4 Nutzenbewertung von kurzwirksamen Insulinanaloga anhand von publizierter Literatur
4.3 N UTZENBEWERTUNG VON KURZWIRKSAMEN I NSULINEN AUF B ASIS DER PUBLIZIERTEN
4.3.4 Selektion und Bewertung der aufgefundenen Evidenz
4.3.4.1 Davey et al., 1997
Davey et al. haben in ihrer Metaanalyse die Ergebnisse von randomisierten kontrollierten Studien über den Vergleich des kurzwirksamen Insulinanalogas lispro mit kurzwirksamem Humaninsulin untersucht. Ziel war es, Punktschätzer für eine nachfolgende ökonomische Analyse zu erhalten.
4.3.4.1.1 Methodik und Ergebnisse
Es wurden RCTs mit Patienten aller Altersklassen, sowohl mit 1-Diabetes, als auch mit Typ-2-Diabetes untersucht. Die Mindestdauer der Studien wurde mit 6 Monaten festgelegt. Die
PubMed:Metaanalyse / Review (n=2.166)
PubMed: Metaanalyse (n=33)
PubMed:Review (n=2.133)
Abstract gesichtet (n=33)
Volltext gesichtet (n=5)
Einschluss (n=2)
Ausschlussgründe - Duplet (n=1)
- Vorgängerversion (n=1) - Sekundärpublikation (n=1)
Studien mussten mehr als 30 Patienten, die bereits im Vorfeld eine Insulintherapie erhalten, eingeschlossen haben. Als primäre Endpunkte wurden definiert:
Mindestens ein therapeutischer Erfolg in einem der folgenden Aspekte:
(1) Abnahme der postprandialen Blutglukosewerte auf ≤ 8 mmol/l
(2) 2-h-postprandiale Blutglukosewerte innerhalb von 20% der pre-meal Level (3) 50% Abnahme der 2-h-postprandialen Blutglukoseexkursion von Baseline.
Sekundäre Endpunkte waren die glykämische Kontrolle sowie hypoglykämische Episoden. Die Literaturrecherche erfolgte in zwei Schritten. Zum einen wurden alle vom Hersteller von Insulin lispro durchgeführten Phase III ausgewählt und auf Data on file zurückgegriffen. Die Datenverfügbarkeit war gegeben, da drei der sechs Autoren Angestellte des Herstellers waren. In einem zweiten Schritt wurde zusätzlich eine Recherche in Medline durchgeführt. Der untersuchte Zeitraum reichte von 1966-1996. Die Suchwörter sind in der Publikation angegeben. Eine Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien wurde anhand einer Guideline des PBAC (Pharmaceutical Benefit Advisory Committee) durchgeführt, wobei unklar bleibt, wie diese konkret durchgeführt bzw. diese in den weiteren Analysen berücksichtigt wurde. Die Ergebnisse wurden sowohl getrennt nach Typ-1- und Typ-2-Diabetiker, wie auch gemeinsam, dargestellt.
Insgesamt wurden die Daten von 6 Studien und 2.361 Patienten miteinander verglichen (Tabelle 13 und Tabelle 14). Zwei weitere identifizierte Studien sind in der primären Auswertung nicht berücksichtigt worden, da in ihnen Patienten eingeschlossen waren, die erst innerhalb der letzten 2 Monate auf Insulin ein- / umgestellt wurden. Die beiden Studien wurden in einer zweiten Analyse im Sinne einer Sensitivitätsanalyse berücksichtigt. Alle eingeschlossenen Studien waren Teil eines größeren Studienprogramms, welches die Grundlage für die Zulassung bildete.
Die Baseline-Charakteristika der in die Metaanalyse eingeschlossenen Studienpatienten sind in Tabelle 14 dargestellt. Von den 2.361 eingeschlossenen Diabetikern entfielen 1.017 (43,1%) auf die Gruppe der Typ-2-Diabetiker. Das mittlere Alter der Typ-2-Diabetiker lag in den drei Studien der primär Auswertung zwischen 55,5 Jahren und 59 Jahren.
Kapitel 4 RCTs, Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen
Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 120
Interne ID1 IOAA IOAB IOAC IOAD IOAG IOAH IOAE IOAF
Weitere ID2 Z011 Z012 Z013 Z014 Z017 Z018 Z015 Z016
Publikation(en)3 Anderson, 1997b; Garg, 1996 Anderson , 1997c
Concealment Unklar+ Unklar Unklar Unklar+ Unklar+
Blinding Offen Offen Offen Offen Offen
Duration (month) 12 6 6 12 12
Publikationsqual.4 C C C C C
Primäre Analyse Ja Ja Ja Nein Nein
IQWiG, 2005 - Ja - Ja - Nein - Ja
IQWiG, 2007 Ja - Ja - Nein - Ja
-Cochrane, 2006 Ja Ja Ja Ja Ja Ja Nein Nein{
1 Lilly Interne Trial Nummer (aus Davey et al., 1997)
2 Studiennummer nach IQWiG (IQWiG, 2005; 2007)
3 nicht vollständig; Informationen aus: Brunelle et al., 1998; IQWiG, 2005; 2007; Siebenhofer et al., 2006
4 die Bewertung der Publikationsqualität erfolgte anhand des CONSORT-Statements (Moher et al., 2001a).
Die Einteilung in „A“ – niedriges Risiko für Bias; „B“ – moderates Risiko für Bias; „C“ – hohes Risiko für Bias orientiert sich an der Methodik der Cochrane Collaboration (Higgins & Green, 2006)
+ laut IQWiG-Berichten (IQWiG, 2005; 2006), die auf Studienprotokollen basieren, „adäquat“
Ausschlussgrund: Mindeststudiendauer von 24 Wochen bezieht sich auf jeden Behandlungsarm
Ausschlussgrund: Typ-1-Diabetiker mit neu entdecktem Diabetes, unterschiedliche Insulinregime, unklare Gruppenzuteilung
{ keine Angaben bzgl. der prä-definierten Endpunkte
Tabelle 13 Übersicht zu den in der Metaanalyse von Davey et al. eingeschlossenen Studien: Methodik (basierend, soweit möglich, auf den Originalpublikationen)
Unter den eingeschlossenen Patienten mit einem T2DM waren 50,5% bis 54% männlichen Geschlechts. Die Diabetesdauer lag durchschnittlich zwischen 11,6 Jahren und 12,7 Jahren. In allen drei eingeschlossenen Studien konnten unterschiedliche Basalinsulinregime eingesetzt werden (nur Ultralente, nur NPH oder beide). Eine begleitende Therapie mit OAD war in allen Studien ausgeschlossen. Weitere Ein- und Ausschlusskriterien der der Metaanalyse zugrunde liegenden Studien sind in Tabelle 15 angegeben. Es zeigt sich ein für Zulassungsstudien
„typisches“ Bild eines hochselektierten Kollektivs (SVR, 2001; 2005), in welchem beispielsweise jedwede schwerwiegende begleitende Erkrankung oder bestimmte Altersgruppen ausgeschlossen wurden.
Interne ID IOAA IOAB IOAC IOAD IOAG IOAH IOAE IOAF
+ in Originalpublikation werden Baseline-Charakteristika der Patienten nur nach Behandlungssequenz getrennt dargestellt (Lispro-Human vs. Human-Lispro)
* da Originalpublikation die Ergebnisse der 4 Studien nur aggregiert darstellt, wird zusätzlich auf IQWiG-Berichte (IQWiG, 2005; 2007), die auf Studienprotokollen basieren, zurückgegriffen
** da Originalpublikation die Ergebnisse der 4 Studien nur aggregiert darstellt, wird zusätzlich auf die Meta-Analyse von Davey et al. (Davey et al., 1997), die auf Studienprotokollen basiert, zurückgegriffen
§ aus IQWiG-Berichten (IQWiG, 2005; 2007); unterschiedliche Angaben zwischen den Publikationen
§§ „as determined by the investigator to be appropriate for the patient“
§§§ aus Metaanalyse von Davey et al. (Davey et al., 1997) n = 375
Tabelle 14 Übersicht zu den in der Metaanalyse von Davey et al. eingeschlossenen Studien: Patienten- Charakteristika (basierend, soweit möglich, auf den Originalpublikationen)
Im Ergebnis zeigt sich für Patienten mit einem T2DM im primären Endpunkt, dem Erreichen mindestens eines therapeutischen Erfolges in mindestens einem von drei Parametern der postprandialen Blutzuckerkontrolle, ein signifikanter Unterschied zugunsten von Insulin lispro (Tabelle 16). Der Effekt kann hierbei vor allem auf die hoch signifikante Reduktion der postprandialen Blutglukosewerte auf < 8 mmol/l zurückgeführt werden. Die beiden weiteren primären Endpunkte erreichten keine statistische Signifikanz. In den beiden sekundären Endpunkten zeigte sich keine Differenz zwischen Insulin lispro bzw. dem entsprechenden Humaninsulin (Abbildung 12 und Abbildung 13). Sowohl im HbA1C als Parameter der Stoffwechselkontrolle, wie auch in der 30-Tages-Rate an Hypoglykämien zeigte sich eine minimale numerische Überlegenheit von Insulin lispro, die allerdings jeweils keine statistische
Kapitel 4 RCTs, Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen
Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 122
Signifikanz erreichte. Mikro- und makrovaskuläre Endpunkte, wie auch Patient Reported Outcomes, sind nicht untersucht worden.
Interne ID Ein- / Ausschlusskriterien1
IOAA Einschluss: 12-70 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Nutzung von OAD; Insulinpumpentherapie
IOAB Einschluss: 35-70 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Nutzung von OAD; Insulinpumpentherapie
IOAC Einschluss: 12-70 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Nutzung von OAD; Insulinpumpentherapie
IOAD Einschluss: 35-70 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Nutzung von OAD; Insulinpumpentherapie
IOAG Einschluss: 12-70 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Schwangerschaft; BMI > 35 Kg/m2; Insulindosis
>2,0 U/kg pro Tag; klinisch signifikante Wahrnehmungsstörung von Hypoglykämien
IOAH Einschluss: 35-85 Jahre; vorherige Insulintherapie (≥ 2 Monate)
Ausschluss: jedwede andere schwere Erkrankung; Nutzung von OAD, Beta-Blockern oder Glucocorticoiden; Insulinpumpentherapie; BMI > 35 Kg/m2; Insulindosis >2,0 U/kg pro Tag; klinisch bekannte Wahrnehmungsstörung von schweren Hypoglykämien
IOAE k.A. in der Publikation
IOAF Einschluss:35-85 Jahre; vorherige Insulintherapie < 2 Monate Ausschluss: k.A.
1 Datenbasis: Originalpublikationen
Tabelle 15 Übersicht zu den in der Metaanalyse von Davey et al. eingeschlossenen Studien: Ein- / Ausschlusskriterien (basierend, soweit möglich, auf den Originalpublikationen)
Analoga Human Pooled Data
Eingeschlossene Studien N n N OR (95%-KI) p
Therapeutisches Ziel erreicht Bereits behandelte T2DM (IOAB, IOAD, IOAH)
867 872 1.739 1,45 (1,20; 1,75) 0,0001
Abnahme der 2-h-postprandialen Blutglukose Level auf < 8 mmol/l Bereits behandelte T2DM
(IOAB, IOAD, IOAH)
867 872 1.739 1,81 (1,39; 2,35) < 0,0001
2-h-postprandiale Blutglukose innerhalb von 20% des pre-meal fasting level Bereits behandelte T2DM
(IOAB, IOAD, IOAH)
867 872 1.739 1,10 (0,90; 1,34) 0,34
50% Abnahme (von Baseline) in der 2-h-PP Blutglukoseexkursion Bereits behandelte T2DM
(IOAB, IOAD, IOAH)
867 872 1.739 1,10 (0,88; 1,37) 0,42
Tabelle 16 Ergebnisse der gepoolten Studien mit Typ-2-Diabetikern im Primären Endpunkt (Fixed-Effects Model)(nach Davey et al., 1997)
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einer ergänzenden Literaturrecherche in Medline basiert, könnte unter diesen Umständen als angemessen bezeichnet werden, wobei rein formal für eine entsprechende Bewertung letztendlich weitere Analysen hinsichtlich unpublizierter Daten fehlen (Antes et al., 2003; Antes, 2007).
Weitere Angaben, die in der Publikation für eine Bewertung nicht ausreichend dargestellt sind, betreffen die Felder der Datenextraktion (z.B. unabhängige und/oder doppelte Datenerhebung) sowie der Validitätsbewertung. Hinsichtlich des zuletzt genannten Aspektes wird zwar angegeben, dass eine Bewertung anhand einer Guideline des PBAC stattgefunden hat, jedoch bleiben die Ergebnisse dieser Bewertung sowie der Eingang dieser in die weiteren Analysen unklar. Da in der Metaanalyse nicht alle relevanten Informationen vorhanden waren bzw. die Angaben in dieser überprüft werden sollten, sollte in einem ersten Schritt auf die Originalpublikationen zurückgegriffen werden. Doch bereits dieser erste Schritt ist mit einem erheblichen Aufwand verbunden, da in der Metaanalyse die eingeschlossenen Studien nur anhand ihrer firmeninternen Studiennummer bzw. als Referenzen „Data on File“ angegeben waren. Anhand des Cochrane-Reviews (Siebenhofer et al., 2006), den beiden IQWiG Abschlussberichten zu den kurzwirksamen Insulinanaloga (IQWiG, 2005; 2007) sowie der Metaanalyse von Brunelle und Kollegen (Brunelle et al., 1998) konnten die entsprechenden Publikationen identifiziert werden. Vier der acht eingeschlossenen Studien sind zusammenfassend in zwei Publikationen veröffentlicht worden (Anderson et al., 1997b; Garg et al., 1996). Die Arbeit von Garg und Kollegen umfasst desweiteren Ergebnisse aus der Studie IOAE (IQWiG, 2007). Die restlichen drei Studien sind in drei separaten Publikationen veröffentlicht worden (Anderson et al., 1997a; 1997c; Bastyr et al., 2000b). Die Studie IOAF ist im Vergleich zu den anderen Studien drei Jahre später publiziert worden. Werden die der Metaanalyse zugrunde liegenden Studien hinsichtlich ihrer internen Validität anhand des CONSORT-Statements bewertet (Moher et al., 2001a), zeigt sich bei allen Arbeiten eine schlechte Publikationsqualität mit zum Teil groben Mängeln sowie teilweise differierenden Angaben.
Zwei der drei (bzw. drei der vier) eingeschlossenen Studien mit Typ-2-Diabetikern sind auch im IQWiG Bericht zu den kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM (IQWiG,
2005) zu finden. Im Cochrane Review sind alle drei Arbeiten der Primäranalyse enthalten (Siebenhofer et al., 2006).
Die Metaanalyse von Davey et al. umfasst neben der primären Auswertung der drei Studien auch eine sekundäre Auswertung unter Berücksichtigung aller vier identifizierten Studien. Da in der Publikation von Davey und Kollegen sowohl für die letztgenannte Analyse nur zwei der vier primären Endpunkte angegeben sind, als auch weitere Analysen z.B. zum Einfluss der Studiendauer oder der Vorbehandlung fehlen, wurden auf der Grundlage der zur Verfügung stehenden Daten, weitere Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Da im Gegensatz zur Arbeit von Davey und Kollegen keine Rohdaten oder Studienprotokolle zur Verfügung standen und für die Arbeit von Bastyr et al. auch keine entsprechenden Angaben aus dem IQWiG-Bericht oder dem Cochrane-Review gewonnen werden konnten, konnten im Bereich der dichotomen Variablen („Therapeutisches Ziel erreicht“) nicht alle relevanten Sensitivitätsanalysen (Einfluss der Vorbehandlung) durchgeführt werden. Die Ergebnisse der zusätzlichen Sensitivitätsanalysen sind in Tabelle 17 und Tabelle 18 dargestellt. Es zeigt sich, dass eine länger als 2-monatige Vorbehandlung mit einem Insulin zu einem tendenziell besseren Ergebnis für Insulin lispro führt, wohingegen eine längere Studiendauer tendenziell eher mit einem besseren Ergebnis für das entsprechende Humaninsulin verbunden ist. Die Veränderungen im HbA1C, wie auch die Differenzen in der Rate von Hypoglykämien über 30 Tage, sind über die einzelnen Analysen uneinheitlich und deuten auf eine annähernde Vergleichbarkeit zwischen beiden Therapieoptionen, in Bezug auf die beiden zuvor genannten Endpunkte, hin.
In Bezug auf die primären Endpunkte ergibt sich ein uneinheitliches Bild. Während in der primären Analyse unter Berücksichtigung von zwei 12-Monats- und einer 6-Monatsstudie ein signifikanter Vorteil für Insulin lispro hinsichtlich des kombinierten Endpunktes (mindestens ein therapeutisches Ziel erreicht) ermittelt werden konnte, zeigt sich dieser Effekt nicht, wenn nur die beiden 12-Monatsstudien ausgewertet werden. Ähnlich verhält es sich mit dem hoch signifikanten Vorteil für Insulin lispro in der Abnahme der 2-h-postprandialen Blutglukosewerte auf < 8 mmol/l. In den beiden 12-Monatsstudien ist der Effekt nur noch grenzwertig signifikant.
Kapitel 4 RCTs, Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen
Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 126
Hypoglykämische Episoden wurden von Davey et al. definiert als (1) Selbsteinschätzung der Patienten oder
(2) Blutglukose ≤ 2 mmol/l und angegeben als Anzahl adjustiert für eine Periode von 30 Tagen.
Vergleicht man diese Definition mit den in den Originalpublikationen angegebenen Definitionen (Tabelle 19), zeigen sich Unterschiede. Die Definition von Davey et al. ist nicht vollständig kongruent zu den in den Primärstudien genutzten Definitionen. Eine von drei Studien der Primärauswertung sowie die vierte Studie , die nicht Bestandteil der primären Analyse war, weisen eine andere Definition auf, sowohl gegenüber der von Davey und Kollegen genutzten, wie auch im Vergleich zu den in den beiden anderen eingeschlossenen Studien.
Analoga Human Pooled Data
Eingeschlossene Studien n N N WMD (95%-KI) P
Hypoglykämierate über 30 Tage
Tabelle 17 Ergebnisse der gepoolten Studien in Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (Fixed-effects- model) – stetige Variablen (eigene Berechnungen)
Analoga Human Pooled Data
Abnahme der 2-h-postprandialen Blutglukose Level auf < 8 mmol/l Bereits behandelte T2DM
2-h-postprandiale Blutglukose innerhalb von 20% des pre-meal fasting level Bereits behandelte T2DM
50% Abnahme (von Baseline) in der 2-h-PP Blutglukoseexkursion Bereits behandelte T2DM
Tabelle 18 Ergebnisse der gepoolten Studien in Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (Fixed-effects- model) – dichotome Ereignisse (eigene Berechnungen)
Interne ID Definition Hypoglykämie1
IOAA Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 2 mmol/l
IOAB Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 2 mmol/l
IOAC Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 2 mmol/l
IOAD Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 2 mmol/l
IOAG Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 3,5 mmol/l
Schwere Hypoglykämie: Fremdhilfe; Koma; i.V. Glukose oder Glukagon
IOAH Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 3,5 mmol/l
IOAE Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 3,5 mmol/l Schwere Hypoglykämie: Fremdhilfe; i.V. Glukose oder Glukagon
IOAF Selbsteinschätzung der Patienten oder Blutglukose ≤ 3,5 mmol/l
Nächtliche Hypoglykämie: Hypoglykämie zwischen Mitternacht und 6:00 A.M.
1 Datenbasis: Originalpublikationen
Tabelle 19 Übersicht zu den in der Metaanalyse von Davey et al. eingeschlossenen Studien: Definition von Hypoglykämien (basierend, soweit möglich, auf den Originalpublikationen)
Kapitel 4 RCTs, Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen
Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 128