Diskussion

Populationsdichten eines ganzen Vergangenheitsintervalls und aus der damit verbundenen Gl¨attung starker Fluktuationen, die daher auf kurzer Zeitska-la keinen st¨orenden Einfluß mehr auf das gegenw¨artige Wachstum aus ¨uben k¨onnen.

1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 τ_m

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

σ2 (τm)

Oscillating regime Stable regime

Abbildung 3.3: Bifurkationslinie zwischen stabilem und oszillierendem Zeit-verlauf der Populationsdichte in Abh¨angigkeit der mittleren Verz¨ogerungτ_m und der Varianz σ

der Verz¨ogerungsverteilung, berechnet mittels der Glei-chungen (3.10) und (3.11) (durchgezogene Linie). Diese Linie beschreibt das minimale f ¨ur stabiles Verhalten n¨otige σ

bei gegebenemτ_m. Je gr¨oßer die mittlere Verz¨ogerung ist, desto breiter muß die Verteilung sein, um Oszilla-tionen zu unterdr ¨ucken. Die Kreuze bezeichnen Simulationsergebnisse, die Kreise markieren diejenigen Parameterkombinationen, die f ¨ur die Berech-nung der in Abbildung3.1dargestellten Zeitverl¨aufe verwendet wurden.

folgt in diesem Fall keineswegs zwingend eine Destabilisierung der Dyna-mik. Dies k¨onnte eine Erkl¨arung daf ¨ur sein, daß Zyklen tats¨achlichkein nor-males Ereignis in der Populationsdynamik einzelner Spezies sind. Oszillie-rende Populationen wurden durchaus in einer Anzahl von Arten beobachtet und untersucht, wobei deren bekannteste Vertreter Schmeißfliegen, Lemmin-ge und Schneehasen sind (May,1976b;Blasius et al.,1999;Kendall et al.,1999;

Turchin und Hanski, 2001). Eine Regulation, die durch Interaktionen in der Nahrungskette verz¨ogert wird, k¨onnte f ¨ur die Fluktuationen in diesen Popu-lationen verantwortlich sein, da zyklisch variierende Umwelteinfl ¨usse als Ur-sache weitgehend ausgeschlossen werden k¨onnen. Trotzdem ist die Zahl der nat ¨urlichen Populationen, die ausgepr¨agte Oszillationen zeigen, gemessen an der tats¨achlich existierenden Zahl und unter Ber ¨ucksichtigung der H¨aufigkeit von Verz¨ogerungen in den Regulationsprozessen, relativ gering.

Wegen ihrer gr¨oßeren Allgemeinheit ist eine verteilt verz¨ogerte Regulation bereits seit geraumer Zeit Gegenstand des Interesses der theoretischen ¨Okolo-gie.Dunkel (1968) beispielsweise betrachtet die logistische Gleichung mit ei-ner zeitlichen Verteilung in der Sterberate, allerdings ohne deren stabilisieren-den Effekt zu untersuchen. Ebenso schließtStech(1978) eine Verteilung in sein Modell ein und findet eine Destabilisierung bei gr¨oßeren mittleren

Verz¨oge-rungen, die Varianz der Verteilungsfunktion betrachtet er jedoch nicht. May (1973) verwendet die unverschobene Gamma–Verteilung (d. h.τ_min= 0 in Glei-chung (3.6)) und findet f ¨ur diesen Fall eine h¨ohere Stabilit¨at als f ¨ur den Fall einer exakten Verz¨ogerung. “Stabilit¨at” bezieht sich hier auf die lokale Stabi-lit¨at des Gleichgewichts, die in Gleichung (3.2) f ¨urrT < π/2 gegeben ist, im Fall der Gamma–Verteilung dagegen f ¨urrT < 2. Dieses Ergebnis, das mit den hier gezeigten Resultaten konsistent ist, bedeutet, daß bei verteilten Verz¨oge-rungenT gr¨oßer sein kann, ohne daß die Stabilit¨at des Systems verlorengeht.

Es wurde hier gezeigt, daß eine nat ¨urliche Diversit¨at, die eine Vertei-lung von Verz¨ogerungszeiten hervorruft, verringerte Oszillationsamplituden oder sogar ein stabiles Gleichgewicht erm¨oglicht, wenn nur die Streuung der Verz¨ogerungszeiten gen ¨ugend hoch ist. Im ¨okologischen Kontext ist eine sol-che reduzierte Schwankungsbreite der Individuenzahl durchaus w ¨unssol-chens- ¨unschens-wert. Obwohl eine verz¨ogerte Regulation oft unvermeidbar ist, m ¨ussen den-noch in diesem Fall die ¨Uberlebenschancen der Population nicht geringer sein, da die ohnehin vorhandene nat ¨urliche Diversit¨at der Verz¨ogerungszeiten die Schwankungen abschw¨acht. Dieser Stabilisierungseffekt ist keineswegs auf das einfache System der verz¨ogerten logistischen Gleichung beschr¨ankt, son-dern scheint durchaus ein generelles Ph¨anomen darzustellen. Wie im folgen-den demonstriert wird, findet er sich auch in komplexeren Systemen wie der Dynamik der Blutk¨orperchenkonzentration (Abschnitt 3.2) und in R ¨uckkopp-lungsschleifen im Nervensystem (Abschnitt 3.3). Das hier beispielhaft ver-wendete sehr einfache logistische Modell ist selbstverst¨andlich wenig reali-stisch. Insbesondere die Beschr¨ankung auf eine einzige Spezies kann nicht den nat ¨urlichen Gegebenheiten entsprechen. Bisherige Untersuchungen ver-schiedener sogenannter R¨auber–Beute–Modelle haben gezeigt, daß diese Sy-steme sowohl unter bestimmten Umst¨anden Oszillationen aufweisen k¨onnen (Wissel,1989), w¨ahrend die Einf ¨uhrung einer R¨auberspezies in anderen F¨allen stabilisierend auf eine Beutepopulation wirkt (May, 1973). Es bleibt zu un-tersuchen, welche Effekte die Einf ¨uhrung einer Diversit¨at in den Wechsel-wirkungszeiten zwischen den beiden Populationen in solchen Zwei–Spezies–

Modellen haben kann. Des weiteren w¨are nat ¨urlich eine experimentelle ¨Uber-pr ¨ufung der hier aufgestellten Thesen w ¨unschenswert, was allerdings f ¨ur ¨oko-logische Systeme außerordentlich schwierig ist. Es m ¨ußte f ¨ur eine isolierte Po-pulation unter konstanten Umweltbedingungen nachgewiesen werden, daß die Zahl der Individuen keine zyklischen Schwankungen zeigt, da zwar eine deutlich verz¨ogerte Dichteregulation vorliegt, diese allerdings eine breit ge-streute Verteilung aufweist. Eine umgekehrt aus den hier erzielten Ergebnis-sen ableitbare Voraussage ist, daß Zyklen in der Individuenzahl besonders in solchen Populationen auftreten, die eine geringe Diversit¨at, beispielsweise in den Entwicklungszeiten der einzelnen Individuen, zeigen.

3.2 Die Kontrolle der Konzentration weißer Blutk¨orperchen

¹

3.2.1 Das Mackey–Glass–System mit verteilten Verz¨ogerun-gen

Mackey und Glass schlugen 1977 ein Modell f ¨ur die Dynamik einer im menschlichen Blut zirkulierenden Gruppe der weißen Blutk¨orperchen, der so-genannten neutrophilen Granulozyten, vor. Im gesunden Menschen wird die Konzentration der Granulozyten durch einen Regelungsprozeß auf einem na-hezu konstanten Wert gehalten. Da st¨andig Zellen aus dem Blutkreislauf aus-scheiden, ist ihre Neubildung unerl¨aßlich, wobei die Menge der neu produ-zierten Zellen in Abh¨angigkeit ihrer Konzentration geregelt wird. Allerdings ben¨otigen die neuen Blutk¨orperchen zum Heranreifen im Knochenmark eine gewisse Zeit, so daß ihre Freisetzung nicht sofort erfolgen kann und die Menge der aktuell in den Blutkreislauf eintretenden neuen Granulozyten tats¨achlich von ihrer Konzentration in der Vergangenheit abh¨angt (Mackey und Glass, 1977;Glass und Mackey,1979,1988). Wie schon beim im vorherigen Abschnitt untersuchten logistischen Wachstum handelt es sich folglich auch bei dem hier beschriebenen System um eines, in dem die Selbstregulation einer Verz¨oge-rung unterliegt. Die Dynamik der normierten Granulozytenkonzentration v kann mit Hilfe der folgenden Differentialgleichung beschrieben werden:

dv(t)

dt = −γv(t) +β v(t−T)

1+v(t−T) . (3.12) Es wird angenommen, daß das Ausscheiden der Granulozyten aus dem Kreis-lauf zuf¨allig mit der Rateγ proportional zu ihrer Konzentration erfolgt. An-dererseits werden neue Zellen gebildet, die aktuelle Zunahme ist wie bereits erw¨ahnt allerdings abh¨angig von der fr ¨uheren Konzentrationv(t−T).β ska-liert die Produktionsrate der Blutk¨orperchen und bestimmt so die St¨arke der Regulation. Die Regulationsfunktion selbst besitzt ein einzelnes Maximum, d. h., daß die Neubildung der Granulozyten bei geringen und besonders ho-hen Konzentrationen niedrig ist, f ¨ur mittlerevdagegen einen hohen Wert an-nimmt.

Es ist bekannt, daß das Mackey–Glass–System f ¨ur bestimmte Parameter-kombinationen eine stabile Blutk¨orperchenkonzentration vorhersagt. Bei einer Erh¨ohung der Regulationsst¨arke β oder der Verz¨ogerungszeit T treten aller-dings inv(t)periodische Schwankungen auf. Bei weiterer Vergr¨oßerung von βbzw.T durchl¨auft das System eine Serie von Periodenverdopplungen, bis es sich schließlich sogar aperiodisch verh¨alt. Dies entspricht dem Krankheitsbild

1Teile dieses und des folgenden Abschnitts sind bereits ver¨offentlicht (Thiel et al.,2002a).

bei einer bestimmten Form von Leuk¨amie, bei der die Konzentration der neu-trophilen Granulozyten massive Schwankungen mit einer Periodendauer von 17 bis 28 Tagen zeigt, wobei die ¨außeren Bedingungen konstant sind und oh-ne daß medikament¨ose Eingriffe erfolgen. Mittels des Mackey–Glass–Modells gelang es, den Beginn dieser Schwankungen mit einer durch die Krankheit verursachten Verl¨angerung der Produktionsdauer der Zellen und damit mit einer Zunahme vonT zu erkl¨aren.

Im folgenden soll nun eine Erweiterung der Mackey–Glass–Gleichung ana-log zu der im Abschnitt 3.1 beschriebenen Einf ¨uhrung einer Streuung in den Verz¨ogerungszeiten betrachtet werden. Die singul¨are Verz¨ogerung T des Ori-ginalsystems wird also durch eine Faltung der vergangenen Blutk¨orperchen-konzentrationenvmit einer Verz¨ogerungsverteilungξersetzt:

dv(t)

dt = −γv(t) +β V⁺ (v(t))

1+V⁺ (v(t)) , (3.13)

V⁺ (v(t)) ≡ (v∗ξ)(t). (3.14)

Die Verteilung der Verz¨ogerungszeitenξist normiert und auf den Bereichτ≥0 beschr¨ankt, da das Systemverhalten lediglich durch die vergangenen oder den gegenw¨artigen Zustand beeinflußt werden kann:

Z

ξ(τ)dτ=1 . (3.15)

Aus Gr ¨unden der mathematischen Behandelbarkeit wird hier von einer Gleichverteilung der Verz¨ogerungen innerhalb eines Intervalls ausgegangen:

ξ(τ) =

0/ fallsτ_m−σ≤τ≤τ_m+σ

0 sonst , (3.16)

wobei τ_m die mittlere Verz¨ogerung und σ ≤ τ_m die Halbwertsbreite der Ver-teilung darstellen. Dies entspricht der Tatsache, daß die Summe aller Granu-lozytenkonzentrationen innerhalb des vergangenen Integrationsintervalls von t−τ_m−σbist−τ_m+σzur Steuerung des Wachstums zur Zeittbeitr¨agt, daß also der Reifungsprozeß zwar nicht f ¨ur alle Zellen gleich schnell, allerdings dennoch in der eingeschr¨ankten Zeitspanne2σstattfindet.

Innerhalb dieses Rahmens kann nun die Auswirkung der Verbreiterung der verteilten Verz¨ogerungen auf die Bifurkationen untersucht werden, indem σvariiert wird.

3.2.2 Stabilisierung durch verteilte Verz¨ogerungen

Die Gleichung (3.13) wird zun¨achst numerisch mit einer Integrationsschritt-weite von ∆t= 0.01 Tagen gel¨ost, die Simulationsdauer entspricht einem Zeit-raum von 3000 Tagen. Zu Anfang wird eine Parameterkombination gew¨ahlt,

von der aus Mackey und Glass (1977) bekannt ist, daß sie im Originalsy-stem (3.12) zu einem aperiodischen Zeitverlauf f ¨uhrt (γ= 0.1/Tag,β= 0.2/Tag, n= 10). Zur vollst¨andigen Charakterisierung der Anfangsbedingungen wird der Zustand des Systems vor Beginn der Simulation immer als konstant ange-sehen: v(t < 0) := v , Startwert v = 0.1. Die Regulationsgr¨oße wird zun¨achst mit einer einzigen Verz¨ogerungszeit τ_m= 20 Tage berechnet, dies wird durch die Angabe vonσ= 0 d bezeichnet. Die obere Zeile in Abbildung3.4zeigt den resultierenden Zeitverlauf, der das Ergebnis von Mackey und Glass reprodu-ziert.

In jeder der folgenden Simulationen wird f ¨ur die Breite der Verteilungσein h¨oherer Wert gew¨ahlt, die ¨ubrigen Parameter bleiben zun¨achst unver¨andert.

Nach oben hin wirdσvon der mittleren Verz¨ogerungτ_mbeschr¨ankt, ein gr¨oße-rer Wert w ¨urde einer Verteilung entsprechen, die auch zuk ¨unftigeveinbezieht.

Beim hier gew¨ahltenτ_mgilt demnachσ <20 Tage. F ¨ur solch hohe Werte vonσ kann allerdings kaum noch von “verz¨ogerter” Regulation gesprochen werden, da deren Wirkung dann ja nahezu instantan einsetzt.

Zus¨atzlich zum bereits erw¨ahnten Fall mit einer singul¨aren Verz¨ogerung zeigt Abbildung3.4 drei Beispiele der resultierenden Zeitverl¨aufe bei verteil-ten Verz¨ogerungszeiverteil-ten. Außerdem sind die entsprechenden Phasenraumgra-phiken und die verwendeten Verteilungen dargestellt. Offensichtlich wird, je gr¨oßer die Varianz der Verz¨ogerungszeiten ist, der Verlauf der Blutk¨orper-chenkonzentration v(t) regul¨arer, bis schließlich das aperiodische Verhalten des Modells mit Einzelverz¨ogerung in regelm¨aßige Oszillationen verwandelt wird. Die bei ansteigender mittlerer Verz¨ogerung auftretende Bifurkationskas-kade kann also durch zunehmende Verteilungsbreite invertiert werden, so daß sich eine Folge von Periodenhalbierungen ergibt, obwohl eine lange mittlere Verz¨ogerungszeit vorliegt.

3.2.3 Regulationsst¨arke versus Streuung der Verz¨ogerungen

Wie bereits erw¨ahnt, stellt neben der mittleren Verz¨ogerungszeit auch die Regulationsst¨arkeβeinen Bifurkationsparameter des Mackey–Glass–Systems dar. Um das oben gezeigte Ph¨anomen der inversen Bifurkationsfolge systema-tisch zu untersuchen, wird im folgenden f ¨ur eine Anzahl von verschiedenen Kombinationen ausβ∈[0.13, 0.45]/Tag undσ∈[0, 20] Tage untersucht, welche Zeitverl¨aufe sich bei der jeweiligen Kombination ergeben bzw. wie regelm¨aßig diese sind. F ¨ur jedes Parameterpaar wird also die Oszillationsperiode vonv(t) bestimmt. Dazu wird aus dem simulierten Verlauf zun¨achst die Zeitspanne er-mittelt, nach der sichv(t) zum ersten Mal wiederholt. Anschließend werden dann die Maxima und Minima vonv(t) innerhalb dieser Zeitspanne gez¨ahlt.

Die Anzahl der Umkehrpunkte, die Periode der Schwingung, ist ein Maß f ¨ur die Irregularit¨at des Zeitverlaufs. F ¨ur eine einfache sinusf¨ormige Oszillation

0.0 0.5 1.0 1.5

ξ(τ)

σ=0d

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t)

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t-τm)

0.0 0.5 1.0 1.5

ξ(τ)

σ=3d

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t)

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t-τm)

0.0 0.5 1.0 1.5

ξ(τ)

σ=7d

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t)

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t-τm)

0 20 40

τ / d 0.0

0.5 1.0 1.5

ξ(τ)

σ=13d

0 125 250

t / d 0.0

0.5 1.0 1.5

v(t)

0.0 0.5 1.0 1.5 v(t)

0.0 0.5 1.0 1.5

v(t-τm)

Abbildung 3.4: Verteilungsfunktionen der Verz¨ogerungszeiten (links), die zur Berechnung der Blutk¨orperchenkonzentrationen v(t) (Mitte) in Simu-lationen der Mackey–Glass–Gleichung mit verteilten Verz¨ogerungen (Glei-chung (3.13)) verwendet wurden. Zus¨atzlich sind die Phasenraumportraits v(t − τ_m) als Funktion von v(t) (rechts) gezeigt, die durch eine zweidi-mensionale Einbettung unter Benutzung von Verz¨ogerungskoordinaten er-halten wurden.σ= 0 d bezeichnet den Fall einer einzelnen Verz¨ogerung von τ_m= 20 Tagen. Transienten sind nicht gezeigt. Die Balken in den Graphiken der mittleren Spalte markieren den Integrationszeitraum f ¨ur die jeweilige Verteilungsbreite, der Pfeil zeigt den Zeitpunkt, an dem sich die w¨ahrend dieses Zeitraums integrierte Aktivit¨at auswirkt.

ergibt sich beispielsweise ein Wert von 2. Je ¨ofter die Funktion hin- und her schwingt, ehe sie sich wiederholt, desto h¨oher ist die Periode. Kann im simu-lierten Verlauf von vkeine Wiederholung festgestellt werden, so wird dieser als aperiodisch aufgefaßt, als Periode wird dann die Zahl aller im

Simulations-zeitraum aufgetretenen Maxima und Minima verwendet. Das Ergebnis dieser Vorgehensweise ist als Grauwert in Abbildung3.5dargestellt.

Bei fester Verteilungsbreiteσdestabilisiert das Vergr¨oßern vonβzun¨achst das Systemverhalten, was sich in einem Anwachsen der Periodenzahl manife-stiert. Wirdβweiter erh¨oht, so ergibt sich schließlich wieder ein regelm¨aßig os-zillierender Zeitverlauf. Dies gilt auch f ¨ur den Fall einer Einzelverz¨ogerungs-zeitσ= 0 Tage, wobei hier der kritische Wert beiβ≈0.45/Tag liegt. Das Ver-halten des Systems ¨andert sich f ¨ur noch h¨ohereβ–Werte nicht mehr, die Oszil-lationen werden weder irregul¨arer noch verschwinden sie ganz. Ein aperiodi-sches Verhalten der Blutk¨orperchenkonzentration kann durch Vergr¨oßern von σverhindert werden. Abbildung 3.5 zeigt, daß f ¨ur σ&8 Tage hohe Perioden nicht mehr auftreten, und zwar unabh¨angig von der Regulationsst¨arke. Gene-rell wird also der Bereich m¨oglicherβ, innerhalb dessen irregul¨are Fluktuatio-nen gefunden werden, mit zunehmender Verteilungsbreite immer kleiner, der Beginn des “Chaos” wird zu gr¨oßeren β, sein Verschwinden zu kleineren β hin verschoben.

Die stabilisierende Wirkung einer Verteilung von Verz¨ogerungszeiten kann f ¨ur die erste Bifurkation, also den ¨Ubergang von stabilem zu oszillierendem Verhalten, mittels einer Analyse der lokalen Stabilit¨at des Systems ermittelt werden. Eine solche Analyse liefert die minimalen Werte vonσ, die bei

gege-0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 β / d^-1

0 5 10 15 20

σ / d

1 35

Abbildung 3.5: Oszillationsperiode des Mackey–Glass–Systems in Abh¨angigkeit der Regulationsst¨arke β und der Verz¨ogerungsverteilungs-breite σ. Dunkle Bereiche markieren hohe Perioden und daher irregul¨are Fluktuation im Zeitverlauf der Granulozytenkonzentration. Die durchge-zogene schwarze Kurve zeigt den mittels der Gleichungen (3.17) und (3.18) berechneten ¨Ubergang von einem einzigen Fixpunkt zum oszillierenden Verhalten mit Periode 2.

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 β / d^-1

0 5 10 15 20

σ / d

γ = 0.05 γ = 0.1 γ = 0.2 γ = 0.4

Abbildung 3.6: Minimale, f ¨ur einen stabilen Zeitverlauf der Granulozy-tenkonzentration n¨otige Verz¨ogerungsverteilungsbreite σ in Abh¨angigkeit der Regulationsst¨arkeβ f ¨ur verschiedene Abnahmeratenγ. Die Funktions-verl¨aufe wurden mittels der Gleichungen (3.17) und (3.18) bestimmt.

benem β f ¨ur eine stabile Dynamik n¨otig sind (Eurich et al., in Vorbereitung).

Die Dynamik besitzt zwei Fixpunkte, von denen der erste bei v^∗ = 0 liegt. In-dem Gleichung (3.13) um ihren zweiten Fixpunkt linearisiert wird, l¨aßt sich ei-ne komplexe Eigenwertgleichung herleiten, die nach der Trennung von Real-und Imagin¨arteil die folgenden Beziehungen liefert:

γsinωτ_m+ωcosωτ_m = 0 (3.17) nγ

/01

cos²¹

.

m³ sin^{214/ 3} +n−1 = β (3.18) Die numerische L¨osung von Gleichung (3.17) ergibt diejenigen Werte f ¨ur ω(γ, τ_m), die den ¨Ubergang des Systems vom stabilen Gleichgewichtszustand zu Oszillationen der Periode 2, also den Beginn der Instabilit¨at markieren. An-schließend wird ω in die Gleichung (3.18) eingesetzt, woraus schließlich die f ¨ur eine stabile Dynamik minimal n¨otige Verteilungsbreiteσals Funktion von βundγberechnet werden kann.

Die resultierende Funktion σ(β) ist f ¨ur verschiedene Werte der Abnah-merate γ der Blutk¨orperchenkonzentration in Abbildung 3.6 gezeigt. Zum Vergleich ist σ(β) f ¨ur γ= 0.1/Tag außerdem in Abbildung 3.5 eingezeichnet.

Das Ergebnis der Stabilit¨atsanalyse und der aus den Simulationen ermittel-te ¨Ubergang zu Oszillationen der Periode 2 stimmen offensichtlich ¨uberein.

Das monoton mit β steigende minimale σ best¨atigt, daß sich die erste Peri-odenverdopplung im Mackey–Glass–System tats¨achlich durch breit gestreute Verz¨ogerungszeiten im Regulationsprozeß zu h¨oheren Werten des

Bifurkati-onsparametersβverschieben l¨aßt. In dieser Hinsicht zeigt das Mackey–Glass–

System mit verteilten Verz¨ogerungszeiten, das eine positive Selbstregulation aufweist, die durch eine komplexere Funktion beschrieben wird, dennoch ein zum verz¨ogerten logistischen Wachstum analoges Verhalten.

Abbildung 3.7: Oben:Koronalschnitt durch den Hippocampus. Gezeigt sind die wichtigsten anatomischen Gebiete, unter anderem die Cornu ammonis–

Regionen (CA1, CA3).Unten:Informationsfluß durch den Hippocampus. Si-gnale aus sensorischen kortikalen Arealen werden ¨uber die perforante Bahn in den Hippocampus geleitet. ¨Uber die Axone der CA1–Zellen verlassen wie-derum Signale den Hippocampus in Richtung des sensorischen Kortex. Ab-bildungen ausMolavi et al.(1997).

3.3 Selbstregulation im Hippocampus

3.3.1 Rekurrente Inhibition mit verteilten Signallaufzeiten

Einleitung

Rekurrente Inhibition, bei der eine Neuronenpopulation eine zweite erregt, die die erste wiederum hemmt, wird im Nervensystem oft beobachtet. Aller-dings kann die Verz¨ogerung, nach der diese Regulation auf die Aktivit¨at der ersten Population zur ¨uckwirkt, teilweise betr¨achtlich sein, da die f ¨ur synap-tische ¨Ubertragung und Weiterleitung postsynapsynap-tischer Potentiale und Spikes ben¨otigte Zeit nicht vernachl¨assigbar ist. Die Diversit¨at neuronaler Eigenschaf-ten im Allgemeinen und die Streuung der WeiterleitungsgeschwindigkeiEigenschaf-ten in einer neuronalen Population im Besonderen legen die Annahme einer zeit-lichen Dispersion der Signale nahe, je nachdem, welche individuellen Zellen entlang der Strecke zur ¨uck zum Ursprung des Signals aktiviert werden. Folg-lich wird die aktuell wirksame rekurrente Inhibition nicht durch den Zustand der Population zu einem einzelnen Zeitpunkt in der Vergangenheit beeinflußt, sondern durch die Menge aller Zust¨ande w¨ahrend eines vergangenen Inter-valls, da die zu einem bestimmten Zeitpunkt eintreffenden Signale innerhalb einer ganzen Zeitspanne erzeugt worden sein k¨onnen.

Modell der verz¨ogerten rekurrenten Inhibition

Gegenstand der folgenden Betrachtungen ist ein Subsystem des Hippocam-pus, einer Hirnregion, die sich im medialen Temporallappen befindet und die sowohl einen Großteil ihrer Informationen aus dem Neokortex erh¨alt, als auch im wesentlichen dorthin zur ¨uckprojiziert (Kolb und Whishaw,1993).

Der Hippocampus spielt eine entscheidende Rolle bei der Ged¨achtnisbildung, insbesondere bei kontextabh¨angigem Lernen, Raumorientierung und dekla-rativem Lernen (Dudel et al., 1996). Anatomie und Informationsfluß durch den Hippocampus sind in Abbildung 3.7 gezeigt. Dort ist insbesondere die als Ammonshorn (cornu ammonis, CA) bezeichnete Region erkennbar, die wiederum in numerierte Unterareale eingeteilt ist. Im Gebiet CA3 befindet sich ein Netzwerk aus Pyramidenzellen und sogenannten Korbzellen, wo-bei exzitatorische Eingangssignale ¨uber die Moosfasern (mossy fibres) zu den CA3–Pyramidenzellen gelangen. Die interneuronale Population der Korbzel-len wird durch die Axonkollaterale der PyramidenzelKorbzel-len aktiviert. Die Inter-neuronen erzeugen wiederum ein Signal, das ¨uber Synapsen, die den inhibito-rischen Neurotransmitter Gammaaminobutters¨aure (gamma–aminobutyric acid, GABA) aussch ¨utten, hemmend auf die Pyramidenzellen zur ¨uckwirkt. Von diesem rekurrenten Netzwerk ist eine große Menge anatomischer, physiologi-scher und pharmakologiphysiologi-scher Details bekannt, und es wurden zahlreiche

Ver-suche unternommen, ein Modell dieses Systems zu entwerfen (Eurich et al., 2002, und dortige Referenzen). In diesem Zusammenhang ist das Modell von Mackey und an der Heiden (1984) wegen seiner Einfachheit und seiner ¨Ahn-lichkeit zur zuvor untersuchten Mackey–Glass–Gleichung von besonderem Interesse.

Im wesentlichen besteht das vonMackey und an der Heiden(1984) vorge-schlagene Modell aus zwei Gleichungen. Eine dieser Gleichungen beschreibt die zeitliche ¨Anderung des normierten Membranpotentials v eines durch-schnittlichen pyramidalen Neurons, w¨ahrend die zweite das inhibitorische Si-gnal F wiedergibt, das von den Korbzellen erzeugt wird. Die Modellierung einer einzigen Zelle ist dabei als N¨aherung f ¨ur das Verhalten einer ganzen Population von Pyramidalneuronen zu verstehen. Verschiedene Ursachen f ¨ur eine begrenzte Signalgeschwindigkeit wie axonale Laufzeiten und langsame synaptische Transmission werden bei der Berechnung vonFin einer einzigen festen Verz¨ogerung zusammengefaßt.

Die hier untersuchte Modellerweiterung besteht nun in der Ber ¨ucksichti-gung der Tatsache, daß die aktuelle St¨arke des hemmenden Signals von den integrierten Aktivit¨aten der Korbzellen innerhalb eines ganzen vergangenen Zeitraums bestimmt wird. Die Architektur des Modells ist schematisch in

Ab-Mossy

fibres Pyramidal cell

Basket cell

e

v = e - i

f i

+

-+

Abbildung 3.8: Schematische Darstellung des Hippocampusmodells.

Modelliert wird das Membranpotential einer durchschnittlichen CA3–

Pyramidenzellev(¯t). Diese wird durch die ¨uber die Moosfasern eintreffenden Signale e erregt, eine verz¨ogerte Hemmung i findet ¨uber Leitungsbahnen statt, die ¨uber inhibitorische Interneuronen zur ¨uck zur Pyramidenzelle laufen. Die Dispersion in den Signallaufzeiten dieser R ¨uckkopplungsschleife ist durch die unterschiedliche L¨ange der Verbindungen von der Pyramiden-zur Korbzelle angedeutet.

bildung3.8gezeigt, seine mathematische Formulierung lautet:

dv(¯t)

d¯t = −Γv(¯t) +Γe−β F⁺ (v(¯t))

1+F⁺ (v(¯t)) , (3.19) F⁺ (v(t)) =¯ f

Z

[v(t¯−τ) −θ] ξ(τ)dτ . (3.20) Bei ¯t handelt es sich um die zur Vereinfachung reskalierte Zeit. Es gilt ¯t :=

t/T_m, wobei T_m die mittlere Laufzeit der rekurrenten Signale angibt, deren Dauer von Mackey und an der Heiden (1984) mit 100 ms angegeben wird. In Gleichung (3.19) bezeichnet Γ den entsprechend reskalierten Kehrwert der Membranzeitkonstante der CA3–Pyramidenzellen. Die durch die Moosfa-sern ¨ubertragene Exzitation e wird hier zun¨achst als konstant angenommen.

Der Parameter βist proportional zur durchschnittlich verf ¨ugbaren Zahl von GABA–Rezeptoren pro Pyramidenzelle und regelt daher die inhibitorische Wirkung der Korbzell–Aktivit¨at F⁺ . Im Hinblick auf die experimentelle Ver-gleichbarkeit mit dem Verhalten realer Pyramidalzellen in einem Hippocam-puspr¨aparat sei hier angemerkt, daß sichβrelativ problemlos durch die Appli-kation von Penicillin variieren l¨aßt. Bei diesem Stoff handelt es sich um einen wirksamen GABA–Antagonisten, der die inhibitorischen Rezeptoren der Py-ramidenzellen blockiert und somit β verringert. Die Berechnung von F⁺ ist Gleichung (3.20) zu entnehmen. Diese beinhaltet die Subtraktion eines Schwel-lenwertesθvom Membranpotential der Pyramidenzelle und eine anschließen-de Schwellenoperation, um die Tatsache zu ber ¨ucksichtigen, daß die Aktivit¨at der Pyramidalzelle, falls sie oberhalb der Schwelle liegt, in Form einer Feuer-rate, die ja nicht negativ sein kann, an die Korbzelle weitergegeben wird. Die Streuung der Signallaufzeiten wird durch die Faltung der vergangenen Feuer-raten[v−θ] mit der Verteilungsfunktion ξnachempfunden. Als Beispiel f ¨ur ξ wird im folgenden die Rechteckverteilung (3.16) gew¨ahlt, es gilt also wie-derum, daß zwar eine Dispersion der Signale auftritt, diese aber durch eine schnellste und eine langsamste Laufzeitτ_m−σbzw.τ_m+σbeschr¨ankt ist.

Die auf diese Weise zeitlich verz¨ogerten und “verschmierten” Feuerra-ten der Pyramidenzelle treffen nun bei der Korbzelle ein, die diese ledig-lich durch Multiplikation mit dem Faktor f in ihre eigene postsynaptische Spikerate F⁺ transformiert. f ist also ein Maß daf ¨ur, wie viele pr¨asynapti-sche Spikes zur Generierung eines postsynaptipr¨asynapti-schen Aktionspotentials n¨otig sind. ¨Uber die GABAergen Synapsen des Pyramidalneurons erreicht die Korb-zellaktivit¨at schließlich ihr Ziel. Der Zustand des inhibitorischen Neurons taucht wegen dessen vereinfachten ¨Ubertragungseigenschaften im Modell zwar nicht mehr explizit auf, seine Wirkung dagegen ist in der nichtlinea-ren Funktion erfaßt, die die hemmende synaptische Kopplung beschreibt. Die-se ergibt sich aus einer Betrachtung der Transmitter–Rezeptor–Kinetik, die in Mackey und an der Heiden(1984) ausf ¨uhrlich beschrieben ist. Das Resultat ist

0 1 2 3 4

ξ(τ)

σ=0.0

-2 -1 0 1 2

v(t

- )

-2 -1 0 1 2

v(t

- -1)

0 1 2 3 4

ξ(τ)

σ=0.2

-2 -1 0 1 2

v(t

- )

-2 -1 0 1 2

v(t

- -1)

0 1 2 3 4

ξ(τ)

σ=0.4

-2 -1 0 1 2

v(t

- )

-2 -1 0 1 2

v(t

- -1)

0 1 2

τ 0

1 2 3 4

ξ(τ)

σ=0.6

0 5 10

t --2

-1 0 1 2

v(t

- )

-2 -1 0 1 2 v(t-)

-2 -1 0 1 2

v(t

- -1)

Abbildung 3.9: Verz¨ogerungsverteilungsfunktionen (links), die zur Berech-nung des exzitatorischen Membranpotentialsvals Funktion der reskalierten Zeit ¯t =t/T_m(Mitte) in Simulationen des Hippocampusmodells mit verteil-ten Verz¨ogerungen (3.19) und (3.20) benutzt wurden. Das gezeigte Intervall entspricht einer tats¨achlichen Dauer von 1 s. Ebenfalls gezeigt sind die Pha-senraumportraitsv(¯t−τ_m)als Funktion vonv(t)¯ (rechts), die durch eine zwei-dimensionale Einbettung mittels Verz¨ogerungskoordinaten erhalten wurden.

σ= 0.0 bezeichnet den Fall einer einzelnen Verz¨ogerungszeitτ_m= 1. Transi-enten sind nicht gezeigt. Die Balken in den Graphiken der mittleren Spalte markieren den Integrationszeitraum bei der jeweiligen Verteilungsbreite, der Pfeil zeigt den Zeitpunkt, an dem sich die w¨ahrend dieses Zeitraums inte-grierte Aktivit¨at auswirkt.

eine Funktion, die eine maximale Wirkung bei mittleren Feuerraten aufweist, niedrige oder besonders hohe Aktivit¨aten dagegen schlecht ¨ubertr¨agt.

Regelm¨aßige Potentialfluktuationen durch Signaldispersion

Der Zeitverlauf des Membranpotentials der Pyramidenzelle kann durch nu-merische L¨osung der Gleichungen (3.19) und (3.20) ermittelt werden, als Inte-grationsschrittweite wurde∆t= 0.01 gew¨ahlt. AusMackey und an der Heiden (1984) ist bekannt, daß das hier beschriebene System im Fall einer extrem schmalen Verteilungξum die mittlere Signallaufzeitτ_m herum abh¨angig von der St¨arke der Inhibitionβeine Reihe von Bifurkationen durchl¨auft. F ¨ur große βergibt sich f ¨ur das Membranpotential ein Zeitverlauf, der durch Oszillatio-nen mit großer Amplitude gekennzeichnet ist. ¨Ubertragen auf ein reales Expe-riment w ¨urde dies der regelm¨aßigen Generierung von Gruppen schnell auf-einanderfolgender Aktionspotentiale, sogenannter bursts, entsprechen. Diese burstswerden durch Phasen unterbrochen, in denen die durch rekurrente In-hibition bewirkte Hyperpolarisation der Pyramidenzellen ein Ausl¨osen von Spikes unm¨oglich macht. In Simulationen mit kleineremβ zeigen sich kom-plexere Oszillationen mit geringer Amplitude. Bei fortgesetzter Verkleinerung vonβliegt schließlich ein Verhalten vor, bei demvirregul¨ar und aperiodisch mit geringer Schwankungsbreite fluktuiert, ohne daß im Modell Rauschen in irgendeiner Form enthalten ist. Solche Potentialschwankungen w ¨urden in ei-nem realen Versuch zur Ableitung von Spikefolgen f ¨uhren, die bei genauer Be-trachtung unregelm¨aßige Intervalle zwischen den einzelnen Spikezeitpunkten aufweisen, jedoch nicht durch zyklisch wiederkehrende lange Pausen gekenn-zeichnet sind. Bei noch weiterer Verringerung vonβergibt sich schließlich ein konstanter Verlauf des Membranpotentials, allerdings ohne daß die zuvor be-obachtete Bifurkationskaskade nochmals in umgekehrter Reihenfolge durch-laufen wird.

Wie schon in Abschnitt3.2werden zun¨achst Parameter gew¨ahlt, die im Fal-le einer einzelnen Verz¨ogerungszeit zu irregul¨arem Verhalten f ¨uhren (Γ= 10.0, e= 1.6,β= 54.0,n= 3,f = 9.0,θ= 1.0,τ_m= 1.0, Startwertv(¯t < 0)= 0.0, alle Para-meter sind durch vorherige Reskalierung dimensionslos). Der aus der numeri-schen L¨osung von Gleichung (3.19) resultierende Membranpotentialverlauf ist in der oberen Zeile von Abbildung3.9zu sehen und reproduziert die Ergebnis-se vonMackey und an der Heiden(1984). Anschließend werden Simulationen durchgef ¨uhrt, f ¨ur die die Breite der Verz¨ogerungsverteilungσvon Durchlauf zu Durchlauf bis zum maximal m¨oglichen Wertσ= 1.0 erh¨oht wird. Die Ergeb-nisse sind beispielhaft in Abbildung3.9dargestellt.

Nimmt die zeitliche Dispersion der rekurrenten Signale zu, wird also die Verteilung der Verz¨ogerungszeiten verbreitert, so werden die Fluktuationen im Membranpotential regelm¨aßiger, allerdings nimmt umgekehrt die Am-plitude der Schwankungen zu. Dieses Verhalten ist ¨ahnlich der f ¨ur steigen-de β auftretenden inversen Folge von Bifurkationen. Daher soll wie schon f ¨ur das Mackey–Glass–System in Abschnitt3.2 hier ebenfalls die gegenseitige Abh¨angigkeit von Regulationsst¨arkeβund Breite der Verz¨ogerungsverteilung

Im Dokument Selbstregulation in biologischen Systemen illustriert an Modellen zur visuellen Wahrnehmung, zur ökologischen Populationsdynamik und aus der Neurophysiologie (Seite 83-136)