Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass v. a. den Thrombozyteninteraktionen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Gerinnungsstörungen im Verlauf der akuten KSP zukommt. Diese sind anhand der in der Literatur publizierten Daten mit Zytokinwirkungen in Verbindung zu bringen, die durch aktivierte Makrophagenpopulationen induziert werden (GOMEZ-VILLAMANDOS et al., 2003a; NUNEZ et al., 2005; SANCHEZ-CORDON et al., 2005b). An erster Stelle stehen dabei IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α (BENSAUDE et al., 2004; CHOI et al., 2004; SANCHEZ-CORDON et al., 2005b). Diesen proinflammatorischen und prokoagulatorischen Zytokinen wurden auch in der Pathogenese der Ebolavirusinfektion eine entscheidende Bedeutung beigemessen (BRAY, 2005; BRAY und GEISBERT, 2005). Allerdings werden diese Reaktionen dort nicht explizit mit Thrombozyten und deren Interaktionen in Verbindung gebracht.
Die KSPV-Infektion weist sowohl auf der Ebene der Symptome als auch der pathogenetischen Mechanismen Gemeinsamkeiten mit klassischen viralen hämorragischen Fiebern auf (GOMEZ-VILLAMANDOS et al., 2003a), daher sollte die Übertragbarkeit der in diesem Zusammenhang gewonnenen Erkenntnisse geprüft werden. Beispielsweise konnten die Mechanismen, die der Makrophagenaktivierung zugrunde liegen für die Ebolainfektion bereits teilweise charakterisiert werden. Es wurde gezeigt, dass die Interaktion einzelsträngiger viraler RNA, doppelsträngiger Replikationsintermediate und virusspezifischer Substanzen mit Toll-like Rezeptoren bzw. pattern-recognition Molekülen einen Trigger für NFκB, Interferon Regulationsfaktor 3 und andere Aktivierungswege darstellt (BRAY, 2005). Diese Erkenntnisse sollten in weiterführende Studien zur Erforschung der Mechanismen der Makrophagen- und Thrombozytenaktivierung bzw. der involvierten Signalwege und Interaktionen im Rahmen der KSPV-Infektion einfließen.
6 Zusammenfassung
Sandra Blome
Zur Pathogenese der Klassischen Schweinepest:
Analysen der Blutgerinnungsstörungen
Die Klassische Schweinepest (KSP) ist eine weltweit vorkommende, verlustreiche Tierseuche mit großer handelspolitischer und ökonomischer Relevanz. Sie zählt zu den Krankheiten, die beim internationalen Tierseuchenamt, dem Office International des Épizooties (OIE), anzeigepflichtig sind und wird durch ein kleines, behülltes RNA-Virus aus dem Genus Pestivirus der Virusfamilie Flaviviridae hervorgerufen.
Die Infektion mit hochvirulenten KSPV-Stämmen kann v. a. bei jungen Tieren zu einem akuten Krankheitsbild führen, das durch hämorrhagische Symptome und Blutbildveränderungen gekennzeichnet ist, die dem Bild eines klassischen viralen hämorrhagischen Fiebers entsprechen. Bisher konnte weder die Genese der hämorrhagischen Symptome, die im Verlauf der KSPV-Infektion auftreten, noch die der Thrombozytopenie und Leukopenie hinreichend aufgeklärt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die pathogenetischen Mechanismen, die den hämorrhagischen Symptomen und hämostaseologischen Veränderungen zugrunde liegen, näher charakterisiert. Nach Vorversuchen zur Auswahl des geeigneten KSPV-Isolates und zur Untersuchung des Verlaufs klinischer, pathologisch-anatomischer, hämatologischer und hämostaseologischer Parameter wurden zu diesem Zweck zwei tierexperimentelle Ansätze gewählt, welche eine pharmakologische Intervention an unterschiedlichen Stellen des Hämostasesystems vorsahen. Es wurde einerseits die Endstrecke der plasmatischen Gerinnung mit PEG-Hirudin und andererseits die Thrombozytenaggregation durch eine Kombination der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel und Acetylsalicylsäure gehemmt.
In beiden Experimenten wurden zwei Läuferschweingruppen mit dem hochvirulenten KSPV-Stamm CSF0634 infiziert. Während eine Gruppe täglich mit den erwähnten Medikamenten
6 136
behandelt wurde, diente die zweite Gruppe der Kontrolle. Es erfolgte eine tägliche Blutentnahme und Durchführung gerinnungsanalytischer und hämatologischer Tests. Die klinischen Symptome im Verlauf der Infektion wurden nach einem Punkteschema dokumentiert und analysiert.
Alle Tiere entwickelten die akute Verlaufsform der KSP mit unterschiedlich ausgeprägten hämorrhagischen Symptomen. Neben einer ausgeprägten Leuko- und Thrombozytopenie konnte bei allen Tieren eine Verlängerung der Prothrombinzeit, die für einen Verbrauch der Faktoren des extrinsischen Pfades spricht, reproduzierbar in der Finalphase der Erkrankung gezeigt werden. Des Weiteren kam es zu einem Anstieg der Fibrinogenkonzentration sowie zu einem Gipfel in den Parametern Large Platelets und mittleres Plättchenvolumen zwischen dem vierten und zehnten Tag nach der Infektion. Der Vergleich der beiden Gruppen erbrachte keine Anhaltspunkte für eine Beeinflussung des Krankheitsgeschehens durch die pharmakologische Intervention.
Obwohl es im Verlauf der KSPV-Infektion zu einer Aktivierung der Gerinnung und zu einem Verbrauch der Faktoren des extrinischen Pfades kommt, bieten diese Vorgänge keine schlüssige Erklärung für das Auftreten der Hämorrhagien bzw. der Thrombozytopenie, die bereits vor den ersten Dekompensationsanzeichen auftreten. Die mangelnde Beeinflussbarkeit des Geschehens durch die Gabe des Thrombininhibitors PEG-Hirudin unterstützt die Annahme, dass das plasmatische Gerinnungssystem nicht die Hauptrolle in der Pathogenese der KSP spielt.
Der Anstieg des Fibrinogens spricht zusammen mit der Thrombozytopenie für eine kompensierte Verbrauchsreaktion, welche durch die Bildung kleinster Thrombozytenaggregate in der Frühphase der Infektion zu erfolgen scheint. Über den GPIIb/IIIa-Rezeptor vermittelt Fibrinogen die Aggregation aktivierter Thrombozyten und wird in diesem Zusammenhang vermehrt umgesetzt. Für die Aktivierung der Thrombozyten werden in der Literatur Makrophagenzytokine als auslösendes Moment diskutiert. Weitere Studien sollten daher die Makrophagen-Thrombozyten-Interaktionen näher beleuchten, denen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der KSP zuzukommen scheint.
137
Summary
Sandra Blome
On the pathogenesis of classical swine fever:
Analyses of coagulation disorders
Classical swine fever (CSF) is one of the most important diseases of pigs with worldwide distribution and high impact on trade and economy. CSF is caused by a small enveloped RNA virus that is grouped into the genus Pestivirus within the Flaviviridae family. The disease is notifiable to the OIE (Office International des Épizooties).
Especially in young animals, infections with highly virulent CSF virus (CSFV) strains may lead to an acute clinical picture that is characterized by hemorrhagic lesions and changes in blood count that resemble the signs seen with viral hemorrhagic fevers. So far, neither the mechanisms underlying the hemorrhages occurring in the course of CSFV infections nor the genesis of thrombocytopenia and leukopenia are sufficiently elucidated.
In the context of this project the pathogenetic mechanisms underlying the hemorrhagic lesions and coagulation changes were investigated. After preliminary trials to select an adequate CSFV strain and to investigate the course of clinical, pathological, hematological, and hemostaseological parameters upon infection, two animal experiments were designed targeting two parts of the coagulation system with direct pharmacological interventions. On one hand the common final pathway of the plasmatic coagulation system was arrested using direct thrombine inhibitor PEG-Hirudin and on the other hand platelet aggregation was inhibited with a combination of Clopidogrel and Acetyl Salicylic Acid.
In both experiments, two groups of piglets were infected with highly virulent CSFV strain CSF0634. While one group was treated daily with the above mentioned drugs, the second group acted as control. Blood samples were taken daily and coagulation tests as well as blood counts were performed. Clinical signs observed in the course of CSFV infection were assessed using a clinical score scheme.
All animals developed acute CSF with variable hemorrhagic lesions. Beside marked leukopenia and thrombocytopenia, all animals displayed prolongations of prothrombin time during the final phase of the disease that are indicative for the consumption of coagulation
6 138
factors of the extrinsic pathway. Furthermore, an increase in fibrinogen as well as peaks in parameters Large Platelets and Mean Platelet Volume between days four and ten post infection were observed. Comparison of groups did not provide any indication for an influence of the pharmacological interventions on the course of the disease.
Although activation of the coagulation system and consumption of coagulation factors of the extrinsic pathway were observed upon CSFV infection, these processes do not provide a conclusive explanation for the occurrence of hemorrhages and thrombocytopenia respectively, as these signs occur prior to any decompensation. The lack of influence of PEG-Hirudin corroborates the assumption that the plasmatic coagulation system does not play a major role in the pathogenesis of CSF.
The increase in fibrinogen together with thrombocytopenia are indications for a compensated consumption caused by generation of platelet microaggregates in the early phase of infection.
Fibrinogen mediates aggregation of activated platelets through binding to the GPIIb/IIIa receptor and is consumed in this context. Cytokines released by activated macrophages are discussed in literature as triggers for platelet activation. Further studies should therefore elucidate interactions of macrophages and platelets that seem to play an important role in CSF pathogenesis.
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