Prenylierung verhindert und somit auch die korrekte Anordnung des Virus verhindert (Bordier, Ohkanda et al. 2003; Glenn 2006).
Bevor das Virus die Hepatozyten verlassen kann, muss es noch zum abschließenden Assembly kommen. Dazu ist es nötig, dass sich das Virus mit all seinen Bestandteilen korrekt anordnet. Für die Proteine ist dieser Vorgang, wie oben bereits beschrieben, bekannt. Man weiß bisher allerdings nicht zufrieden stellend, wie es zur Fusion zwischen den Proteinen, die sich im Zytoplasma befinden und der RNA, die im Kern des Hepatozyten liegt, kommt.
Abbildung 2: Schema des Replikationszyklus des Hepatitis Delta Virus nach Rizzetto M.
3.3 Epidemiologie der Hepatitis D Virusinfektion
Die Hepatitis D stellt auch heute noch, trotz der Einführung eines Impfstoffes gegen das Hepatitis B Virus, ein weltweites gesundheitliches Problem dar. Das Hepatitis D Virus ist obligat auf das Hepatitis B Virus angewiesen. Eine erfolgreiche Impfung gegen eine Hepatitis B schützt gleichzeitig vor einer Hepatitis D. Es ist davon auszugehen, dass sich weltweit zwischen 10 – 15 Millionen Menschen mit dem Hepatitis Delta Virus infiziert haben (Rizzetto 2000). Die Prävalenz der Hepatitis D unter den HBsAg-Trägern variiert stark zwischen einzelnen Regionen weltweit. So ist die Hepatitis D mit Prävalenzen von bis zu 30% bei den
HBsAg Trägern insbesondere in der Osttürkei, den südlichen Republiken der ehemaligen Sowjetunion, in Moldawien und Rumänien sowie in Südamerika und Zentralafrika endemisch. Jeder Hepatitis B Patient hat ein potentielles Risiko für eine Infektion mit dem Hepatitis D Virus. Allerdings gibt es trotz dieser Tatsache signifikante Unterschiede im weltweiten Auftreten zwischen einer Hepatitis B und einer Hepatitis D. Beispielhaft für diese starken Divergenzen sind die ostasiatischen Länder, die hohe Hepatitis B Vorkommen bei einer gleichzeitig vergleichsweise geringen Prävalenz vom Hepatitis D Virus haben. Der genaue Mechanismus, der zu diesen weltweit unterschiedlichen Prävalenzen von Hepatitis B und D führt, ist noch unbekannt. Mögliche Erklärungen wären z.B. genetische Dispositionen, die eine zusätzliche Infektion mit dem Hepatitis D Virus von HBsAg Trägern begünstigen;
auch Umwelteinflüsse wären denkbar. Allerdings gibt es bisher lediglich Spekulationen.
Studien, die sich mit diesem Thema befassen, sollten daher folgen. Neben den Gebieten, in denen sich die hohe Prävalenz der Hepatitis D in den letzten Jahren kaum verändert hat, gibt es auch positive Entwicklungen. In Italien, einem ehemals Hochprävalenzland, ist seit der Einführung der Hepatitis B Impfung zwischen 1987 und 1997 die HDV Prävalenz signifikant gesunken. Zuletzt wurden bei lediglich 8% der HBsAg-positiven Patienten anti-HDV Antikörper gefunden (Gaeta, Stroffolini et al. 2000). Ähnliches gibt es aus Taiwan zu berichten. Während 1983 noch über 23% der HBsAg-positiven Patienten eine Hepatitis D hatten, waren es 1995 lediglich noch 4%, d.h. auch hier ist die Prävalenz erfreulicherweise deutlich gesunken (Huo, Wu et al. 1997). Dieser Trend zeigte sich auch in Mitteleuropa. Wir konnten in den Jahren von 1992 bis 1997 ebenfalls einen deutlichen Abfall in der HDV Prävalenz von 19 auf 7% erkennen. Allerdings kam es nach 1997 zu keinem weiteren Abfall im Gegenteil die Prävalenz stieg sogar wieder an und lag in den Jahren zwischen 8 und 14%
(Wedemeyer, Heidrich et al. 2007).
In Mitteleuropa sind es vor allem Migranten aus Gebieten mit höherer Prävalenz von HDV, die an einer Hepatitis D leiden. In Deutschland kommen die Migranten vornehmlich aus Südeuropa und der Türkei sowie nach 1989 aus den Ländern Osteuropas und der ehemaligen Sowjetunion. Die nächste große Gruppe der Infizierten sind die Drogenabhängigen. Vor allem bei den Patienten, die aus Deutschland stammen, ist der Drogenabusus die bedeutendste Art der Infektion mit dem Hepatitis D Virus. Dies ist eine Erklärung für die noch sehr geringe Datenlage speziell in Deutschland. An der Medizinischen Hochschule Hannover ließen sich in der Hepatitis Diagnostik bei ungefähr 8% der HBsAg Träger anti-HDV Antikörper nachweisen. Die Prävalenz blieb zwischen den Jahren 1993 und 2001 unverändert und stieg in
bis 2006 wieder auf bis zu 14% an (Wedemeyer, Mizukoshi et al. 2001; Wedemeyer, Heidrich et al. 2007). In Berlin wurden von 190 HBsAg-positiven Patienten zwischen 1976 und 1986 etwa 11% positiv auf anti-HDV Antikörper getestet. Bei etwa 400.000 bis 500.000 HBsAg-positiven Patienten in der Bundesrepublik ist bei der bestehenden Datenlage, von etwa 10.000 bis 30.000 Patienten auszugehen, die sich mit dem Hepatitis D Virus infiziert haben.
Das Hepatitis D Virus wird primär parenteral übertragen. In geringem Umfang ist es auch möglich, sich beim Geschlechtsverkehr zu infizieren. Eine vertikale Übertragung von der Mutter auf ihr Kind ist möglich, sollte aber nur noch eine Rolle in den endemischen Regionen spielen. In Mitteleuropa ist dieser Weg der Übertragung praktisch ausgeschlossen, da eine adäquate postpartale aktiv/ passiv HBV Immunisierung des Neugeborenen nahezu vollständig vor der Infektion mit Hepatitis B Virus von der Mutter schützt. Auch eine Infektion über Blutprodukte ist möglich. Allerdings schließen die Testung des Spenders auf eine mögliche HBV Infektion sowie die Kontrolle der Blutprodukte eine Infektion des Empfängers in Mitteleuropa nahezu aus. Somit sind insbesondere Drogenabhängige und Geschlechtspartner von Hepatitis D-infizierten Personen gefährdet, an einer Hepatitis D zu erkranken (Niro, Casey et al. 1999).
Abbildung 3: Geographische Verteilung der HDV Infektionen nach den Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA
3.3.1 Die verschiedenen Genotypen und ihre Bedeutung
Aufgrund der signifikant hohen Heterogenität zwischen verschiedenen Hepatitis D Genomen, die aus verschieden Regionen weltweit gesammelt und sequenziert wurden, hatte man das Virus ursprünglich in drei Genotypen klassifiziert (Lai 1994). Aktuell unterscheidet man sieben verschiedene Genotypen. Radjef et al entdeckten drei neue Genotypen (Typ V-VII) in Regionen West- und Zentralafrikas. Außerdem wird der ursprünglich als Genotyp IIb nun als Typ IV klassifiziert. Er kommt vor allem in Taiwan und auf Okinawa vor. Allerdings stehen von den jüngsten Genotypen noch weitere Untersuchungen zu ihrer Pathogenität aus (Radjef, Gordien et al. 2004). Die Genotypen haben alle eine Länge von 1670 bis 1685 Nukleotide und unterscheiden sich in ihrer Genomsequenz um bis zu 30-40%. Auch innerhalb einzelner Genotypen kann es zu Unterschieden in der Genomsequenz von 10-15% kommen. Neben den strukturellen Unterschieden zwischen den einzelnen Genotypen gibt es sowohl Unterschiede in der weltweiten Verbreitung als auch in der schwere der Erkrankung.
Der Genotyp I ist der weltweit am weitesten verbreitete. Er kommt insbesondere in Europa, Nordamerika und Mittelasien vor. Die meisten Hepatitiden, die durch diesen Genotyp ausgelöst werden, sind moderat bis schwer. Der Genotyp III hingegen verursacht fast immer sehr schwere Hepatitiden und ist damit der aggressivste der sieben Genotypen (Casey, Niro et al. 1996). Der Genotyp III wurde zuerst in Südamerika isoliert. Die mildesten Hepatitiden werden durch den Genotyp II ausgelöst. Dieser kommt insbesondere in Ostasien vor (Su,