis von 29,7 mg/100 g KG über 7 Tage keinen Krebs, während eine ähnliche Dosis (30,8 mg/100g KG) über 21 Tage dies tat. Diese
GELDERBLOM et al. (1994) berichten in Dosis-Wirkungs-Studien an männlichen Fischer-Ratten, bei denen das Krebsinitiationspotential als Funktion der Zeit angesehen wird, dass der zur Krebsinitiation benötigte Gehalt von Fumonisin B1 im Futter von der Expositionsdauer abhängig ist. So initiierte eine Dosis von 29,7 mg/100 g KG über 7 Tage keinen Krebs, während eine ähnliche Dosis (30,8 mg/100g KG) über 21 Tage dies tat. Diese