Aktivierungsinduzierter Zelltod (AICD) von T-Zellen

Während der zentralen, negativen Selektion im Milieu der Thymusdrüse ist der pMHC-Komplex maßgeblich an der Deletion autoimmunreaktiver T-Zell-Klone beteiligt [88;89].

Über den Mechanismus der Thymusselektion wird noch spekuliert. Anfangs wurde für das Rezeptorpaar Fas (Apo-1)/Fas-Ligand (FasL) eine führende Rolle postuliert. Da jedoch Fas-defiziente (lpr) Mäuse über eine normale negative Selektion verfügen und keine Abnormitäten des T-Zell-Rezeptor-Repertoires aufweisen [130], ist inzwischen klar, dass es andere Mechanismen der zentralen Thymusselektion geben muss. Der Zelltod-induzierende Rezeptor TRAIL scheint in die negative Selektion involviert zu sein [131], jedoch ist dessen genaue Rolle noch nicht geklärt [132]. Neuere Untersuchungen zur Apoptose thymusständiger T-Zellen legen eine starke Beteiligung des Moleküles Bim (ein Vertreter der bcl-2 Familie) während der negativen Selektion nahe: Die Ligation des TCR führt zu einer Hochregulation der Bim-Expression und fördert deren inhibitorische Eigenschaften gegenüber anti-apoptotischen Molekülen [133]. Dieser molekulare Zusammenhang deutet darauf hin, dass die Rolle des pMHC-Komplexes im Thymus möglicherweise nicht nur die Vermittlung der Spezifität ist, sondern dass er darüber hinaus der essentielle Initiator der Thymozyten-Selektion sein könnte.

Auch in der Peripherie wird dem "Aktivierungsinduzierten Zelltod" (AICD) für die Homöostase von T-Zellen [134], die klonale Deletion aktivierter T-Zellen (Review [135]) und die Herunterregulation von Immunantworten [136] eine große Bedeutung beigemessen. Die Grundlage des AICD ist die Apoptose-Induktion in aktivierten T-Zellen über einen Todesrezeptor. Im eigentlichen Sinn versteht man in der Literatur unter AICD die Apoptose-Induktion über den Fas/FasL Signalweg (Review [137]), obwohl an der Vermittlung des Zelltodes von aktivierten T-Zellen neben FasL weitere Apoptose-induzierende Faktoren beteiligt sein können: Dies sind vor allem weitere Vertreter der TNF-Superfamilie wie TNF-α [138] und TRAIL (Apo-2) [139], jedoch wird vereinzelt auch Perforin eine Rolle beim AICD zugesprochen [140]. Fas und TNFR vermitteln ihre apoptotische Wirkung über die Aktivierung von Caspasen, eine Familie von cytosolischen Cysteinproteasen. Die Oligomerisierung der Rezeptoren führt zur Aktivierung der Caspase-8, welche ihrerseits wiederum Caspase-3 spaltet und aktiviert. Durch Caspase-3 werden direkt apoptotische Veränderungen der Zelle eingeleitet. Eine Dysregulation dieser Todeswege kann zu Lymphadenopathien [141] und zu Autoimmunerkrankungen führen.

Als die Expression von Todesrezeptoren in vielen verschiedenen Geweben (Auge [142], Testis [143], Gehirn [144], Tumoren [145-147]) entdeckt wurde, wurde sie als ein wichtiger Feedback-Mechanismus der Immunregulation angesehen. In neuerer Zeit jedoch herrscht über die reale Bedeutung dieser sog. "Counterattack"-Theorie, dass nämlich verschiedene Gewebe wie z.B. auch Tumoren aktivierte T-Zellen mit Hilfe der Todesrezeptoren ausschalten können, eine geteilte Meinung. Die Gründe dafür sind vielfältig: Erstens gibt es viele FasL⁺ Tumoren, die nicht immunprivilegiert sind und abgestoßen werden können [148;149], zweitens ist vielfach beschrieben, dass Fas⁺ T-Zellen resistent sein können gegenüber der Signalvermittlung über FasL [150;151], drittens weisen neuere Arbeiten FasL sogar eine immunstimulierende Funktion zu [152;153], und viertens wurde inzwischen für einige Gewebe gezeigt, dass ihr Schutz vor Immunangriffen nicht auf Fas/FasL-Wechselwirkung zurückführbar ist [154;155].

Neuere Arbeiten lassen vermuten, dass die Wechselwirkungen von Fas/FasL komplexer sind, als zunächst angenommen. Dabei kommt der Wechselwirkung zwischen TCR und pMHC eine gesteigerte Rolle zu: Li et al. konnten zeigen, dass Tumorzellen aktivierte T-Zellen weniger durch die Präsentation von eigenem FasL ausschalten, sondern dass dabei ein anderer Mechanismus viel wesentlicher ist: Aktivierte T-Zellen werden nach einer Antigen-spezifischen Erkennung von Tumorantigenen auf der Tumorzelle sensitiv für Fas/FasL-vermittelte Zelllyse durch benachbarte aktivierte T-Zellen. Es ist somit nicht der Tumorzell-eigene FasL, welcher die Zelle lysiert, sondern jener der benachbarten T-Zellen. Eine Vorraussetzung für diese Form des AICD ist jedoch die Antigen-spezifische Erkennung der Tumorzelle [155;156].

FasL kann auch durch Matrix-Metalloproteinasen von Zelloberflächen abgespalten werden. Diese lösliche Form des FasL (sFasL) hat eine reduzierte Effizienz bei der Apoptose-Induktion von Fas⁺ Zellen [157;158].

Neuere Untersuchungen in verschiedenen Mausmodellen zeigen, dass

"Zytokindeprivation" [159] und Todesrezeptor-vermittelter AICD nicht zur Erklärung aller Formen des T-Zell-Todes herangezogen werden können. Experimente mit Fas- oder FasL-defizienten Mäusen haben gezeigt, dass auch ohne diese Moleküle eine Herunterregulation von Immunantworten möglich ist. In knock-out Mausmodellen konnten Reich et al. unter Verwendung von transgenen Mausstämmen, die weder TNF, noch TNF-R1 oder Fas besitzen, nachweisen, dass die Apoptose von T-Zellen nach einer Virusinfektion (T cell clearance) auch ohne Beteiligung des Fas- und TNF-R1-Signalweges stattfinden kann [160]. Auch Davidson et al. beschreiben, dass Fas/FasL-knock-out-Tiere zwar eine erhöhte Apoptoseresistenz aufweisen, jedoch trotzdem ein signifikanter Anteil von CD8⁺ Zellen in Apoptose geht [161]. Die Superantigen-induzierte Deletion reifer T-Zellen in vivo scheint außerdem ohne die Beteiligung von Fas oder TNFR stattzufinden [162]. Auch in Transplantationsmodellen scheint unter Bedingungen einer kostimulato-rischen Blockade die Induktion, Proliferation und folgende Elimination von T-Zellen ohne die Beteiligung von Fas abzulaufen [163;164]. Deshalb wird vermutet, dass es weitere aktive, von Todesrezeptoren unabhängige Mechanismen der T-Zell-Apotose gibt.

Es gibt verschiedene Ansätze, AICD in T-Zellen zu initiieren. Hierzu gehören die Ansätze mit Peptid-Agonisten. Wei et al. konnten zeigen, dass kleine Sequenzänderungen bei Peptiden in T-Zellen nicht nur zwischen Aktivierung und Apoptose entscheiden können [165], sondern außerdem unterschiedliche Apotoseprogramme in T-Zellen induzieren können [166]: Es wurden für diese Untersuchungen T-Zellen verwendet, die spezifisch das Peptid IVTDFSVIK erkennen. Während C1R Zellen, welche das Peptid IVTDFSVIK präsentieren, Apoptose induzieren, die Fas-abhängig ist und durch DEVD-FMK (ein Caspase-3 Inhibitor) blockierbar ist, wird durch IVTDYSVIK ein langsamerer Apoptose-prozess eingeleitet, welcher weder durch anti-Fas Antikörper noch durch DEVD-FMK blockierbar ist.

Außerdem gibt es Ansätze zur Apoptose-Induktion aktivierter T-Zellen mit löslichen MHC-Molekülen [91;167;168]. Zavazava und Krönke konnten 1996 zeigen, dass lösliche HLA-Moleküle Apoptose in alloreaktiven CTL induzieren [167]. Es konnte auch gezeigt werden, dass nicht nur "klassische HLA-Moleküle" (HLA-A, -B, -C) Apoptose induzieren, sondern auch sog. "nicht-klassische HLA-Moleküle" (z.B. HLA-G) - welche sich durch eine strengere Geweberestriktion auszeichnen und eine eingeschränkte Polymorphie haben - Apoptose in CD8⁺ CTL induzieren können [169]. Bei diesem Prozess, so postulieren die Autoren, ist die Ligation des CD8-Moleküls von wesentlicher Bedeutung.

Apoptose-Induktion kann außerdem erreicht werden durch eine Ligation des TCR mittels Antikörpern wie anti-CD3 [170-172] oder anti-TCR-Antikörper [170;172]. Die Ligation an den TCR reicht aus, um ein apoptotisches Signal in der aktivierten T-Zelle auszulösen.