Aufreinigung des erhaltenen Rohprodukts aus der Silylenoletherbildung

Die Aufreinigung des nach der Reaktionssequenz erhaltenen Silylenolethers, insbesondere die Abtrennung des Zirkonocens 87, erwies sich als problematisch. Um die Hydrolyse des Silylenolethers bei der Chromatographie zu unterdrücken, wurde das 45 und 87 enthaltende Rohprodukt über mit NaOAc desaktiviertes Silica aufgereinigt. Dabei konnte jedoch nur das Hydrolyseprodukt von 45, das Keton 71, in 21% Ausbeute erhalten werden. Auf neutralem Al2O3 (Brockmann-Aktivität III) wurde hingegen aufgrund des geringen Polaritätsunter-schieds der zu trennenden Komponenten keine Aufreinigung erzielt, obwohl die Hydrolyse so weitgehend unterdrückt werden konnte.

Endocyclische Doppelbindungen in fünfgliedrigen Ringsystemen sind thermodynamisch instabiler als in den analogen sechsgliedrigen Strukturen. Daher war zu erwarten, dass ein sechsgliedriger cyclischer Silylenolether stabiler gegenüber der Hydrolyse sein sollte.

Ausgehend von Cyclohexenon (7) wurde daher der Silylenolether 88 unter den zuvor optimierten Bedingungen gebildet (Schema 34). Beim Versuch der Aufreinigung über mit NaOAc desaktiviertes Silica trat aber hier ebenfalls vollständige Hydrolyse auf.

O

C₄H₉ ZrCp₂Cl

1) 2.5 mol% [Rh(cod)Cl]_2, 6.0 mol% (R)-Binap 1) THF, RT, 1 h

2) 7, 1.2 Äq 47, THF, RT, 1 h 3) 2.6 Äq MeLi, –78 °C, 1 h 4) 3.0 Äq MeSi₃Cl, –78 °C, 1 h 7

+

47

OSiMe₃

C₄H₉ 88

Schema 34: Synthese des von Cyclohexenon (7) abgeleiteten Silylenolethers 88.

Der zu 45 analoge TBS-Enolether 89 sollte ebenfalls gegenüber Chromatographie an Silica stabiler sein. Aufgrund des erhöhten sterischen Anspruchs der TBS-Gruppe könnte zudem die Bildung einer zu 87 analogen Verbindung gehemmt sein. Die Darstellung von 89 erforderte durch die geringere Reaktivität von ^tBuMe2SiCl, verglichen mit Me3SiCl, eine Anpassung der Reaktionsführung. Bei –78 °C fand über die Reaktionsdauer von 1 h kein Umsatz des Li-Enolats mit ^tBuMe2SiCl statt. Die selektive und vollständige Bildung von 89 konnte aber durch langsames Aufwärmen der Reaktionslösung auf RT über 16 h erreicht werden (Schema 35).

O

C₄H₉ ZrCp₂Cl

1) 2.5 mol% [Rh(cod)Cl]_2, 6.0 mol% (R)-Binap 1) THF, RT, 1 h

2) 46, 1.2 Äq 47, THF, RT, 1 h 3) 2.6 Äq MeLi, –78 °C, 1 h

4) 3.0 Äq ^tBuMe₂SiCl, –78 °C → RT, 16 h 46

+

47

OSi^tBuMe2

C4H9

89 Schema 35: Synthese des TBS-Enolethers 89.

Dabei wurde jedoch ebenfalls in äquimolarer Menge ein TBS-substituiertes Zirkonocen gebildet, das nicht weiter charakterisiert wurde. Bei der Aufreinigung über mit NaOAc desaktiviertes Silica trat auch hier partielle Hydrolyse auf und es wurde ein Gemisch aus etwa äquimolaren Mengen aus 89 und dem Hydrolyseprodukt 71 erhalten. Die Synthese von 89 bietet damit keine präparativen Vorteile, weshalb weitere Arbeiten mit dem synthetisch einfacher zugänglichen Trimethylsilylenolether 45 durchgeführt wurden und sich auf eine geeignete Methode zur Abtrennung von Cp2Zr(SiMe3)2 konzentrierten, unter der der Silylenolether 45 stabil war.

BLAKENEY und GLADYSZ beschreiben die Aufreinigung von 87 durch Sublimation bei etwa 10^-4 mBar und 60 bis 70 °C, was eine gewisse thermische Stabilität vermuten lässt.^[59] Beim Versuch der Umkondensation des Rohprodukts der Umsetzung zu 45 zersetzte sich das Rohprodukt jedoch ab einer Temperatur von 50 °C zu nicht charakterisierbaren Produkten höherer Molmasse.

Versuche der Tieftemperaturkristallisation bei –28 °C aus Pentan sowie aus MeCN führten zwar zur Separation eines teilkristallinen Niederschlags, der Silylenolether 45 wurde dadurch aber nicht aufgereinigt. Durch Aufschlämmen des in Pentan gelösten Rohprodukts mit Aktivkohle konnte Cp2Zr(SiMe3)2 quantitativ entfernt werden. 45 hydrolysierte dabei jedoch anteilig, was vermutlich auf an der Aktivkohle adsorbierte Säurespuren zurückzuführen ist.

Die Hydrolyse konnte schließlich durch Aufschlämmen mit Aktivkohle in einem 5:1-Gemisch aus Pentan und NEt3 unterbunden werden. Nach Filtration und dem Entfernen der flüchtigem Komponenten unter vermindertem Druck wurde der Silylenolether 45 in 51% Ausbeute isoliert. Eine alternative Aufreinigung über eine kurze Filtersäule aus Aktivkohle mit einem 5:1-Gemisch aus n-Pentan und NEt3 zur Abtrennung von Cp2Zr(SiMe3)2, und einer weiteren Aufreinigung über basischem Al2O3, lieferte 45 in 38% isolierter Ausbeute. Der hohe mit diesen Aufreinigungsmethoden verbundene Ausbeuteverlust ist jedoch aus synthetischer Sicht nicht praktikabel und sollte vermieden werden.

Als Alternative zu diesen physikalischen Aufreinigungsmethoden wurden daher Methoden zum chemoselektiven Abbau von Cp2Zr(SiMe3)2 mit einem geeigneten Oxidationsmittel zu einem dann abtrennbaren Produkt untersucht, die in Gegenwart des Silylenolethers 45 durchführbar sind.^[60] Dabei wurde eine Durchführbarkeit in THF angestrebt, da sich der oxidative Abbau von 87 damit in die Reaktionsführung integrieren ließe. Mit dem als starkem Oxidationsmittel wirkenden Fe(III)-Komplex [Cp2Fe]⁺[PF6]^– konnte die Machbarkeit eines oxidativen Abbaus in Gegenwart eines Silylenolethers unter Beweis gestellt werden.^[61] In der Umsetzung eines Gemisches aus 89 und 87 mit [Cp2Fe]⁺[PF6]^– in THF bei RT wurde Cp2Zr(SiMe3)2 selektiv abgebaut, ohne dabei zur Zersetzung des Silylenolethers zu führen.

Das dabei entstehende FeCp2 erforderte aber zur Abtrennung einen weiteren Aufreinigungs-schritt, was einer sinnvollen Anwendung entgegensteht.

Da Silylenolether gegenüber H2O2 stabil sind und erst durch elektronenärmere Peroxide wie mCPBA epoxidiert werden, sollte der oxidative Abbau von 87 mit H2O2 eine einfach anwendbare Methode zur Aufreinigung des Silylenolethers darstellen. Um die Gefahr der Hydrolyse in einem wässrigen Medium zu umgehen, wurde der wasserfreie Komplex aus Harnstoff mit H2O2 (urea hydrogen peroxide, UHP) eingesetzt. Aus der Umsetzung von Cp2Zr(SiMe3)2 (87) mit 2.5 Äquivalenten UHP in THF konnte nach der wässrigen Aufarbeitung keine Material aus der organischen Phase extrahiert werden. Die Stabilität des Silylenolethers 45 unter diesen Bedingungen wurde in einer separaten Umsetzung des Gemisches aus 45 und 87 in THF mit 10 Äquivalenten UHP bestätigt. Durchführungen in CH2Cl2 bzw. MeCN führten dabei ebenfalls zum vollständigen Abbau von Cp2Zr(SiMe3)2, wiesen aber keinen synthetischen Vorteil auf, so dass die Durchführung in THF die optimierten Bedingungen darstellt.

Diese Methode wurde daraufhin in eine modifizierte Aufarbeitung der Rh/Binap-katalysierten Umsetzung zum Silylenolether 45 integriert. Das Reaktionsgemisch wurde, nach erfolgter Umsetzung des Li-Enolats 74 mit Me3SiCl, vor dem Aufwärmen mit 5.0 Äquivalenten UHP versetzt und anschließend über 16 h auf RT erwärmt. Unter diesen Reaktionsbedin-gungen konnte jedoch nur das Hydrolyseprodukt 71 des Silylenolethers isoliert werden. Die Hydrolyse konnte durch Zusatz eines leichten Überschusses an NEt3 (6.0 Äquivalente) zu UHP (5.0 Äquivalente) vollständig vermieden werden, der Silylenolether 45 wurde damit nach der Aufarbeitung mit weniger als 1% Verunreinigung an Cp2Zr(SiMe3)2 in 88%

Ausbeute erhalten.

UHP ist nur begrenzt lagerstabil und sollte zur Gewährleistung ausreichender Aktivität daher frisch aus 30%iger H2O2 umkristallisiert werden. Um die Robustheit der Methode zu erhöhen, wurden in den folgenden Umsetzungen 10 Äquivalente UHP und 12 Äquivalente NEt3 für den Schritt des oxidativen Abbaus genutzt, wodurch auch UHP geringerer Aktivität einsetzbar war. 45 wurde so nach der wässrigen Aufarbeitung, frei von Nebenprodukten, in 91%

Ausbeute mit 85% ee erhalten (Tabelle 4, Eintrag 1). Unter diesen optimierten Reaktions-bedingungen gelang auch die Isolierung des durch die Umsetzung von Cyclohexenon (7) mit dem Alkenylzirkonocen 47 gebildeten Silylenolethers 88 in 83% Ausbeute mit 88% ee (Eintrag 2).

Tabelle 4: Optimiertes Verfahren zum oxidativen in situ Abbau von Cp2Zr(SiMe3)2. O

C₄H₉ ZrCp₂Cl

1) 2.5 mol% [Rh(cod)Cl]_2, 6.0 mol% (R)-Binap 1) THF, RT, 1 h

2) 7 oder 46, 1.2 Äq 47, THF, RT, 1 h 3) 2.6 Äq MeLi, –78 °C, 1 h

4) 3.6 Äq Me₃SiCl, –78 °C, 1 h

5) 12 Äq NEt_3, 10 Äq UHP, –78 °C → RT, 16 h +

47

OSiMe₃

C₄H₉

n n

n = 1: 46

n = 2: 7 n = 1: 45

n = 2: 88

Edukt Produkt Ausbeute ee^a

46 45 91% 85%

7 88 83% 88%

a: Per GC bestimmt.

Durch die detaillierte Untersuchung der relevanten Einzelschritte der Reaktion sowie der entstehenden Produkte und Nebenprodukte konnte so ein robustes Protokoll zur asymmetrischen Synthese der Silylenolether 45 und 88 in einem Eintopf-Verfahren entwickelt werden. Die Produkte wurden nach dem oxidativen Abbau des gebildeten Nebenprodukts als nahezu reine Verbindungen erhalten und bedurften keiner weiteren Aufreinigung, womit diese Methode einen effizienten und präparativ robusten Zugang zu den enantiomerenreinen 3-Alkenyl-substituierten cyclischen Silylenolethern darstellt.