2. Material und Methoden
4.3. Effekte auf die feingewebliche Struktur des Myokards
Die histologische Untersuchung der Areale des Myokards, die im Ultraschallfokus lagen, zeigte eine akute Gewebedegeneration, Leukozyteninfiltrationen, Hämorrhagie, Ödeme und Diathesen. Jedoch wurden außer der Diathese all diese Veränderungen ebenfalls in den Kontrollschnitten außerhalb des Fokus vorgefunden.
Somit sind diese Veränderungen nicht auf die Beschallung mit Ultraschall zurückzuführen, sondern die Ursache vielmehr in einer vorbestehenden Virusmyokarditis der Versuchstiere zu suchen, zumal die Veränderungen subakut waren.
Hier macht sich möglicherweise ein methodenbedingter Nachteil des gewählten Versuchsaufbaus und der Verwendung von nicht unter kontrollierten Bedingungen lebenden Tieren bemerkbar. Schlachttiere, die unter Bedingungen der Massentierhaltung aufgezogen werden, können unter infektiösen Erkrankungen wie einer Virusmyokarditis leiden, auch wenn diesem Problem durch die vorgeschriebene, routinemässige Lebendfleischbeschau nach Anlage I, Kapitel I, 2 der Fleischhygieneverordnung durch einen Veterinär begegnet wurde. Hierdurch konnte eine offensichtliche schwere Erkrankung, die sich auf das Allgemeinbefinden des Schlachttieres auswirkt, weitestgehend sicher ausgeschlossen werden. Beurteilt wurden die Körperhaltung der Tiere, die gleichmässige Belastung aller vier Extremitäten, eine unauffällige Atmung sowie die rosige Färbung der Haut.
Die ausschließlich in den beschallten Arealen beobachtete Diathese ist als Zeichen der Temperaturauswirkung, wie auch unter 4.2. beschrieben, anzusehen. Es muss
hier von einer kumulativen Wirkung der Beschallung mit Ultraschall ausgegangen werden. Weitere Experimente müssen hier das Ausmass der Wärmeentwicklung, die während der Applikation von fokussiertem Ultraschall entsteht, quantifizieren.
4.4 Limitationen:
Das Herz eines Großsäugers lässt sich im Beating heart-Modell modifiziert nach Langendorff durch die Applikation fokussierter Ultraschallpulse stimulieren. Der Nachweis konnte im verwandten Perfusionsmodell durch das angeschlossene 12-Kanal-EKG erbracht werden. Eine kontinuierliche ventrikuläre Druckmessung und Bestimmung der Auswurffraktion, also eine invasive Darstellung der Hämodynamik der Versuchsherzen, war im verwendeten Versuchsaufbau prinzipbedingt nicht möglich.
Das vorgestellte Modell erlaubte es, den ventrikulären Apex im Fokusbereich des Transducers zu positionieren. In einer klinischen Situation würde der Ultraschalltransducer auf der Brust des Patienten positioniert sein und durch Organstrukturen zwischen Brustwand und Herz würden Absorptions- und Reflektionsereignisse auftreten können, durch die die Effektivität der Ulraschallstimuli beeinträchtigt werden könnte. Weitere Studien werden zur Evaluation dieser Effekte und zur generellen Abschätzung des Nutzens dieser neuen Technik am geschlossenen Thorax vonnöten sein. Darüberhinaus müssen Gewebedestruktionen ausgeschlossen und die beobachteten histologischen Gewebeänderungen in Tierversuchen mit geschlossenem Thorax untersucht werden.
4.5 Ausblick:
Die Verwendung von fokussiertem Ultraschall könnte zukünftig eine kontaktfreie Stimulation des Herzens ermöglichen. Die Technologie würde zum einen die Möglichkeit der temporären Schrittmacherstimulation in Notfallsituationen, die bisher noch die Anlage einer temporären Schrittmacheranlage erforderte, vereinfachen.
Eine Stimulation des Herzens durch das Aufsetzen eines Ultraschalltransducers auf die Brust des Patienten würde eine schnelle und problemlosere Intervention schon im Krankenwagen ermöglichen. Zum anderen könnten der Einsatz von Ultraschall im Rahmen von elektrophysiologischen Untersuchungen zu rein diagnostischen Zwecken oder als ablatives Werkzeug zur Therapie von verschiedenen Arrhythmieformen Verwendung finden.
Der Einsatz von fokussierten Ultraschallimpulsen auf dem kardiologischen Sektor, zum einen als Stimulationsverfahren in einer nichtinvasiven elektrophysiologischen Untersuchung und zum anderen als Ablationsinstrument bei malignen Arrhythmien wie z.B. Kammerflimmern könnte diese Therapie revolutionieren. Die Durchführung einer elektrophysiologischen Untersuchung und Therapie im Echolabor könnte die derzeit im Einsatz befindlichen Verfahren vereinfachen und helfen, Kosten und Komplikationen, durch den invasiven Charakter mit Einbringen der entsprechenden Katheter, zu reduzieren. Nicht zuletzt würde sich dadurch auch der Komfort des Patienten verbessern.
Möglicherweise kann der Einsatz von fokussiertem Ultraschall bei entsprechender Indikation ein fetales Herz bis zur Ermöglichung einer sicheren Intervention unterstützen. Die intrauterine Stimulation eines fetalen Herzens mit einer Bradykardie stellt zurzeit noch immer ein ungelöstes Problem dar.
Diese potentiellen Anwendungsgebiete erfordern noch weitere Modifikationen und Verbesserungen der momentan zur Verfügung stehenden Ultraschalltechnologie. Die Benutzung von Array-Transducern (eine reihenförmige Anordnung von vielen piezoelektrischen Ultraschallwandlerelementen, welche elektronisch parallelgeschaltet werden können, siehe Anhang) würde es ermöglichen, den Fokus des Schallstrahls durch adäquate Abstimmung der Transducerelemente zu steuern.
Denkbar wäre ein zweiteiliges Modell, wobei einer Hälfte des Systems die schallgestützte Positionsüberwachung des Herzens des jeweiligen Patienten obliegt und das diese Positionsdaten in Echtzeit an die zweite Hälfte des Modells überträgt.
Dessen Aufgabe wiederum wäre die Ausrichtung der angeschlossenen Array-Transducer auf den individuell für das jeweilige Herz eingestellten optimalen Fokus für die Auslösung einer Herzaktion.
5. Zusammenfassung
Das Ziel der vorgestellten Arbeit bestand in der Evaluation eines neuen Stimulationsverfahrens für das Herz mittels Applikation fokussierter Ultraschallpulse als Alternative zur rein elektrischen Stimulation heute üblicher Schrittmachermodelle.
Der Einsatz von Ultraschall auf dem medizinischen Sektor hat von seinen Anfängen in den 30er Jahren bis hin zu den sich heute tagtäglich im stationären Einsatz befindlichen Ultraschallgeräten eine massive Entwicklung durchgemacht, so dass mit der heute verfügbaren Technologie dieses Vorhaben als realisierbar erschien. Daher wurde als Versuchsaufbau nach initialen Voruntersuchungen am in-vivo-Modell im Akutexperiment ein nach Langendorff isoliert hämoperfundiertes Herz des Hausschweins verwandt. Dieses Perfusionssystem stellte einen extrakorporalen Kreislauf mit der Möglichkeit der Verwendung von autologem Blut dar. Es steht dem Versuchsorgan mit dem Hämoglobin somit das körpereigene Sauerstoffmedium zur Verfügung. Die Oxygenierung und Dialyse wurde durch einen Dialysatkreislauf gewährleistet.
Bei den Versuchstieren handelte es sich nicht speziell zu diesem Zweck gezüchtete Versuchstiere, sondern um kommerzielle Schlachttiere.
Das beating-heart-Modell ermöglichte über mehrere Stunden eine störungsfreie Simulation unter kardiologischen Echtzeitbedingungen zum Studium der Effekte von fokussierten Ultraschallpulsen am Herz des Hausschweins.
Es wurden zwei Teilstudien durchgeführt. Zum einen wurden die Effekte einer Stimulation mit fokussierten Ultraschallpulsen am Herzen untersucht, zum anderen, ob für die beobachteten Effekte die Entwicklung von Wärme verantwortlich zeichnet.
Die vorgelegte Arbeit konnte zeigen, dass durch die Ultraschallapplikationen mit Stimulationsfrequenzen von 400, 416, 420, 440 und 540 ms reproduzierbar
monomorphe Kammerextrasystolen im angeschlossenen 12-Kanal-EKG auftraten.
Diese wiesen dieselbe Frequenz auf wie die applizierten Ultraschallstimuli. Somit war weltweit erstmals die Stimulation eines Säugetierherzens mit fokussierten Ultraschallpulsen gelungen.
Ein weiterer wesentlicher Aspekt der vorgestellten Arbeit war die Untersuchung, ob durch die fokussierten Ultraschallpulse indirekte lokale Wärme zur Induktion von Extrasystolen führt.
Es zeigte sich jedoch, dass erst ab einer Pulsweite von 30 ms und einer angelegten Stimulationsfrequenz von 300bpm eine signifikante Temperaturerhöhung. Diese betrug maximal 4°C. Bei Stimulationszykluslängen zwischen 400 und 500 ms und einer Pulsweite von 25ms oder weniger kam es trotz effektiver Stimulation zu keinem Temperaturanstieg. Daher kann der Temperaturanstieg nicht als ursächlich für die beobachteten Kammerdepolarisationen angesehen werden. Vielmehr dürfte es sich um einen direkten mechanischen Effekt durch den Ultraschall handeln.
Weitere Studien zur Bestimmung des Nutzens dieser neuen Technik im klinischen Alltag sind notwendig.
Anhang
Theoretische Betrachtungen:
Die elektrische Erregung von Piezo–Kristallen resultiert in ihrer Deformierung in derselben Frequenz, die wiederum Schallwellen erzeugt.
Die Intensität des Schalls [ W pro cm² ] kann errechnet werden durch die Division der akustischen Leistung P durch das Fokusgebiet A. Der Fokusdurchmesser wurde experimentell mit 3mm ( -3 db Dämpfung) bestimmt, somit ist A gleich 7,1 mm² [A=
π(d/2)² ] . Die Intensität kann darüber hinaus in Relation zum akustischen Druck p und der akustischen Impedanz z gesetzt werden: I= p²/z.
Die akustische Impedanz ist abhängig von der Dichte ρ des Mediums und der Schallgeschwindigkeit c : z=ρ∗c . Eine Schallgeschwindigkeit von 1540 m/s² und eine Dichte von ρ=1 kg/dm³ vorausgesetzt, beträgt die akustische Impedanz z= 1,54x106 kg/m²s.
Die durchgeführten Langendorff-Experimente wurden mit einer akustischen Leistung p= 750 W (175 W effektive Leistung) durchgeführt. Eine Effektivität von η=0,4 vorausgesetzt, beträgt die akustische Leistung p 300 W. Die Intensität im Fokus ist dann I= P/A = 300W / 7,1*10–2 cm² = 4222 W/cm².
Nun lässt sich der akustische Druck durch folgende Formel errechnen:
I=p²/z ⇒ p=√I*z =√42,22*1,54*1010 Pa = 8.06 MPa.
Im Fokus wird ein akustischer Druck von ca.8 MPa erzeugt.
A-Mode:
Amplitudenmodulation, hierbei wird das Schallsignal auf die Vertikalablenkung eines Oszillographen gelegt, dessen horizontale Zeitablenkung durch das Aussenden
eines Impulses gestartet wird. Dadurch wird ein stehendes Bild erzeugt, bei dem die Amplituden des reflektierten Schalls über seiner Laufzeit aufgetragen werden. Dieses A-Mode-Verfahren liefert nur eindimensionale Informationen.
B-Mode:
Im B(rightness)-Mode wird die Primärinformation zu Helligkeitspunkten unterschiedlicher Intensität umgesetzt. Je grösser hierbei die Amplitude des A-Mode-Signals ist, desto heller ist der Bildpunkt im B-Mode.
Im B-Mode existieren zwei Verfahren, die sich durch die Art des verwendeten Scanners unterscheiden:
1. Compound-contact-Verfahren (langsames B-Bild): 1952 von Howry und Wild