Studien zur Synthese einer Modellverbindung für Tolyporphin A

Volltext

(1)Studien zur Synthese einer Modellverbindung für Tolyporphin A Dissertation. zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.). dem Fachbereich 2 (Biologie/Chemie) der Universität Bremen im August 2003 vorgelegt. von. René Manski. Bremen 2003.

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(5) Studien zur Synthese einer Modellverbindung für Tolyporphin A Dissertation. zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.). dem Fachbereich 2 (Biologie/Chemie) der Universität Bremen im August 2003 vorgelegt. von. René Manski. Bremen 2003.

(6) 1. Gutachter: Prof. Dr. Franz-Peter Montforts 2. Gutachter: Prof. Dr. Wolf-Dieter Stohrer. Tag des öffentlichen Kolloquiums: 29. September 2003.

(7) Die experimentellen Arbeiten dieser Dissertation wurden im Institut für Organische Chemie der Universität Bremen in der Zeit von April 2000 bis Mai 2003 unter der Anleitung von Herrn Prof. Dr. Franz-Peter Montforts durchgeführt. Herrn Prof. Dr. Franz-Peter Montforts gilt mein besonderer Dank für die Überlassung des interessanten Themas, die sehr gute Betreuung und für die ausgezeichneten experimentellen Bedingungen. Herrn Prof. Dr. Wolf-Dieter Stohrer danke ich für die Übernahme des Korreferates. Aus der instrumentalanalytischen Abteilung von Herrn Prof. Dr. Dieter Leibfritz gilt mein Dank Frau Inge Erxleben, Herrn Dr. Peter Schulze und besonders Herrn Dr. Thomas Dülcks und Frau Dorit Kemken für die Aufnahme der zahlreichen Massenspektren sowie Herrn Dipl.-Ing. Johannes Stelten für seine Hilfsbereitschaft bei diversen NMR-Experimenten und hilfreichen Erklärungen zu den Aufnahmetechniken. Für die Durchführung der Röntgenstrukturanalyse gilt mein Dank Herrn Dr. Enno Lork aus der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. Rüdiger Mews. Bei Frau Anngret Lincke möchte ich mich für die Durchführung der HPLC-Analytik bedanken. Der Universität Bremen danke ich für die finanzielle Unterstützung durch ein Promotionsabschluß-Stipendium. Den ehemaligen und jetzigen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Arbeitskreises Frau M. Sc. Genevieve Adukpo, Frau Dr. Martina Breiling, Herrn Dr. Jordi Ceron, Herrn Dr. Jörn Duwenhorst, Frau Dipl.-Chem. Daniela Hanke, Herrn Thorsten Könekamp, Herrn Dr. Olaf Kutzki, Herrn Stephan Leupold, Frau Ursula Lücking, Herrn Dr. Francesc Pont, Herrn Dr. Klaus Rischka, Frau M. Sc. Anna Ruiz, Frau M. Sc. Rosa Sáez, Herrn M. Sc. Mauricio Santos, Frau Christel Tietjen und Herrn Dr. Michael Wedel gilt mein Dank für die gute Zusammenarbeit, die ständige Hilfsbereitschaft und interessanten Diskussionen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Meiner Familie, insbesondere meinen Eltern, Frau Elke Manski, geb. Koch und Herrn Harry Manski sowie meiner Frau Sandra Manski, geb. Bärje danke ich dafür, daß sie mich während der gesamten Ausbildungszeit aus vollen Kräften unterstützt haben..

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(9) Inhaltsverzeichnis. -I-. René Manski. INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG ....................................................................................1 1.1 PORPHYRINOIDE NATURSTOFFE ................................................................1 1.2 BIOSYNTHESE VON PORPHYRINOIDEN NATURSTOFFEN ............................6 1.3 TOLYPORPHIN A .........................................................................................8 1.3.1. Biosynthese von Tolyporphin A ........................................................................11. 1.4 SYNTHESE VON CHLORINEN .....................................................................12 1.5 SYNTHESE VON BACTERIOCHLORINEN ....................................................15. 2. AUFGABENSTELLUNG ...................................................................17 2.1 EINE MODELLVERBINDUNG FÜR TOLYPORPHIN A..................................17 2.2 KONZEPTE ZUR SYNTHESE EINES TOLYPORPHINMODELLS ....................18 2.2.1. Syntheseplan für Transformationen eines Synthesezwischen-produktes mit Chloringerüst ......................................................................................................18. 2.2.2. Syntheseplan zum Aufbau eines Acetylchlorins ..............................................19. 2.3 MODIFIZIERTES SYNTHESEKONZEPT .......................................................21. 3. DURCHFÜHRUNG DER SYNTHESEN ..............................................24 3.1 SYNTHESE VON MONOCYCLISCHEN RING-BAUSTEINEN ..........................24 3.1.1. Synthese eines Pyrrolidindiesters......................................................................24. 3.1.2. Synthese eines 3-Methylpyrrolinons .................................................................28. 3.1.3. Synthese eines Brompyrrolaldehyds.................................................................32. 3.1.4. Synthese eines Formylpyrrolcarbonitrils .........................................................33. 3.2 VERKNÜPFUNG DER MONOCYCLISCHEN BAUSTEINE ...............................35 3.2.1. Synthese eines BC-Thiopyrromethenons..........................................................35. 3.2.2. Synthese eines ABC-Tricyclus...........................................................................36. 3.3 SYNTHESE EINES ACETYLEN SUBSTITUIERTEN TRICYCLUS ....................38 3.3.1. Synthese eines Acetylenpyrrols .........................................................................38. 3.4 VERKNÜPFUNG DER MONOCYCLISCHEN BAUSTEINE ...............................42 3.4.1. Synthese von Pyrromethenonen ........................................................................42. 3.4.2. Synthese von Tricyclen.......................................................................................44.

(10) Dissertation. 3.4.3. -II-. René Manski. Versuche zur Synthese von Chlorinen..............................................................47. 3.5 SYNTHESE EINES SCHWEFELVERBRÜCKTEN TETRACYCLUS ...................48 3.5.1. Synthese eines Formyldipyrromethans ............................................................48. 3.5.1.1 Synthese eines Acetoxypyrrols 71 .................................................................48 3.5.1.2 Synthese eines 3-Methylpyrrolcarbonitrils ..................................................49 3.5.1.3 Verknüpfung des Acetoxypyrrols und 3-Methylpyrrol-carbonitrils.........52 3.5.2. Synthese von neuen Ring-Bausteinen ...............................................................53. 3.5.2.1 Synthese eines 4-Methylpyrrolinons .............................................................53 3.5.2.2 Synthese eines 4-Methylpyrrolcarbonitrils ..................................................54 3.5.3. Verknüpfung der monocyclischen Ring-Bausteine .........................................55. 3.5.3.1 Synthese eines Formyldipyrromethans ........................................................55 3.5.3.2 Synthese eines Thiodihydrotripyrrinons ......................................................56 3.5.3.3 Synthese eines schwefelverbrückten Tetracyclus ........................................58. 4. ZUSAMMENFASSUNG ....................................................................59 4.1 SYNTHESE DER TRICYCLEN RAC-114, RAC-116, RAC-128 UND RAC-129..59 4.1.1. Synthese von monocyclischen Ring-Bausteinen...............................................59. 4.1.2. Verknüpfung der monocyclischen Bausteine zu den Tricyclen .....................62. 4.2 SYNTHESE DES THIODIHYDROTRIPYRRINONS .........................................64. 5. 4.2.1. Synthese von monocyclischen Ring-Bausteinen...............................................64. 4.2.2. Verknüpfung der monocyclischen Bausteine...................................................65. EXPERIMENTELLER TEIL .............................................................67 5.1 ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE BEDINGUNGEN .....................................67 5.1.1. Qualität der verwendeten Chemikalien............................................................67. 5.1.2. Analytik und Chromatographie ........................................................................68. 5.1.3. Formelbilder und Abkürzungen .......................................................................70. 5.2 SYNTHESE DER RING-BAUSTEINE A RAC-81, B 63, C 64, 117, 119 UND 70 UND D 66 ................................................................................72 5.2.1. Synthese des Pyrrolidindiesters rac-81 .............................................................72. 5.2.1.1 Darstellung von 1,5-Dimethyl-3,7-dioxo-2,8-diaza-cisbicyclo[3.3.0]-octan-4,6-dinitril (84) ..............................................................72 5.2.1.2 Darstellung von 1,5-Dimethyl-2,8-diaza-cis-bicyclo[3.3.0] octan- 3,7-dion (85) .........................................................................................73.

(11) Inhaltsverzeichnis. -III-. René Manski. 5.2.1.3 Darstellung von (1RS,5SR)-1,5-Dimethyl-2-oxa-8-azabicyclo-[3.3.0]octan-3,7-dion (86) ..................................................................75 5.2.1.4 Darstellung von (2´SR,3´SR)-(2´-Cyano-2´,3´-dimethyl5´-oxo-pyrrolidin-3´-yl)-essigsäuremethylester (rac-87 a) und (2´RS,3´SR)-(2´-cyano-2´,3´-dimethyl-5´-oxo-pyrrolidin-3´-yl)essigsäuremethylester (rac-87 b)....................................................................76 5.2.1.5 Darstellung von (2´SR,3´RS)-(2´-Cyano-2´,3´-dimethyl5´-thioxo-pyrrolidin-3´-yl)-essigsäuremethylester (rac-62 a) und (2´RS,3´RS)-(2´-cyano-2´,3´-dimethyl-5´-thioxo-pyrrolidin-3´-yl)essigsäuremethylester (rac-62 b)....................................................................79 5.2.1.6 Darstellung von (2´SR,3´SR,5É)-(5´-tert.-Butoxycarbonylmethylen-2´-cyano-2´,3´-dimethyl-pyrrolidin-3´-yl)essigsäuremethylester (rac-81 a) und (2´RS,3´SR,5É)-(5´-tert.-Butoxycarbonylmethylen-2´-cyano2´,3´-dimethyl-pyrrolidin-3´-yl)-essigsäuremethylester (rac-81 b) ............82 5.2.1.7 Darstellung von (1R,5S,1´S)-1,5-Dimethyl-8-phenylethyl2-oxa-8-aza-bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion (89 a) und (1S,5R,1´S)-1,5-Dimethyl-8-phenylethyl-2-oxa-8-aza-bicyclo[3.3.0] octan-3,7-dion (89 b) .......................................................................................84 5.2.2 Synthese des 3-Methylpyrrolinons 63 ...............................................................87 5.2.2.1 Darstellung von (2RS)-2-Methyl-4-nitro-butansäuremethylester (rac-99) .......................................................................................87 5.2.2.2 Darstellung von (2RS)-2-Methyl-4-oxo-butansäuremethylester (rac-100) .....................................................................................89 5.2.2.3 Darstellung von 3-Methyl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on (63) ............................90 5.2.3. Synthese des Brompyrrolaldehyds 64...............................................................92. 5.2.3.1 Darstellung von Natrium-2-methyl-3-oxo-but-1-en-olat (103) ...................92 5.2.3.2 Darstellung von 4,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (105)..............................................................................................94 5.2.3.3 Darstellung von 5-Formyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (106)..............................................................................................95 5.2.3.4 Darstellung von 3-Brom-5-formyl-4-methyl-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (64) .......................................................................97.

(12) Dissertation. 5.2.4. -IV-. René Manski. Synthese des Iodpyrrolaldehyds 65...................................................................99. 5.2.4.1 Darstellung von 3-Iod-4,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (117)..............................................................................................99 5.2.4.2 Darstellung von 5-Formyl-3-iod-4-methyl-1H-pyrrol2-carbonsäure-benzylester (65)....................................................................100 5.2.5. Synthese des Acetylenpyrrols 70 .....................................................................102. 5.2.5.1 Darstellung von 5-Formyl-4-methyl-3-trimethylsilanylethinyl- 1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (119) ..................................102 5.2.5.2 Darstellung von 3-Ethinyl-5-formyl-4-methyl-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (70) .....................................................................103 5.2.6. Synthese des Formylpyrrolcarbonitrils 66 .....................................................105. 5.2.6.1 Darstellung von Cyano-hydroxyimino-essigsäuremethylester (108) ...........................................................................................105 5.2.6.2 Darstellung von 3,5 Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (110)...................106 5.2.6.3 Darstellung von 5-Formyl-3-methyl-1H-pyrrol2-carbonitril (66) ...........................................................................................107. 5.3 SYNTHESE DER TRICYCLEN RAC-114, RAC-116, RAC-128 UND RAC-129............................................................................................109. 5.3.1. Synthese des bromierten Tricyclus rac-114....................................................109. 5.3.1.1 Darstellung von (2´Z)-3-Brom-4-methyl-5-(4´-methyl5´-oxo- 1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (111) ...................................................................109 5.3.1.2 Darstellung von (2´ZE)-3-Brom-4-methyl-5-(4´-methyl5´-thioxo-1´,5´-dihydropyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäure-benzylester (112)..................................................................111 5.3.1.3 Darstellung von [(4´´SR,5´´SR,2´Z,2´´Z)-3-Brom-5-[5´(5´´-cyano-4´´-methoxycarbonylmethyl-4´´,5´´-dimethylpyrrolidin-2´´-ylidenemethyl)-4´-methyl-1´H-pyrrol2´-ylidenemethyl]-4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylesterN1,N1´´]nickel (II) (rac-114)...........................................................................114.

(13) Inhaltsverzeichnis. 5.3.2. -V-. René Manski. Synthese des iodierten Tricyclus rac-128........................................................117. 5.3.2.1 Darstellung von (2´Z)-3-Iod-4-methyl-5-(4´-methyl-5´-oxo1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (120) ...................................................................117 5.3.2.2 Darstellung von (2´Z)-3-Iod-4-methyl-5-(4´-methyl-5´-thioxo1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (122) ...................................................................120 5.3.2.3 Darstellung von [(4´´SR,5´´SR,2´Z,2´´Z)-3-Iod-5-[5´(5´´-cyano- 4´´-methoxycarbonylmethyl-4´´,5´´-dimethylpyrrolidin-2´´-ylidenemethyl)-4´-methyl-1´H-pyrrol2´-ylidenmethyl]-4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylesterN1,N1´´]nickel (II) (rac-128)...........................................................................122 5.3.2.4 Darstellung von (2´Z)-4-Methyl-5-(4´-methyl-5´-oxo1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-3-trimethylsilanylethinyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (123) ...................................125 5.3.2.5 Darstellung von (2´Z)-3-Ethinyl-4-methyl-5-(4´-methyl5´-thioxo-1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)1H-pyrrol-2-carbonsäurebenzylester (125) ................................................127 5.3.2.6 Darstellung von (2´Z)-3-Ethinyl-4-methyl-5-(4´-methyl5´-oxo- 1´,5´-di-hydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäure-benzylester (124)..................................................................128 5.3.2.7 Darstellung von (2´Z)-3-Ethinyl-4-methyl-5-(4´-methyl5´-thioxo-1´,5´-dihydro-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl)-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (125) ...................................................................130 5.3.2.8 Darstellung von [(4´´SR,5´´SR,2´Z,2´´Z)-5-[5´-(5´´-Cyano4´´-methoxycarbonylmethyl-4´´,5´´-dimethyl-pyrrolidin2´´-ylidenmethyl)-4´-methyl-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl]3-ethinyl-4-methyl-1H-pyrrol-carbonsäurebenzylesterN1,N1´´]nickel (II) (rac-129)...........................................................................131.

(14) Dissertation. -VI-. René Manski. 5.3.2.9 Darstellung von (4´´SR,5´´SR,2´Z,2´´Z)-[5-[5´-(5´´-Cyano4´´-methoxycarbonylmethyl-4´´,5´´-dimethyl-pyrrolidin2´´-ylidenmethyl)-4´-methyl-1´H-pyrrol-2´-ylidenmethyl]- 3trimethylsilanylethinylethinyl-4-methyl-1H-pyrrol-carbonsäurebenzylester-N1,N1´´]nickel (II) (rac-116) ......................................................135. 5.4 SYNTHESE DER MONOCYCLISCHEN RINGE A 76, B 71 UND D 80.........137 5.4.1. Synthese des 4-Methylpyrrolcarbonitrils 76 ..................................................137. 5.4.1.1 Darstellung von N-Cyanomethyl-p-toluolsulfonsäureamid (136) ............137 5.4.1.2 Darstellung von 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (76) ...........................139 5.4.2. Synthese des Acetoxypyrrols 71 ......................................................................141. 5.4.2.1 Darstellung von 4-Acetyl-3,5-methyl-1H-pyrrol2-carbonsäure-benzylester (131)..................................................................141 5.4.2.2 Darstellung von 5-Acetoxymethyl-4-acetyl-3-methyl-1H-pyrrol2-carbonsäurebenzylester (71) .....................................................................142 5.4.3. Synthese des 4-Methylpyrrolinons 80 .............................................................144. 5.4.3.1 Darstellung von (3RS)-3-Methyl-4-nitro-butansäureethylester (rac-143).......................................................................................144 5.4.3.2 Darstellung von (3RS)-3-Methyl-4-oxo-butansäuremethylester (rac-144) ...................................................................................145 5.4.3.3 Darstellung von 4-Methyl-1,5-dihydro-1H-pyrrol-2-on (80) ....................146. 5.5 VERKNÜPFUNG DER MONOCYCLISCHEN RING-BAUSTEINE ..................148 5.5.1. Synthese des Formyldipyrromethans 148 ......................................................148. 5.5.1.1 Darstellung von 4-Acetyl-5-(5´-cyano-3´-methyl-1´H-pyrrol2´-methyl)-3-methyl-1H-pyrrol-carbonsäurebenzylester (77) ..................148 5.5.1.2 Darstellung von 4-Acetyl-5-(5´-cyano-3´-methyl-1´H-pyrrol2´-methyl)-3-methyl-1H-pyrrol-carbonsäure (149) ...................................150 5.5.1.3 Darstellung von 5-(3´-Acetyl-4´-methyl-1´H-pyrrol2´-ylmethyl)- 4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (150)...............................153 5.5.1.4 Darstellung von 5-(3´-Acetyl-5´-formyl-4´-methyl-1´H-pyrrol2´-ylmethyl)-4-methyl-1H-pyrrol-carbonitril (148) ...................................155.

(15) Inhaltsverzeichnis. 5.5.2. -VII-. René Manski. Synthese des schwefelverbrückten Tetracyclus rac-152 ...............................158. 5.5.2.1 Darstellung von (2´´Z)-5-[3´-Acetyl-4´-methyl-5´-(3´´-methyl5´´-oxo-1´´,5´´-dihydro-1´´H-pyrrol-2´ýlidenmethyl)-1´H-pyrrol2´-ylmethyl]-4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (151)................................158 5.5.2.2 Darstellung von (2´´Z)-5-[3´-Acetyl-4´-methyl-5´-(3´´-methyl5´´-thioxo-1´´,5´´-dihydro-1´´H-pyrrol-2´ýlidenmethyl)1´H-pyrrol-2´-ylmethyl]-4-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (78)..............160 5.5.2.3 Darstellung von (4SR,5SR,2E,5´Z)-{5´-[4´´-Acetyl-5´´-(5´´´-cyano3´´´-methyl-1´´´H-pyrrol-2´´´-ylmethyl)-3´´-methyl-1´´H-pyrrol2´´-ylmethylen]-4´-methyl-1´H-pyrrol-2´-ylsulfanyl}-(5-cyano4-methoxycarbonylmethyl-4,5-dimethyl-pyrrolidin-2-ylidene)essigsäure-tert.-butylester (rac-152).............................................................163. 5.6 SYNTHESE WEITERER PYRROLE .............................................................165 5.6.1. Synthese von 3-Methylpyrrolcarbonitril 72 ...................................................165. 5.6.1.1 Darstellung von 3-Methyl-1H-pyrrol-2-carbaldehyd (133) ......................165 5.6.1.2 Darstellung von 3-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (72) ...........................166 5.6.1.3 Darstellung von 3-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (72) ...........................168. 5.7 DATEN DER RÖNGTENSTRUKTURANALYSE ............................................170. 6. LITERATUR ................................................................................. 177.

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(17) Dissertation. -1-. René Manski. 1 EINLEITUNG Durch die vielfältigen biologischen Funktionen der Porphyrine und Metallporphyrine in der Photosynthese, in Redoxreaktionen und beim Sauerstofftransport besteht großes Interesse an der Untersuchung von Struktur, biologischer Aktivität und Wirkungsweise dieser Naturstoffe. Seit Anfang des letzten Jahrhunderts wurden immer wieder bedeutende Fortschritte in der Erforschung dieser Verbindungsklasse gemacht. Die Ergebnisse dieser Arbeiten wurden mit einer Reihe von Nobelpreisen honoriert: •. 1915 R. Willstätter[1]: Arbeiten zur Konstitutionsaufklärung des Chlorophylls,. •. 1930 H. Fischer[2]: Konstitutionsaufklärung des Häm-Systems,. •. 1962 J. C. Kendrew, M. F. Perutz[3]: Röntgenkristallographische Strukturbestimmung von Myoglobin und Hämoglobin,. •. 1964 D. Crowfoot-Hodgkin[4]: Röntgenkristallographische Strukturaufklärung von Vitamin B12 und Derivaten,. •. 1965 R. B. Woodward[5]: Naturstoffsynthese u.a. Chlorophyll a,. •. 1988 J. Deisenhofer, R. Huber, H. Michel[6]: Röntgenkristallographische Strukturaufklärung des photosynthetischen Reaktionszentrums aus dem Purpurbakterium Rhodopseudomonas viridis.. Ein weiterer Meilenstein der Organischen Chemie waren die Totalsynthesen von Vitamin B12 durch R. B. Woodward und A. Eschenmoser.[7,8] Neue synthetische Konzepte, präparative Methoden, wie das Sulfidkontraktionsverfahren von A. Eschenmoser[8,9] und die für die theoretische Chemie bedeutende Entdeckung der Regeln vom Erhalt der Orbitalsymmetrie durch R. B. Woodward und R. Hoffmann[10] waren herausragende Ergebnisse dieser einzigartigen Forschungsvorhaben.. 1.1 PORPHYRINOIDE NATURSTOFFE Das Grundgerüst von porphyrinoiden und corrinoiden Naturstoffen ist ein makrocyclisches Tetrapyrrolsystem. Porphyrinoide werden nach dem Sättigungsgrad ihres Makrocyclus in Klassen unterteilt..

(18) 1. Einleitung. -2-. René Manski. Das Porphyrin 1, bei dem die vier Pyrrolringe über Methin-Brücken miteinander verknüpft sind, bildet den vollständig ungesättigten Grundkörper der Porphyrine. Das Häm 2, die prosthetische Gruppe des Hämoglobins, gehört zu dieser Verbindungsklasse. H2C 3 2. 4. 5. CH2. 6. A. H3C. B N. 1. CH3. HN 22. 21. Fe. 10. 20 23. 24. NH. N. N. D. N. N. N CH3. H3C. C 15. COOH. COOH. 1. 2. Abbildung 1: Porphin 1 und Häm 2.. Durch formale oder tatsächliche Reduktion einer peripheren Doppelbindung eines Pyrrolrings unter Erhalt des [18]-Annulensystems entsteht die Strukturklasse der Chlorine 3. Die wichtigsten Vertreter dieser Strukturklasse sind die grünen Pigmente der Pflanzen, Chlorophyll a 4 und b 5. H2C. R CH3. A. B. H3C. N. NH. N. N Mg. D. N. HN. C. N. N CH3. H3C. O CO2CH3. 3 O. CH3. O CH3. CH3. 4. R = CH3. Chlorophyll a. 5. R = CHO. Chlorophyll b. Abbildung 2: Chlorin 3 und Chlorophyll a 4 und b 5.. CH3. CH3.

(19) Dissertation. -3-. René Manski. Reduziert man zwei periphere Doppelbindungen des Porphyrin-Grundgerüstes 1, so erhält man entweder die Verbindungsklassen der Bacteriochlorine 6 oder die der Isobacteriochlorine 9.. O. CH3. CH3 CH3. A. H3C. B NH. N. N. N Mg. N. HN. N D. C. N CH3. H3C. 6 CO2CH3 CO2Phytyl. O. 7 Abbildung 3: Bacteriochlorin 6 und Bacteriochlorophyll a 7.. Im Bacteriochlorin 6 sind Doppelbindungen in zwei gegenüberliegenden Pyrrolringen abgesättigt. Zu dieser Verbindungsklasse gehört neben dem Bacteriochlorophyll a 7, das Photosynthesepigment in photosynthetisierenden Bakterien, auch das Tolyporphin A 8, welches in Cyanobakterien vorkommt, aber nicht an der bakteriellen Photosynthese beteiligt ist. Sein Grundgerüst besteht aus einem unsymmetrischen Dioxobacteriochlorin-Chromophor mit quarternären Zentren an C-7 und C-13, die β-verknüpft Tetrahydropyranringe tragen. Diese Struktur ist einzigartig unter den bisher bekannten porphyrinoiden Naturstoffen. H3C. O 5´. HO. CH3. O H3C. H. 1´ 7. A. B N. HN AcO. OAc NH H3C. N C. D 1. 1´. CH3 O O 8. Abbildung 4: Tolyporphin A 8.. 17. H. OH 5´. CH3.

(20) 1. Einleitung. -4-. René Manski. Die Isobacteriochlorine 9, die an zwei benachbarten Pyrrol-Einheiten abgesättigt sind, sind Konstitutionsisomere der Bacteriochlorine 6. Ein natürlicher Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das Dioxoisobacteriochlorin Häm d1 10. Neben dem Sirohäm 11 spielt es eine wichtige Rolle im Schwefel- und Stickstoffmetabolismus zahlreicher Arten des gesamten Organismenreiches. Es ist anzunehmen, daß ebenso wie die Photosynthese den globalen CO2- und O2-Haushalt bestimmt, die globalen Schwefel- und Stickstoffkreisläufe entscheidend durch Häm d1 10 und Sirohäm 11 enthaltende Organismen beeinflußt werden.. A N. N. B. HN. NH D. C. 9 COOH COOH. COOH HOOC H3C. O. HOOC. H3C O N. N. H3C. H3C. N. N Fe. Fe N. COOH. CH3. H3C. COOH. COOH. N. N. N HOOC. COOH. COOH. COOH. 10. Abbildung 5: Isobacteriochlorin 9, Häm d1 10 und Sirohäm 11.. 11.

(21) Dissertation. -5-. René Manski. Das Corrin-Grundgerüst 12 besteht aus vier partiell gesättigten Pyrrolringen und zeichnet sich durch das Fehlen einer Methin-Brücke zwischen C-1 und C-19 aus. Das Vitamin B12 13 und seine Derivate sind Vertreter dieser Verbindungsklasse.. NH2. O O. H2N A. B. 1. 19. HN. N D. O CH3. CH3. N CN N Co. +. N. N. C H2N 12. CH3 CH3. CH3 CH 3. O. H2N. NH H3C. NH2 O. H3C H3C H O. N. N. NH2. O O P. O. O HO. HO. N. CH3. N. CH3. O 13. Abbildung 6: Corrin-Grundgerüst 12 und Vitamin B12 13.. O.

(22) 1. Einleitung. -6-. René Manski. 1.2 BIOSYNTHESE VON PORPHYRINOIDEN NATURSTOFFEN Die Basis zur Biosynthese der Vielzahl von porphyrinoiden Naturstoffen, die auf allen Stufen des Lebendigen, von den Mikroorganismen über die Pflanzen bis hin zum Menschen, unterschiedliche Funktionen ausüben, bildet ein einziger Precursor, das Uroporphyrinogen III 16. HO2C CO2H CO2H. HO2C. CO2H. HO2C. A. N H. NH. H2N N H. O. HO2C. H N. B. CO2H. HN. D. C. NH2. CO2H. 14. 15 CO2H. HO2C. 16 Schema 1: Biosynthese von Uroporphyrinogen III 16.. Das. charakteristische. Substitutionsmuster. des. Uroporphyrinogens. 16. mit. seiner. abwechselnden Reihenfolge der Essig- und Propionsäureseitenketten in den Ringen A - C und einer invertierten Anordnung der Seitenketten im Ring D läßt sich in allen porphyrinoiden Pigmenten nachweisen und ist auch hilfreich bei der Aufklärung unbekannter porphyrinoider Naturstoffstrukturen. Das Uroporphyrinogen III 16 wird biosynthetisch aus vier Einheiten des Porphobilinogens 15 durch die Enzyme Deaminase und Cosynthetase aufgebaut; das Porphobilinogen 15 wird aus δ-Aminolävulinsäure 14 gebildet. Durch den Einbau von unterschiedlichen Metallatomen, durch den Abbau und die Modifizierung der Seitenketten und durch den unterschiedlichen Sättigungsgrad des Makrotetracyclus von 16 leiten sich die bis heute bekannten porphyrinoiden und corrinoiden Naturstoffe ab..

(23) Dissertation. -7-. H2C. H2C. CH3 CH2. H3C. CH3 CH3. H3C N. N. N. N. René Manski. Mg. Fe N. N. N. N CH3. H3C. H3C. CH3. O CO2CH3. COOH. COOH. O. 2. O. Phytyl. 4 NH2. O. CO2H. NH. CO2H. N H. O CH3. CH3. N. NC. N. +. Co. N. N. CH3. H2N. H N. CH3. HN. CH3 CH 3. O. CO2H HO2C. NH. CO2H. 16. NH2 O. H3C H3C H O. HO2C. HO2C. O. H2N. HO2C. NH2. H3C. O. H2N. HO. O. O P O. O. N. CH3. N. CH3. O. HO. 13 COOH O. HOOC. H3C. H3C. O. H3C. N. N. HO. H N. Fe N. N CH3. H3C. CH3. O H3C. O. HN AcO. OAc NH. N. H3C. H. OH. CH3 O COOH. O. COOH. 10 Schema 2:. Biosynthese von porphyrinoiden Uroporphyrinogen III 16.. CH3. 8 und. corrinoiden. Naturstoffen. aus.

(24) 1. Einleitung. -8-. René Manski. 1.3 TOLYPORPHIN A Aus dem lipophilen Extrakt der cyanophyten Mikroalge Tolypothix nodosa Bharadwaja, die vor Hawaii bei Nat Madol, Pohnpei gefunden wurde, isolierten M. R. Prinsep et. al.[11] 1992 das ungewöhnliche Bacteriochlorin Tolyporphin A 8.. H3C. O 5´. HO. CH3. O H3C 1´. H. 7. A. B N. HN AcO. OAc NH. N C. D. H3C. 17. 1´. H. 1. OH 5´. CH3 O O. CH3. 8 O. CH3. CH3. H3C H3C. 1. R. N. N. HN. HN HO. NH. N. NH. R2. H3C. N. H3C. H. OH. CH3 O. CH3. O. O. CH3. K 26 B 17 : R1 =. H3C. O. HO. C 18 : R1 =. H3C. OAc. D 19 :. R1. =. OH. AcO. O. OAc. R2. =. OH. AcO. CH3 OH. O. CH3. O. OH CH3. HO. R2 =. CH3. F 21 : R1 =. OH. O. R2 = AcO. OH O. R2 =. HO. E 20 : R1 =. HO. O. HO H3C. O. R2 =. G 22 : R1 =. OAc. R2 =. OH. H 23 : R1 =. OH. R2 =. OAc. I 24 : R1 =. OAc. R2 =. OAc. J 25 : R1 =. OH. R2 =. OH. OH. Abbildung 7: Tolyporphin A 8 und Tolyporphin B-K 17-26.[14]. CH3 OH.

(25) Dissertation. -9-. René Manski. Die Konstitution von Tolyporphin A 8 wurde von R. E. Moore et. al.[11] durch umfangreiche NMR-Experimente bestimmt. Die vorgeschlagene Konfiguration an den quarternären Zentren C-7 und C-17 des natürlichen (+)-Tolyporphins A 8 mußte nach umfangreichen totalsynthetischen Arbeiten von Y. Kishi et. al. zur korrekten Konfiguration gemäß Formelbild 8 revidiert werden.[12,13] Bisher wurden neben dem Tolyporphin A 8 zehn weitere Tolyporphin-Derivate B - K 17 - 26 isoliert. Eine gesonderte Stellung unter den Tolyporphinen nimmt wegen des ChlorinGrundgerüstes das Oxochlorin Tolyporphin K 26 ein.[14]. Tolyporphin kann die Resistenz, die im Verlauf einer Chemotherapie von den Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika entwickelt werden, aufheben. Dieses als „multidrug resistance (MDR)“ bezeichnete Phänomen wird unter anderem durch das transmembranständige P-Glycoprotein der Tumorzelle bewirkt.[15] Dieses Protein ist in der lipophilen Doppelschicht eingebettet und transportiert unter Verbrauch von ATP die in die Zelle diffundierten, lipophilen Cytostatika wie Anthracycline, Vinca-Alkaloide, Taxol und Gramicidin D heraus. Im Gegensatz dazu werden kleinere hydrophile Therapeutika wie Cisplatin, 5-Fluorouracil und Melphalan von dem Protein nicht aus der Tumorzelle geschleust.. Abbildung 8: Schematische Darstellung des P-Glycoproteins..

(26) 1. Einleitung. -10-. René Manski. Bei geringer MDR wird in der Zelle nur verstärkt P-Glycoprotein m-RNA hergestellt. Bei hoher MDR kommt es zur Genamplifikation, d. h. einer unabhängigen Replikation der P-Glycoprotein-DNA. Die Menge an P-Glycoproteinen nimmt durch die Vervielfältigung rasch zu, und die Therapeutika werden sehr schnell aus der Zelle transportiert und können nicht zur Wirkung kommen.. In Zellversuchen hat sich Tolyporphin als ein besserer MDR-Hemmer erwiesen als das zur Zeit verwendete Verapamil. Durch Bindung des Tolyporphins an das P-Glycoprotein wird dieses inhibiert. Durch die Blockade des Rücktransports der Therapeutika wird die Anreicherung und die Cytotoxizität der eingesetzten Therapeutika erhöht.[16] Die Mehrfachresistenz einer Vinblastin-resistenten Unterlinie einer humanen EierstockAdenokarzinomlinie konnte durch Tolyporphin aufgehoben werden. Die natürlich vorkommenden Tolyporphin-Derivate wiesen unterschiedlich starke Anti-MDR-Aktivitäten auf.[14]. Tolyporphin weist eine hohe molekulare Extinktion bei 676 nm auf und besitzt eine relativ gute Wasserlöslichkeit. Bei Untersuchungen von EMT-6 Tumorzellen zeigte sich sowohl in vitro als auch in vivo, daß Tolyporphin ein wirkungsvollerer Photosensibilisator für die Photodynamische Therapie (PDT) ist als andere Photosensibilisatoren der zweiten Generation. Es wurde selektiv im endoplasmatischen Retikulum angereichert.[17] Der erzeugte SingulettSauerstoff reagiert mit Zellbestandteilen, wodurch die entstandenen Schäden zum Absterben der Zelle führen..

(27) Dissertation. -11-. René Manski. 1.3.1 Biosynthese von Tolyporphin A Die Biosynthese von Tolyporphin A 8 ist bis heute noch nicht aufgeklärt. Die folgenden Modifikationen sind notwendig, damit aus Uroporphyrinogen III 16 das Dioxobacteriochlorin 8 gebildet wird:. a) Decarboxylierung der Essigsäureseitenketten zu Methylgruppen, b) vollständiger Abbau der Propionsäureseitenketten, c) Oxidation des Makrocyclus, d) Oxidation der Ringe A und C, e) Einführung der Tetrahydropyranringe.. e). HO2C. d) c). HO2C. b). a) CO2H. HO. NH. N H. c) H N. HO2C. O. CH3. O H3C. a). a). H3C. b). HN b). e) a) CO2H. c) CO2H. HO2C. N. HN AcO. OAc. c). b). H. CO2H. NH. N. H3C. H. OH. CH3 O O. CH3. d). 16. 8. Schema 3: Hypothetische Biosynthese von Tolyporphin A 8.. Alternativ wäre auch denkbar, daß über die Homologisierung der Essigsäureseitenketten in den Ringen A und C die Pyanringe eingebaut werden und eine externe Methylierung in diesen Ringen erfolgt..

(28) 1. Einleitung. -12-. René Manski. 1.4 SYNTHESE VON CHLORINEN Ausgehend von Porphyrinen ist die Synthese von Chlorinen nur eingeschränkt möglich, weil bei der Reduktion von peripheren Doppelbindungen in Porphyrinen Produktgemische entstehen. Bis Ende der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts war die Chlorophyll-Synthese[5] von R. B. Woodward der einzige selektive Weg zum Aufbau von Chlorinen. Die Synthesekonzeption war jedoch auf die strukturellen Besonderheiten von Chlorophyll ausgerichtet. Die geminale Dimethylsubstitution im gesättigten Ring des Bonellins 28 und ähnliche Strukturelemente in anderen natürlich vorkommenden Hydroporphyrinen erfordern völlig neue Synthesekonzeptionen zum Aufbau dieser Strukturen. Im Laboratorium von A. R. Battersby[18] und in unserem Laboratorium[18,19] wurden Chlorin-Synthesen und Hydroporphyrin-Synthesen entwickelt, die sich durch hohe Flexibilität auszeichnen. A. R. Battersbys Konzept führte unter anderem zur Totalsynthese von. Faktor. I. 27.[19e]. Die. in. unserer. Arbeitsgruppe. entwickelte. Synthese-. konzeption[18,19] verwendet u. a. die Sulfidkontraktions-Methode, welche für die Totalsynthese des Vitamins B12[7] entwickelt wurde, und führte unter anderem zur Totalsynthese von Bonellin 28.[19c,d] Die Synthesekonzeption soll im folgenden kurz dargestellt werden (vgl. Schema 4, S. 14). CO2H CO2H. HO2C. N. H3C. H3C. HN. NH. CH3. N CO2H. HO2C. CO2H. CO2H 27. Abbildung 9: Faktor I 27 und Bonellin 28.. N. NH. CO2H. N. H3C H3C. HN. CH3. CO2H. CO2H 28.

(29) Dissertation. -13-. René Manski. Das Modellchlorin 41 wird aus den vier monocyclischen Bausteinen rac-29, 31, 32 und 39 sowie dem Malonsäureester 30, welcher selektiv spaltbare Estergruppen besitzt, aufgebaut. Als Ring A-Baustein wird das Thiolactam rac-29 eingesetzt, welches von A. Eschenmoser et. al. für die Synthese eines Corrinmodells dargestellt wurde. Der Aufbau des Makrocyclus beginnt mit der Kondensation des Pyrrolaldehyds 32 an die nucleophile 5-Position des Pyrrolinons 31 unter Bildung des Pyrromethenons 33, das anschließend ins Thioanalogon 34 überführt wird. Die elektrophile Thiolactamfunktion des BC-Bicyclus 34 erlaubt die Verknüpfung mit dem geminal dimethylierten Thiolactam rac-29 über eine selektiv spaltbare, nucleophile Malonsäureester-Einheit 30 zum schwefelverbrückten ABC-Tricyclus rac-36. Die säurekatalysierte Sulfidkontraktion in Gegenwart eines Thiophils führt unter Verlust der tert.-Butylestergruppe zum sauerstoffempfindlichen Tricyclus rac-37. Durch Komplexierung mit Nickel(II) erhält man den stabilen Nickel(II)-ABC-Tricyclus rac-38. Die Komplexierung mit dem Nickel-Zentralion bewirkt auch die Aktivierung des Esters, welcher unter milden Bedingungen gespalten werden kann. Säurekatalysiert erfolgt die Decarboxylierung und die anschließende Ankondensation des Ring D-Bausteins 39. Das Chlorin 41 wird durch Cyclisierung des Secochlorins rac-40 unter dem Templateinfluß des Zink(II)-Ions und anschließendem Ausbau des Zentralatoms unter sauren Bedingungen gebildet.. Ausgehend. von. vier. monocyclischen. Ring-Bausteinen. ist. es. möglich,. in. acht. Reaktionsschritten unter Verwendung corrinchemischer und klassisch porphyrinchemischer Methoden das entsprechende Chlorin zu synthetisieren. Bereits bei den Monocyclen lassen sich gewünschte Substitutionsmuster des Chlorins berücksichtigen. Da der Ring D-Baustein erst am Schluß der Synthese ankondensiert wird, liegt hier eine einfache Möglichkeit, durch Ankondensation verschiedener Pyrrol-Bausteine eine strukturelle Vielfalt an Chlorinen zu erhalten..

(30) 1. Einleitung. -14-. René Manski. CH3. CH3. O H3C. S. H3C. CH2. CO2. HN. 31. rac-29. b. CHO. CO2 t-Bu. CN. CH3. HN. N. H3C. X. CH3. HN. HN. 30. CH3. EtO2C. CH3. EtO2C CH3. CH3 a. 32 33 X = O. H3C. c. CO2 t-Bu. H3C. 34 X = S d. NH. H3C. CN HC CH3 H3C 3. rac-35. HN. H3C Br. H N. H3C. CH3. H3C H3C NC. CH3 HN. M e. N. CHO. HN. CH3. EtO2C. CH3 39. S. t-BuO2C. N. N. CH3. NC. CH3. CH3. EtO2C CH3. CH3 rac-36. rac-37 M = 2H f. rac-38 M = Ni. CH3. CH3 H3C. H3C. CH3. H3C H3C g. N. H3C. HN. Br CN. CH3 N. HN. h NH. CH3. H3C CH3. N. NH. N. CH3. rac-40. CH3. H3C CH3. CH3 41. a: 1.) DBPO, CH3CN, 0 °C; 2.) P(OEt)3, 80 °C, 2 h; 3.) Pd0(PPh3)4, THF, 2 h, RT; 4.) 2N HCl / CH2Cl2, Chromatogr. b: DBU, Molsieb 3Å, THF, rfl., 8 h. c: P2S5, NaHCO3, THF, RT. d: 1.) rac-47, NBS, CH2Cl2, RT, 20 min; 2.) 42, DBU, MeCN, RT, 40 min, Chromatogr. e: P(CH2CH2CN)3, Benzol/TFA (10/1), rfl., 20 min, Chromatogr. f: Ni(OAc)2*4 H2O, NaOAc, MeOH/CH2Cl2 (2/1), RT, 20 min. g: 1.) THF, KOH, MeOH/H2O (9/1), rfl.; 2.) p-TsOH, CHCl3, rfl. h: 1.) Zn(OAc)2*H2O, KOt-Bu, t-BuOH, 70 °C; 2.) 25% HCl/CH2Cl2.. Schema 4: Totalsynthese eines Modellchlorins 41.[5,19,20].

(31) Dissertation. -15-. René Manski. 1.5 SYNTHESE VON BACTERIOCHLORINEN Die erste Totalsynthese eines Bacteriochlorins war die Darstellung einer Modellverbindung für Tolyporphin A von Y. Kishi et. al. Basierend auf dem Synthesekonzept zur Darstellung der Modellverbindung erfolgte anschließend die Totalsynthese von Tolyporphin A-O,Odiacetat 57.[12,13]. Die Totalsynthese des Dioxobacteriochlorins 57 soll im folgenden beschrieben werden. Ausgehend von den monocyclischen Ring-Bausteinen A 42 bis D 44, wobei die Ringe A 42 und C 42 identisch sind, wurde ein Makrocyclus aufgebaut. Durch die Eschenmoser´sche Sulfidkontraktion in Gegenwart von Triethylphosphit erfolgte der Aufbau der beiden Bicyclen AB 50 und CD 48. Die beiden bicyclischen Hälften wurden durch erneute Sulfidkontraktion zum linearen tetracyclischen Lactam 52 gekoppelt. Durch Eliminierung von HCN entstand der Precorphin-Metall-Komplex 53, welcher durch Enamin / Iminoester-Cyclisierung in das Zink(II)-Corphin 54 überführt wurde. Durch eine Retro-Aldol-Reaktion wurden die tert.-Butoxymethyl-Reste entfernt und das Bacteriochlorin 55 aus dem Corphin 54 gebildet. Anschließend wurde durch Oxidation die Ketofunktionen im Dioxobacteriochlorin 57 dargestellt.. Die Totalsynthese von Y. Kishi orientiert sich bis ins Detail an einer Synthesekonzeption, die von A. Eschenmoser zum Aufbau von Corphinen verwendet wurde. Die anschließenden Reaktionen zur Fertigstellung des Dioxobacteriochloringerüstes, Retro-Aldol-Frakmentierung und Oxidation, gehen auf Methoden zurück, die in unserem und dem Laboratorium von A. R. Battersby zur Synthese des Dioxoisobacteriochlorins Häm d1 10 erarbeitet wurden..

(32) 1. Einleitung. -16-. René Manski CH3. H3C. H3C O. a. BnO. OAc. O H3C. H2C. CH2O t-Bu. OH. H. BnO. B NH. O OBn. 46. O. BnO. O. 47 H3C. 43. OR O. TBSO. b. c. 45 H3C. O H3C. CH3 O H3C. D. NH. t-BuOCH2. S. H. BnO. H3C A. B NH. NH BnO H3C CN. CH2. R2. R1 H3C. O. 42(1). 44. N. CN 50(1) d. e CH3 NC. O N. CH3. HN C. D. H3C. R1. f. N H3C. CH3. R2. NC. S. C. A. CH3 R1 N O CH2. H3C. R2 A. h. N. N. B. NiClO4 NC N H3C. R1 CH3. R2. 51(1). CH3. R1. N. N O. I. H3C. R2. ZnCl. B NH. R1. 49(1). H3C. N. R2. R1. CH3. R2. 48(1). N. CH3. HN. D. H3C. N. CH3. C. D. g. O. R1 CH3. R2. 53(1). 52(1). i H3C. CH3 H3C. R2. XO. R1 N. z. N. H. 7. A. k. N. HN. B XO. OX. ZnCl N. CH3. O H3C. NH. N. H3C. H3C. R1. C. D 1. CH3. R2. N 17. H. OX. CH3 O z. CH3. 54(1) R1 = Pyranrest R2 = CH2Ot-Bu. l (1) Das Produkt lag auf dieser Stufe wegen den Chiralitätszentren C3, C6, C12 und / oder C16 als Diastereomerengemisch vor.. m. 55 (X = Bn; Z = H, H) 56 (X = Ac; Z = H, H) 57 (X = Ac; Z = O). a: 1.) TMSOTf, CH2Cl2 – THF (10:1), 0 °C; 2.) TBAF, HOAc, THF. b: 1.) MeLi, THF, -78 → -20 °C; 2.) Pb(OAc)4, CH2Cl2; 3.) NaClO2, (Me)2C=CH2, CH2Cl2; 4.) EtO2CCl, Et3N, THF, dann NH3; 5.) Xylol, 180 °C; 6.) KCN, MeOH; 7.) Lawesson-Reagenz, Toluol, 80 °C. c: 1.) NIS, t-BuOK, t-BuOH, Benzol; 2.) (EtO)3P, Xylol, rfl. d: 1.) t-BuOK, t-BuOH, rfl; 2.) I2, K2CO3, CH2Cl2, 0 °C. e: 1.) NIS, t-BuOK, t-BuOH, Benzol; 2.) (EtO)3P, Xylol, rfl. f: Lawesson-Reagenz, Toluol, rfl. g: 1.) DBU, CH3CN; 2.) Ni(ClO4)2, Ph3P, CH3CN, 80 °C. h: 1.) KCN, MeOH; 2.) t-BuOK, t-BuOH; 3.) Zn(ClO4)2*6H2O, MeOH. i: MeOTf (6.5 eq.), Pentamethylpiperidin (4.6 eq.), 24 h, dann MeOH (1.7 eq.), 24 h. k: 1.) TFA, Dimedon, Bu3P, Anisol; 2.) MeOH; 3.) t-BuOK, t-BuOH; 4.) 20% HCl. l: 1.) ZnCl2, EtSH, CH2Cl2; 2.) Ac2O, Pyridin. m: CrO3*DMP (0.1 M), CH2Cl2, 0 °C.. Schema 5: Totalsynthese von Tolyporphin-A-O,O-diacetat 57.[13].

(33) Dissertation. -17-. René Manski. 2 AUFGABENSTELLUNG 2.1 EINE MODELLVERBINDUNG FÜR TOLYPORPHIN A Aufgrund seiner ungewöhnlichen Struktur und seiner biologischen Aktivität ist Tolyporphin A 8 ein faszinierendes Syntheseziel. Das im folgenden beschriebene Synthesekonzept ist auf den Aufbau einer Modellverbindung 58 gerichtet, in der die Tetrahydropyranringe durch einfachere Essigsäureseitenketten ersetzt wurden. Bei dem angestrebten Bacteriochlorindimethylester 58 entsprechen die Konfigurationen an den quarternären Zentren denen des natürlichen Chromophors. Die konstitutionelle Anordnung der Substituenten an den nicht stereogenen Zentren entspricht denen des natürlichen Tolyporphins A 8.. H3C. O. CH3. O H3C HO. H. 7. A. B N. HN AcO. OAc NH H3C. N C. D. 17. H. OH. 1. CH3 O O. CH3. 8 O. CH3. H3C H3CO2C. N. HN. NH. CO2CH3. N. H3C CH3 O 58. Abbildung 10: Tolyporphin A 8 und Modellverbindung 58..

(34) 2. Aufgabenstellung. -18-. René Manski. Die Ring-Bausteine B 63 und D 66 des Modells 58 sind somit für eine Totalsynthese von Tolyporphin A 8 und den anderen Tolyporphinen geeignet. Auch wäre es denkbar, die Essigsäureseitenketten nachträglich in die Tetrahydropyran-Reste zu transformieren.. 2.2 KONZEPTE ZUR SYNTHESE EINES TOLYPORPHINMODELLS 2.2.1 Syntheseplan für Transformationen eines Synthesezwischenproduktes mit Chloringerüst In der Totalsynthese von Tolyporphin A-O,O-diacetat 57 von Kishi et. al. erfolgte der Aufbau des Makrocyclus über das hochgesättigte Corphin 54, welches anschließend durch eine RetroAldol-Reaktion in das Bacteriochlorin 55 transformiert wurde.[13] Bei der in dieser Arbeit verfolgten Synthesekonzeption soll der Aufbau des Bacteriochlorins über ein Chlorin erreicht werden. Durch eine Amidacetal-Claisen Umlagerung könnte eine Doppelbindung eines Chlorins in eine exocyclische Position verschoben, wodurch das Bacteriochlorin 60 gebildet würde. Ein wichtiges Zwischenziel bei der Synthese der Modellverbindung 58 stellt das Acetylchlorin 59 dar. Durch eine chirogene, enantioselektive Reduktion der Acetylgruppe mit dem chiralen Oxazaborolidin[21] könnte man das enantiomerenreine Hydroxychlorin 61 erhalten. Die geminal dialkylierte Struktur der 12-Position soll durch eine stereoselektiv verlaufende Amidacetal-Claisen Umlagerung mit N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal eingeführt werden. Die Hydrolyse der Amid-Funktion und Spaltung der exocyclischen Doppelbindung könnte in einem Reaktionsschritt durch Behandlung mit Iod und wäßrig alkalischer Aufarbeitung durchgeführt werden.[21] Anschließende Veresterung und Oxidation der 3- und 13-Position ergebe den Dioxobacteriochlorin-dimethylester 58.[12].

(35) Dissertation. -19-. CH3. CH3. H3CO2C H3C. H3CO2C H3C N. René Manski. N. N. Zn. Zn N. N. N. H3C. CH3 H3C. CH3 H3C. O. CH3. 1. CH3. H3C. 3. 2. N. OH. 61. O. H3CO2C. N. H3C. 59. H3C. N. H3CO2C. HN. N. N Zn. NH. CO2CH3. N. CON(CH3)2. N. N H3C. H3C 13. CH3. CH3. O H3C. 58. 60. Schema 6: Synthesekonzept zur Darstellung der Modellverbindung 58.. 2.2.2 Syntheseplan zum Aufbau eines Acetylchlorins Das Acetylchlorin 59 könnte, ausgehend von den vier monocyclischen Bausteinen A 62, B 63, C 64 oder 65 und D 66 nach der in unseren Laboratorium entwickelten Synthesekonzeption (vgl. Schema 4, S. 14) zum Tetracyclus verknüpft werden. Durch eine Stille- oder Sonogashira-Kupplung sollte die Einführung der Acetylen-Gruppe erfolgen, welche anschließend zur Acetylgruppe hydrolysiert werden könnte.[22].

(36) 2. Aufgabenstellung. H3CO2C. -20-. René Manski. CH3. H3C. S A. O CH3. B. NH. HN. H3CO2C H3C. H3C CN. N. 62. 63. N Zn. N NC. CHO NH. CH3. HN. D. H3C. N. H3C. CHO. C. R. CH3. BzlO2C. 68 R = Br. R. 66. 69 R = I. 64 R = Br 65 R = I. CH3. CH3. H3C. H3CO2C H3C N. H3CO2C. N. N Zn. Zn N. N. H3C. CH3 H3C. N. N. N H3C. CH3. O H. 59. 67. Schema 7: Synthesekonzept zum Aufbau des Acetylchlorins 59.. Eine weitere Möglichkeit bestände darin die Acetylen-Gruppe schon auf der Stufe des monocyclischen Bausteins einzuführen. Ein geeigneter Ring C-Baustein wäre das Acetylenpyrrol 70..

(37) Dissertation. -21-. René Manski. H H3C C N H. OHC. CO2Bzl. 70 Abbildung 11: Ein modifizierter Ring C-Baustein 70.. 2.3 MODIFIZIERTES SYNTHESEKONZEPT Durch eine Modifizierung der ursprünglichen Synthesekonzeption zum Aufbau von Chlorinen sollte es möglich sein, den Ring D-Baustein über eine Methylen-Brücke mit dem Ring CBaustein zu verknüpfen. Die Einführung der Acetylgruppe schon auf der Pyrrolstufe wurde eine spätere Hydrolyse am fertigen Chlorinzwischenprodukt vermeiden. Die monocyclischen Ring-Bausteine A 62 und B 63 wären in beiden Synthesekonzepten identisch. CH3 H3CO2C. H3C. O. S A. B HN. NH. CH3. H3C CN. H3CO2C H3C. 62. 63. N. N Zn. N. NC. CO2Bzl C. D AcO. 72. CH3. HN. NH H3C. N. H3C. O. CH3 CH3. 71 Schema 8: Modifizierter Syntheseplan.. H3C. 59. O.

(38) 2. Aufgabenstellung. -22-. René Manski. Die Darstellung des linearen Tetrapyrrols 73 könnte analog zur Darstellung des Tricyclus rac-38 in der Modellsynthese erfolgen. Anschließend erfolgte die Oxidation zum Secochlorin und die Cyclisierung zum Acetylchlorin 59. H3CO2C. CH3. H3C. S. O. A. CH3. B NH. O. HN. B. H3C CN. HN. 62. 63. 63 NC. NC H3C. C. AcO. D. H3C. HN. NH. HN. NH. CO2Bzl D. CHO C. CH3 O. O. 72. CH3. 71. H3C. H3C CN. B. HN NC. NC CN NH H3C. S. 62. HN. N. CH3. NH. H3C A. S A. CH3. H3C. CH3. 75. H3CO2C. H3CO2C. CH3. HN. D. C. O. NH CH3. HN CH3. H3C. CH3. 73. O. CH3. 74. Schema 9a: Syntheseplanung für das lineare Tetrapyrrol 73.. In dieser Synthese ist das Formyldipyrromethan 75 eine wichtige Zwischenverbindung. Sie könnte aus dem 3-Methylpyrrolcarbonitril 72 und dem Acetoxypyrrol 71 dargestellt werden..

(39) Dissertation. -23-. René Manski. Das Acetoxypyrrol 71 und, das 4-Methylpyrrolcarbonitril 76, ein Konstitutionsisomere von 72 wurden schon bei früheren Studien zur Synthese einer Modellverbindung für Tolyporphin A 8 in unserer Arbeitsgruppe dargestellt und zum Dipyrromethanbenzylester 77 verknüpft.[23] In einer alternativen Synthesekonzeption könnten auch das 4-Methylpyrrolcarbonitril 76 und das daraus resultierende Dipyrromethan 77 zum Aufbau eines Korrekt substituierten Tolyporphin-Modells dienen. Der bisherige Ring A-Baustein 62 würde in diesem neuen Konzept den Ring C-Baustein und das Acetoxypyrrol 71 den Ring A-Baustein bilden. H3C. O. H3C. CH3 OAc. A. HN. NH. H3C. O. B. BzlO2C. H3C. A. B NH. CN. 71. CH3. HN. OHC. 76. CN. 77 NH. NH D. H3C. O. S. 80. H3C H3C. O. 80. CO2CH3. 62. H3C. O. O. CH3. CH3 H3C. A. B NH. H3C. CH3. D. H3C. NC CH 3 HN C. D. NH. HN. NH. HN. CN. CNCN CH3. N C. NH CO2CH3. H3C. NC CH 3 HN C. S. CH3 S. 79. 78. CH3. CO2CH3. 62. Schema 9b: Syntheseplanung für das lineare Tetrapyrrol 79.. Dieses Konzept konnte, wie in Kapitel 3.5 beschrieben, am weitesten vorangetrieben werden..

(40) 3. Durchführung der Synthese. -24-. René Manski. 3 DURCHFÜHRUNG DER SYNTHESEN. Für die Synthese der Modellverbindung 58 werden vier Ring-Bausteine benötigt. In den folgenden Kapiteln wird die Synthese der monocyclischen Bausteine beschrieben und gezeigt, in wie weit sie miteinander verknüpft werden konnten.. 3.1 SYNTHESE VON MONOCYCLISCHEN RING-BAUSTEINEN 3.1.1 Synthese eines Pyrrolidindiesters Das Thiocyanolactam rac-62 konnte bereits erfolgreich dargestellt werden.[25] Die Bildung des Dinitrildilactams 84 aus Diacetyl 82 und Malonsäuredinitril 83 unter basischen Bedingungen war bereits in der Literatur beschrieben.[24,25]. O. H3C. CN a. + O. H CH3 N NH. CH3. O. O. O. O. CN NC. 82. b. CH3 O O. 83. CH3 CN. CH3. 84. 85. a: 1.) MeOH, NaOMe, 0 °C, 4 h; 2.) konz. HCl, pH 1, RT, 1 h, 31%. b: 48 % HBr, rfl., 45 min., 48 %.. Schema 10: Darstellung des Dilactons 85.[24,25]. Durch. Umsetzung. mit. siedender,. 48%iger. Bromwasserstoffsäure. ließ. sich. das. Dinitrildilactam 84 gemäß Literaturangabe in das Dilacton 85 überführen.[24] Durch eine nicht enantioselektive chirogen verlaufende Reaktion konnte einer der beiden Lactonringe durch Umsetzung mit wäßriger Ammoniak-Lösung in das Lactam-Lacton rac-86 überführt werden.[24,25] Die selektive Öffnung eines Lactonrings an einem ähnlichen Lactam-Lacton-System ist aus der Vitamin B12-Synthese von A. Eschenmoser et. al.[26] bekannt. Hierzu wurde das Lactam-.

(41) Dissertation. -25-. René Manski. Lacton rac-86 mit methanolischer Cyanid-Lösung umgesetzt. Die entstehende freie Carbonsäure wurde mit Diazomethan verestert. Das Gemisch der diastereomeren Cyanolactame rac-87 konnte in einer Ausbeute von 79 % aus dem Lactam-Lacton rac-86 dargestellt werden. Die Trennung der Diastereomere rac-87 a und rac-87 b erfolgte sowohl durch HPLC als auch durch Chromatographie über eine Stufensäule. Ein NOE-Experiment zeigte, daß das Cyanolactam rac-87 a mit trans-ständigen Methylgruppen bevorzugt gebildet wird. Das Diastereomeren-Verhältnis von trans zu cis beträgt ungefähr zwei zu eins.. CH3 O O O. CH3 O NH. a. O. O. O CH3. CH3. rac-86. 85. b. H3CO2C. H3CO2C. CH3. + H3C NC. N H. O. rac-87 a. CH3. H3C NC. N H. O. rac-87 b. a: wäßrige NH3, RT, 20 h, 86 %. b: 1.) KCN, MeOH, RT, 20 h; 2.) CH2N2, MeOH, 0 °C, 15 min., 79 %.. Schema 11: Darstellung des Cyanolactams rac-87.[25]. Mit fast quantitativer Ausbeute erfolgte die „Schwefelung“[27] des Cyanolactams rac-87 mit Lawesson-Reagenz zum Thiocyanolactam rac-62. Für analytische Zwecke trennte man das Gemisch der Diastereomere rac-62 a und rac-62 b durch HPLC oder durch Chromatographie über eine Stufensäule..

(42) 3. Durchführung der Synthese. -26-. H3CO2C. René Manski H3CO2C. CH3. H3C NC. + N H. CH3. H3C NC. O. rac-87 a. N H. O. rac-87 b a. H3CO2C. H3CO2C. CH3. H3C NC. N H. S. +. H3C NC. rac-62 a. Br. CO2. CH3. N H. S. rac-62 b. CH2 b. CO2 t-Bu rac-88 H3CO2C. H3CO2C. CH3. +. H3C NC. N H. CO2 t-Bu. rac-81 a. CH3. H3C NC. N H. CO2 t-Bu rac-81 b. a: Lawesson-Reagenz, THF*, RT, 4 h, 98 %. b: 1.) rac-88, DBU*, CH3CN*, 0 °C, 20 min.; 2.) P(OC2H5), 80 °C, 18 h; 3.) Pd[PPh3]4, Piperidin*, RT, 2 h, 67 %.. Schema 12: Darstellung des Pyrrolidindiesters rac-81.. Um die spätere Methin-Brücke zwischen dem Ring A und dem Ring B einzuführen, sollte das Thiocyanolactam rac-62 mit einem Malonsäurediester-Derivat umgesetzt werden, welches zwei verschiedene Estergruppen besitzt, die selektiv gespalten werden können..

(43) Dissertation. -27-. René Manski. Für die Kupplung standen zwei Methoden zur Auswahl: •. Oxidative Kupplung mit Malonsäureester 30[28],. •. Alkylierende Kupplung mit Brommalonsäureester rac-88 [20b].. Beide Methoden konnten erfolgreich angewendet werden. Die besseren Ergebnisse erzielte man bei der alkylierenden Kupplung mit dem Brommalonsäureester rac-88 Gegenwart. von. DBU.. Anschließende. Sulfidkontraktion. ergab. das. [20b]. Gemisch. in. der. diastereomeren Diester rac-81.. Das Diastereomeren-Gemisch der Pyrrolidindiester rac-81 a und rac-81 b konnte auf der Stufensäule getrennt werden. Zur Vereinfachung der nächsten Syntheseschritte wurde der zu erst eluierte Pyrrolidindiester rac-81 a mit trans-Anordnung der Methylgruppen weiter eingesetzt.. Bei der späteren Totalsynthese der Modellverbindung 58 ist es von Interesse, einen enantiomerenreinen Ring A-Baustein einzusetzen. Bei der beschriebenen Darstellung wurde bei der Umsetzung des Dilactons 85 zum Lactam-Lacton rac-86 das Enantiomerengemisch gebildet. Damit die Reaktion zu enantiomerenreinen Verbindungen führt, wurde das Dilacton 85 mit einem chiralen Amin umgesetzt werden. Bei der Umsetzung von Dilacton 85 mit (S)-(-)-Phenylethylamin bildeten sich die Diastereomere der N-alkylierten Lactam-Lactone 89 a und 89 b.. H CH 3 CH3 O O O. O. a. CH3 85. H3C H. CH3 N O O. CH3 N O O. +O. CH3 89 a. a: (S)-(-)-Phenylethylamin, CHCl3, RT, 90%.. Schema 13: Darstellung der N-alkylierten Lactam-Lactone 89 a und 89 b.. O CH3 89 b.

(44) 3. Durchführung der Synthese. -28-. René Manski. Die Diastereomere 89 a und 89 b, welche im gleichen Verhältnis gebildet werden, wurden durch HPLC separiert. Vom N-alkylierten Lactam-Lacton 89 a war es möglich, durch isotherme Umkristallisation einen Einkristall zu züchten und damit eine Röntgenstrukturanalyse durchzuführen. Aus der Röntgenstrukturanalyse ergab sich die relative Konfiguration der drei Chiralitätszentren im Molekül. Da die absolute Konfiguration des Phenylethylamins mit. S-Chiralitätssinn. festlag,. konnten. die. Konfigurationen. der. neu. gebildeten. Chiralitätszentren mit R und S festgelegt werden.. R S. S. Abbildung 12: (1S,5R,1´S)-N-alkyliertes Lactam-Lacton 89 a.. Im Rahmen dieser Arbeit wurden keine Versuche zur Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe unternommen.[29]. 3.1.2 Synthese eines 3-Methylpyrrolinons Die Synthese des 3-Methylpyrrolinons 63 bereitete mehr Probleme als zunächst angenommen. Das Lactam 63 wurde in der Literatur[30,31] schon beschrieben, jedoch standen nicht die apparativen Möglichkeiten zur Verfügung um die Literaturvorschriften umzusetzen. Dabei wurde 2-Methylacylamid unter Katalyse von Palladium- bzw. Ruthenium-Komplexen mit Kohlenmonoxid bei sehr hohen Drücken und hohen Temperaturen zum Lactam 63 umgesetzt.[30].

(45) Dissertation. -29-. René Manski. Von H. Plieninger und H. Lichtenwald wurde die Oxidation von 3-Methylpyrrol mit Wasserstoffperoxid beschrieben. Dabei bilden sich die schwer trennbaren Konstitutionsisomere 3-Methylpyrrolinon 63 und 4-Methylpyrrolinon 80.[31] Für die Darstellung des Lactams 63 wurden verschiedene Weg erprobt. Aus der Synthese des Ring A-Bausteins 29 ist bekannt, daß man ein Lacton ins entsprechende Lactam überführen kann.[32] Überträgt man diese Reaktionsbedingungen auf das Lacton 91, welches aus Tiglinsäure 90 dargestellt werden konnte[33], so wurde nur das Edukt zurückgewonnen. Auch unter anderen Reaktionsbedingungen[34] war es nicht möglich, das Lacton 91 ins Lactam 63 zu überführen. Ebenfalls ausgehend von Tiglinsäure 90 konnte das Amid rac-92 dargestellt werden, jedoch scheiterten die Cyclisierungsversuche zum Pyrrolinon 63.[35]. CH3. H3C. CO2H 90 a CH3. H2C. b. H2C. CH3. CO2H. e. COCl. CH3. O. c. O CH3. 91 N H. O. 63. H2C. CH3 CONH2. rac-63. a: LDA, THF*, 0 °C, 30 min., RT, 150 min., 79 %. b: PCl3, RT, 20 min. c: NH3, Ether*, -48 °C, 2 h. e: 1.) Br2, CH2Cl2*, RT, 2 h; 2.) Et3N*, CH2Cl2*, 45 °C, 4 h, 79 %.. Schema 14: Synthesekonzept zum 3-Methylpyrrolinon 63.[32,33,34,35].

(46) 3. Durchführung der Synthese. -30-. René Manski. Eine weitere Alternative für die Darstellung des 3-Methylpyrrolinons 63 führt über das 2-Methoxypyrrol. 93.. Ausgehend. von. 2-Brompropionsäuremethylester. rac-94. und. Glyoxylsäure Monohydrat 95 konnte das Azid 96 dargestellt werden.[36] Die anschließenden Staudinger-Aza-Wittig-Reaktion[37] schlug fehl. H3C. OH. +. Br. a. HO. H3CO2C. H3CO2C. CO2H. rac-94. H3C CO2H. 95 b. H3C. c. H3CO2C. Br. H3C H3CO2C. OH. d H3C. H3C H3CO2C. N3. H3C O. 96. N H 93. a: 1.) PPh3, CH3CN*, 65 °C, 24 h; 2.) Et(i-Pr)2N*, RT, 36 h, 87 %. b: BH3*THF, -10 °C → RT, 12 h, 46 %. c: PBr3, CCl4*, 0 °C→ 40 °C, 2 h, 77 %. d: NaN3, CH3CN*, 50 °C, 2 h, 95 %.. Schema 15: Mögliches Konzept zur Darstellung 2-Methoxypyrrol 93.[36,37]. Zum Erfolg führte der im folgenden beschriebene Darstellungsweg. Ausgehend von Methacrylsäuremethylester 97 und Nitromethan 98 erhielt man unter basischen Bedingungen das Michaeladdukt rac-99 in einer Ausbeute von 23 %.[38] Der Nitroester rac-99 [39] wurde in einer anschließenden Nef-Reaktion[40] mit TiCl3 in den Aldehydester rac-100 überführt. Durch Umsetzung des Aldehyds rac-100 mit gesättigter methanolischer Ammoniak-Lösung.

(47) Dissertation. -31-. René Manski. lieferte zunächst das Imin, welches durch Erhitzen in Essigsäure zum Pyrrolinon 63 mit einer Ausbeute von 26 % cyclisiert wurde.[41]. H3C CH2 H3CO2C. +. H3C NO2. a. H3C H3CO2C. 97. NO2. rac-99. 98. b. H3C c O. N H 63. H3C H3CO2C. O H. rac-100. a: Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 85 °C, 20 h, 23%. b: 1.) NaOMe, MeOH, RT, 15 min.; 2.) 15 % TiCl3Lösung, NH4OAc, H2O, RT, 5 h, 78 %. c: 1.) NH3, MeOH, NH4Cl, RT, 16 h; 2.) Essigsäure, 125 °C, 24 h, 26 %.. Schema 16: Darstellung des 3-Methylpyrrolinons 63.[38,40,41]. Das Verfahren konnte auch zur Herstellung des 3,4-Dimethylpyrrolinons 31 verwendet werden. Ausgehend von Tiglinsäuremethylester erhielt man das 3,4-Dimethylpyrrolinon 31 in einer Gesamtausbeute von 27 %.[42] In einem späteren Kapitel der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, daß auch das 4-Methylpyrrolinon 80 [43] nach dem Verfahren hergestellt werden kann. Obwohl die Ausbeute teilweise gering ausfallen, ist das Verfahren wegen der guten Verfügbarkeit der Ausgangsprodukte und der leichten Durchführbarkeit attraktiv..

(48) 3. Durchführung der Synthese. -32-. René Manski. 3.1.3 Synthese eines Brompyrrolaldehyds Bei der Synthese des Brompyrrolaldehyds 64 als Ring C-Baustein ging man vom NatriumSalz 103 aus, welches aus Ethylformiat 101 und Methylethylketon 102 durch ClaisenKondensation gemäß mit der Literatur[44] dargestellt wurde.. +. Na O H. O. O O. CH3. 101. +. a CH3. H3C. O. H. CH3 CH3. 102. 103. a: Natrium, Ether, 5 °C, 20 h, 70 %.. Schema 17: Darstellung des Natrium-Salzes 103.[44]. In einer anschließenden Knorr´schen Pyrrolsynthese[33] setzte man dieses Natrium-Salz 103 mit dem zuvor aminierten Benzylacetoacetat 104 zum Dimethylpyrrol 105 mit einer guten Ausbeute von 40 % um.. Vorversuche zeigten, daß man eine höhere Ausbeute an Brompyrrolaldehyd 64 erzielt, wenn zuerst die α-ständige Methylgruppe oxidiert und anschließend die freie β-Position bromiert wird.. Das Dimethylpyrrol 105 wurde unter sehr milden Bedingungen bei 0 °C mit Ammoniumcer(IV)nitrat[46] mit einer Ausbeute von 68 % zum Methylpyrrolaldehyd 106 oxidiert. Die abschließende Bromierung erfolgte durch Umsetzung mit der äquivmolaren Menge an Brom in Essigsäure..

(49) Dissertation. -33-. René Manski. +. Na O. O. H. CH3. +. CH3. H3C. O. O. a CO2Bzl. H3C. 103. H3C. 104. N H. CO2Bzl. 105. b. H3C. OHC. Br. N H. c. CO2Bzl. 64. H3C. OHC. N H. CO2Bzl. 106. a: 1.) 104, NaNO2, Essigsäure, 5 °C, 20 h; 2.) 103, Essigsäure, Zn, NaOAc, 75 °C, 1 h, 40 %. b: Ammoniumcer(IV)nitrat, THF, H2O, Essigsäure, 0 °C, 1 h, 68 %. c: Br2, Essigsäure, RT, 15 min., 50 %.. Schema 18: Darstellung des Brompyrrolaldehyds 64.[33,44,46,47]. 3.1.4 Synthese eines Formylpyrrolcarbonitrils Ausgehend vom 3,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäurebenzylester wurde das Formylpyrrolcarbonitril 66 in vier bis fünf Reaktionsschritten in unserer Arbeitsgruppe erstmals dargestellt.[49b] Bei dem im Folgenden beschriebenen Herstellungsweg konnte die Anzahl der Reaktionsschritte auf drei reduziert und die Gesamtausbeute deutlich gesteigert werden. Das Oxim 108[48], welches durch Umsetzung vom Methylcyanoacetat 107 mit Natriumnitrit dargestellt wurde, setzte man mit Acetylaceton 109 in einer Knorr´schen Pyrrolsynthese mit einer Ausbeute von 38 % zum Methylpyrrolcarbonitirl 110 um.[49a] Anschließend erfolgte die.

(50) 3. Durchführung der Synthese. -34-. René Manski. Oxidation der α-ständigen Methylgruppe mit Ammoniumcer(IV)nitrat[46] zum Formylpyrrolcarbonitril 66 in einer Ausbeute von 75 %.[49]. H3C CO2CH3. a. O. CO2CH3 HON. CN. +. CN. O H3C. 107. 108. 109. b. H3C. H3C c. NC. N H. CHO. NC. 66. N H. CH3. 110. a: NaOH, Essigsäure, NaNO2, 40 °C, 3 h, 71 %. b: Essigsäure, H2O, Zn, 80 °C, 30 min., 38 %. c: Ammoniumcer(IV)nitrat, THF, H2O, Essigsäure, RT, 1 h, 75 %.. Schema 19: Darstellung des Formylpyrrolcarbonitrils 66.[46,48,49].

(51) Dissertation. -35-. René Manski. 3.2 VERKNÜPFUNG DER MONOCYCLISCHEN BAUSTEINE 3.2.1 Synthese eines BC-Thiopyrromethenons Nachdem die vier monocyclischen Ringe A rac-81, B 63, C 64, und D 66 verfügbar waren, erfolgte die Verknüpfung der einzelnen Bausteine zum Makrocyclus. Gemäß dem Syntheseplan wurde das Brompyrrolaldehyd 64 an das Pyrrolinon 63 unter basischen Bedingungen ankondensiert. Bei der Verwendung von DBU als Base in Acetonitril konnte keine Umsetzung beobachtet werden. Erst als die stärkere Schwesinger Base in siedendem Benzol[50] verwendet wurde, konnte man das Brompyrromethenon 111 in einer Ausbeute von 30 % isolieren. Die anschließende Überführung in das Thioanaloge 112 durch „Schwefelung“ mit Lawesson-Reagenz verlief in fast quantitativer Ausbeute.. CH3 CH3. CH3. O. S. O HN 63. HN. a. + CH3. BzlO2C. HN. HN. CHO HN. HN. b. CH3. BzlO2C. CH3. BzlO2C. Br. Br. 111. 112. Br 64. a: Schwesinger Base, Benzol*, 3 Å Molekularsieb, 85 °C, 18 h, 30 %. b: Lawesson-Reagenz, THF*, RT, 2 h, 94 %.. Schema 20: Darstellung des Thiobrompyrromethenons 112..

(52) 3. Durchführung der Synthese. -36-. René Manski. 3.2.2 Synthese eines ABC-Tricyclus Die anschließende Anknüpfung des Ring A-Bausteins rac-81 a an das Thiobrompyrromethenon 112 gelang mit Hilfe der Sulfidkontraktionsmethode unter den Bedingungen, die in der Modellchlorinsynthese (vgl. Schema 4, S. 14) verwendet wurden.. H3CO2C H3C. H3CO2C. H3C H3C. CO2 t-Bu. CH3. CN. CH3. NC HN. S. NH. CH3. HN. a. S. t- BuO2C. N. + HN. rac-81 a. HN CH3. BzlO2C. CH3. BzlO2C Br. Br. rac-113. 112. b CH3 H3C H3CO2C. H3C NC. N. N Ni. N CH3. BzlO2C Br. rac-114 a: 1.) rac-81 a, NBS, CH2Cl2*, RT, 20 min.; 2.) 112, DBU*, CH3CN*, RT, 40 min., 42 %. b: 1.) TFA, P(CH2CH2CN)3, Benzol*, 85 °C, 40 min.; 2.) Ni(OAc)2*4 H2O, NaOAc, MeOH, CH2Cl2, RT, 30 min., 22 %.. Schema 21: Darstellung des Brom-Tricyclus rac-114.. Die Ausbeute des Nickel-Brom-Tricyclus rac-114 war allerdings mit 22 % relativ gering..

(53) Dissertation. -37-. René Manski. Als nächstes sollte nun das Formylpyrrolcarbonitril 66 an den Tricyclus rac-114 ankondensiert werden, wozu zunächst die Estergruppe des Tricyclus rac-114 hydrolysiert werden mußte. Die Versuche den Benzylester hydrogenolytisch mit Pd / C unter Wasserstoffatmosphäre zu spalten mißlangen ebenso, wie die Versuche den Ester mit Kaliumhydroxid zu hydrolysieren. Es bildete sich stets ein sehr polares tiefrotes Produkt, das im Dünnschichtchromatogramm nicht lief und sich somit wie die freie Säure verhielt. Das 1. H-NMR-Spektrum ließ vermuten, daß sich die freie Carbonsäure gebildet hatte, jedoch. zeigte ein Massenspektrum dieser Verbindung weder die Masse der freien Säure noch irgendwelcher Frakmentionen. Da weiterhin auch die anschließende Ankondensation des Formylpyrrolcarbonitrils 66 nicht gelang, sondern nur eine Zersetzung des tiefroten Zwischenproduktes zu beobachten war, liegt die Vermutung nahe, daß es bei der Spaltung des Benzylesters zu Nebenreaktionen kommt, welche die weiteren Reaktionen verhindern. Den Ring D-Baustein 39 aus der Modellchlorin-Synthese konnte ebenfalls nicht an den BromTricyclus rac-114 ankondensiert werden. Im Gegensatz dazu konnte das Formylpyrrolcarbonitril 66 erfolgreich an den ModellTricyclus 38 unter Bildung des Secochlorins angeknüpft werden CH3. CH3. H3C. H3CO2C H3C H3C NC. H3CO2C. N. N. Zn. Ni. H N H3C. N. N. N NC. N. N. CH3. BzlO2C. CH3. H3C Br. Br CHO. 66. rac-114. Schema 22: Versuch der Darstellung des Bromchlorins 68.. 68.

(54) 3. Durchführung der Synthese. -38-. René Manski. 3.3 SYNTHESE EINES ACETYLEN SUBSTITUIERTEN TRICYCLUS 3.3.1 Synthese eines Acetylenpyrrols Zunächst wurde versucht die Acetylen-Gruppe schon auf der Stufe des Pyrrols durch eine Stille- oder Sonogashira-Kupplung[51] einzuführen. Die Kohlenstoff-Brom-Bindung erwies sich als sehr stabil, so daß es nicht möglich war ein Acetylenpyrrol aus dem Brompyrrolaldehyd 64 bzw. aus dem Brommethylpyrrol 115 darzustellen.[52] Auch der Versuch, die Kupplung mit der Acetylen-Einheit auf der Stufe des Brom-Tricyclus rac-114 durchzuführen, war nicht erfolgreich.[52] R´ H3C. Br. R. H3C CO2Bzl. N H. R. CO2Bzl. N H. 115. R = CH3. R´ = Si(CH3)3. 64. R = CHO. R´ = H. CH3. CH3. H3CO2C H3C H3C NC. H3CO2C H3C N. N. H3C NC. Ni. N. N Ni. N. N CH3. BzlO2C. BzlO2C. CH3. Br Si(CH3)3 rac-114 Schema 23: Kupplung mit einer Acetylen-Einheit.[52]. rac-116.

(55) Dissertation. -39-. René Manski. In der folgenden Tabelle sind die erprobten Reaktionsbedingungen zusammengefaßt. In den meisten Fällen konnte das Edukt zurückgewinnen werden.. Edukt Reagenz. Katalysator. Lösungsmittel. Temperatur Reaktions[°C]. zeit [h]. 64. Trimethylsilylacetylen. Pd[PPh3]4 / CuI. Et3N / THF. 80. 3. 64. Trimethylsilylacetylen. Pd[PPh3]4 / CuI. Et2NH. RT. 1. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. THF. RT. 3. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. THF. 75. 6. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. Toluol. 80. 8.5. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4 / CuCl Toluol. 80. 8.5. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4 / LiCl. Toluol. 80. 8.5. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. Toluol. 60. 18. 64. Trimethylsilylacetylen. Et3N / THF. RT. 7. 64. Trimethylsilylacetylen Pd(OAc)2 / PPh3. Et3N / CH3CN. RT. 18. 115. Trimethylsilylacetylen. Pd(PPh3)2Cl2. Et3N / CH3CN. RT. 26. 64. Trimethylsilylacetylen. Pd(PPh3)2Cl2. Et3N / CH3CN. RT. 24. Trimethylsilylacetylen. Pd[PPh3]4 / CuCl Et3N / CH3CN. RT. 28. Et3N / CH3CN. 60. 24. Et3N / CH3CN. RT. 18. Et3N / CH3CN. 60. 24. DMSO. 70. 24. DMSO. 70. 24. Et3N. RT. 22. rac114. Pd[PPh3]4 / CuI. 64. Trimethylsilylacetylen Pd(OAc)2 / PPh3. 115. Trimethylsilylacetylen. 64. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. 115. Tributylethinylstannan. 64. Tributylethinylstannan. 115. Trimethylsilylacetylen. 64. Trimethylsilylacetylen. Pd[PPh3]4. Et2NH / Benzol RT. 28. 64. Trimethylsilylacetylen. Pd[PPh3]4 / CuCl Et2NH / Benzol RT. 28. 115. Tributylethinylstannan Pd[PPh3]4. Pd(PPh3)2Cl2. /. CuCl / LiCl. Pd(PPh3)2Cl2. /. CuCl / LiCl Pd(PPh3)2Cl2. /. CuCl / LiCl Pd(PPh3)2Cl2 CuCl / LiCl. /. Et2NH / Benzol 70. 16. Tabelle 1: Getestete Reaktionsbedingungen für die Kupplung mit einer Acetylen-Einheit.[52].

(56) 3. Durchführung der Synthese. -40-. René Manski. Aus der Literatur ist bekannt, daß die Kohlenstoff-Iod-Bindung besser in einer Heck- bzw. Sonogashira-Kupplung reagiert als die entsprechende Bromverbindung.[53] Aus diesem Grund wurde ein neuer Ring C-Baustein mit Iod anstelle von Brom synthetisiert. Si(CH3)3 H3C. H3C. I. H3C b. a H3C. CO2Bzl. N H. H3C. 105. CO2Bzl. N H 117. c. H3C. 118. e. I. 106. CO2Bzl. Si(CH3)3. H3C g. f N H. CO2Bzl. N H. d. H3C OHC. H3C. OHC. N H. CO2Bzl. OHC. 65. CO2Bzl. N H 119. h. H. H3C OHC. N H. CO2Bzl. 70 a: I2, KOH, DMF, H2O, RT, 1 h, 84 %. b : Trimethylsilylacetylen, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N*, 60 °C, 5 h, 65 %. c : Ammoniumcer(IV)nitrat, THF, Essigsäure, H2O, 0 °C, 1 h, 68 %. d : Ammoniumcer(IV)nitrat, THF, Essigsäure, H2O, RT, 1 h, 60 %. e : Ammoniumcer(IV)nitrat, THF, Essigsäure, H2O, RT, 1 h, 43 %. f : I2, KOH, DMF, H2O, RT, 1 h, 30 %. g : Trimethylsilylacetylen, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N*, 60 °C, 5 h, 59 %. h: TBAF, THF*, RT, 2 h, 97 %.. Schema 24: Darstellung des Acetylenpyrrols 70.[46,54,55,56].

(57) Dissertation. -41-. René Manski. Die Übertragung der Reaktionsbedingungen der Bromierung[47] des Formylpyrrols 106 auf die Iodierung ergab, auch nach Wechsel des Lösungsmittels nur eine bescheidene Ausbeute von 30 %. Aus diesem Grund wurde die Reaktionsfolge modifiziert. Zuerst wurde die freie β-Position des Dimethylpyrrols 105 mit Iod unter alkalischen Bedingungen in DMF halogeniert.[54] Die anschließende Oxidation der α-Methylgruppe des Iodmethylpyrrols 117 mit Ammoniumcer(IV)nitrat[46] zum Iodpyrrolaldehyd 65 verlief mit 60 % Ausbeute.. Die besten Ergebnisse erhielt man bei der Einführung der Acetylen-Gruppe unter den Bedingungen der Sonogashira-Kupplung, wenn das Iodmethylpyrrol 117 mit Trimethylsilylacetylen in Triethylamin in Gegenwart von Pd(PPh3)2Cl2 als Katalysator und Kupferiodid als Cokatalysator umgesetzt wurde.[55] Die Ausbeute der nachfolgenden Oxidation mit Ammoniumcer(IV)nitrat[46] war mit 43 % nicht ganz befriedigend.. Aus diesem Grund wurde eine weitere Veränderung der Reaktionsfolge vorgenommen, wieder ausgehend vom Dimethylpyrrol 105 wurde zunächst die freie β-Position iodiert und anschließend die α-ständige Methylgruppe oxidiert. Die noch ausstehende Einführung der Acetylengruppe erfolgte durch eine Sonogashira-Kupplung mit einer Ausbeute von 59 %. Die abschließende Abspaltung der Trimethylsilyl-Gruppe erfolgte mit Tetrabutylammoniumfluorid in fast quantitativer Ausbeute.[56].

(58) 3. Durchführung der Synthese. -42-. René Manski. 3.4 VERKNÜPFUNG DER MONOCYCLISCHEN BAUSTEINE 3.4.1 Synthese von Pyrromethenonen Mit dem Iodpyrrolaldehyd 65, dem Trimethylsilylacetylen substituierten Pyrrolaldehyd 119 und dem Acetylenpyrrol 70 standen drei neue Ring C-Bausteine für die Synthese des Makrocyclus zur Verfügung, die nun mit dem 3-Methylpyrrolinon 63 zu den entsprechenden Bicyclen kondensiert werden konnten.. Die Umsetzung des Pyrrolinons 63 mit dem Iodpyrrolaldehyd 65 ergab das Pyrromethenon 120. Allerdings beobachtete man, daß nicht nur das gewünschte Iodpyrromethenon 120 in 24 % Ausbeute, sondern auch unter Eliminierung von Iod das Pyrromethenon 121 in einer Ausbeute von 16 % als Nebenprodukt gebildet wurde. CH3 O CH3 HN. CH3. O. 63. HN. a. + CH3. HN. +. CHO HN. O. HN. HN CH3. BzlO2C. CH3. BzlO2C. I. BzlO2C. I 65. 120. a: Schwesinger Base, Benzol*, 3 Å Molekularsieb, 85 °C, 18 h, 120 : 24 %, 121 : 16 %.. Schema 25: Darstellung der Pyrromethenone 120 und 121.. 121.

(59) Dissertation. -43-. René Manski. Die nachfolgende „Schwefelung“ des Iodpyrromethenons 120 mit Lawesson-Reagenz erfolgte mit 86 % Ausbeute. CH3. CH3. O. S HN. HN. HN. HN CH3. BzlO2C. CH3. BzlO2C I. I. 120. 122. a: Lawesson-Reagenz, THF*, RT, 1 h, 86 %.. Schema 26: Darstellung des Thioiodpyrromethenons 122.. Die beiden weiteren Ring C-Bausteine, das Trimethylsilylacetylen substituierte Pyrrolaldehyd 119 und das Acetylenpyrrol 70, ließen sich ebenfalls mit dem Pyrrolinon 63 kondensieren. Das Trimethylsilylacetylen substituierte Pyrromethenon 123 entstand in einer Ausbeute von 43 %, das Acetylenpyrromethenon 124 mit 34 % Ausbeute. Bei der darauffolgenden Umsetzung des Trimethylsilylacetylen substituierten Pyrromethenons 123 mit Lawesson-Reagenz erfolgte nicht nur die „Schwefelung“ sondern gleichzeitig die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe, wobei das Thioacetylenpyrromethenon 125 in einer Ausbeute von 60 % erhalten wurde. Die „Schwefelung“ des Acetylenpyrromethenons 124 zum Thioacetylenbicyclus 125 verlief in deutlich geringerer Ausbeute..

(60) 3. Durchführung der Synthese. -44-. René Manski. CH3 O CH3 HN. CH3. O. 63. HN. a. +. S HN. b HN. HN. CHO. CH3. BzlO2C. HN. BzlO2C R. CH3. CH3 R. BzlO2C R 119 R =. Si(CH3)3. 123 R =. Si(CH3)3. 70 R =. H. 124 R =. H. 125 R =. H. a: Schwesinger Base, Benzol*, 3 Å Molekularsieb, 85 °C, 18 h, 123 : 43 % bzw. 124 : 34 %. b: 123, LawessonReagenz, THF*, RT, 90 min., 125 : 60 %; 124, Lawesson-Reagenz, THF*, RT, 2 h, 125 : 23 %.. Schema 27: Darstellung des Thioacetylenpyrromethenons 125.. 3.4.2 Synthese von Tricyclen Für die Synthese der Tricyclen standen mit dem Thioiodpyrromethenon 122 und dem Thioacetylenpyrromethenon 125 zwei verschiedene Bicyclen zur Verfügung. Die Kupplung mit dem Pyrrolidindiester rac-81 a erfolgte unter den Reaktionsbedingungen, die schon in der Synthese eines Modellchlorins mit dem Tricyclus rac-114 angewendet wurden.. Unter basischen Bedingungen wurde zunächst die nucleophilen Thiolactame 122 und 125 mit dem Pyrrolidindiester rac-81 a unter dem Bedingungen einer bromierenden Kupplung zu den schwefelverbrückten Tricyclen rac-126 und rac-127 verknüpft. Die Ausbeuten fielen mit.