Archiv "Ophthalmologische Aspekte bei Patienten mit Dyslipidämien" (01.12.1995)

ZUR FORTBILDUNG

Ophthalmologische Aspekte bei Patienten mit Dyslipidämien

Bestimmte Fettstoffwechselstörungen führen zu charakteristi- schen Hornhauttrübungen. Ein Beispiel stellt der Arcus lipoides dor. Das Erkennen eines Arcus lipoides bei jüngeren Patienten soll zum Abklären einer Fettstoffwechselstörung führen. Dif-

fuse Hornhauttrübungen findet man bei bestimmten Hypoli- pidämien, deren gemeinomes Merkmol ein erniedrigtes HOL-Cholesterin im Serum ist. Die lnzidenz dieser Erkrankun- gen ist vermutlich häufiger, als bisher angenommen wurde.

V

erschiedene Fettstoffwechsel- störungen gehen mit Augen- veränderungen einher. Allge- mein bekannt sind die häufig auftretenden atherosklerotischen Veränderungen des Augenhinter- grundes sowie der Arcus lipoides.

Hier berichten wir über bestimmte Formen von Dyslipidämien, bei de- nen Hornhautveränderungen vor- kommen, die zum Teil pathognomo- nisch für eine Dyslipidämie sein kön- nen. Sowohl Augenhintergrundver- änderungen als auch Xanthelasmen werden in dieser Veröffentlichung nicht behandelt. Das Erkennen von Hornhautveränderungen kann früh- zeitig zur Diagnose einer Dyslipid- ämie führen.

Arcus lipoides

Der Arcus lipoides tritt gehäuft auf bei Patienten mit Fettstoffwech- selstörungen (Tabelle 1). Eine Fett- stoffwechselstörungmuß jedoch nicht zwingend vorliegen. Lawrence ver- glich erstmalig 1833 den Arcus lipoi-

Tabelle I

Erkrankungen, die gehäuft ei- nen bilateralen Arcus lipoides aufweisen

..,.. Familiäre Hypercholesterinämie ..,.. Familiäre Dysbetalipoprotein-

ämie

..,.. Familiär kombinierte Hyper- lipidämie

..,.. Hypertriglyzeridämie ..,.. Erhöhter Alkoholkonsum ..,.. Diabetes mellitus

Hartmut H.-J. Schmidt Michael Peter Manns

des mit degenerativen Veränderun- gen von Arterien (29). Virchow be- richtete 1852, daß ein Arcus lipoides hilfreich für die Diagnose einer Her- zerkrankung sein kann ( 42). Canton deutete 1858 den Arcus als Folge ei- ner degenerativen Verfettung (5).

Neuere histopathologische Untersu- chungen belegen, daß es sich bei ei- nem Arcus um extrazelluläre Lipid- ablagerungen der Hornhaut handelt.

Epidemiologie

Die Prävalenz des Arcus liegt zwischen 20 bis 35 Prozent (30, 34, 39).

Mit zunehmendem Alter tritt der Ar- cus, insbesondere bei Männern, häufi- ger auf. Männer mit einem Arcus, die jünger als 50 Jahre sind, haben oft zu- gleich eine koronare Herzkrankheit (21, 31, 33, 35). Allgemein ist es emp- fehlenswert, bei Männern, die jünger als 50 Jahre sind, und bei Frauen, die jünger als 60 Jahre sind, eine Koronar- sklerose und deren Risikofaktoren ab- zuklären. Oft liegt eine angeborene Fettstoffwechselstörung vor. Ver- schiedene angeborene Fettstoffwech- selstörungen, die eine Hypercholeste- rinärnie bedingen, sind mit einem Ar- cus assozüert, der typischerweise früh- zeitig auftreten kann. Dabei weisen insbesondere Patienten mit einer fa- miliären Hypercholesterinämie, mit einer familiären Dysbetalipoprotein- ämie oder einer familiären kombinier- ten Hyperlipidämie einen Arcus auf.

Patienten mit einer Hypertriglyzerid-

Abteilung Gastroenterologie und Hepatolo-

gie (Direktor: Prof. Dr. med Michael P.

Manns). Medizinische Hochschule Honnover

A-3390 (42) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 48, 1. Dezember 1995

ämie weisen zum Teil ebenfalls einen Arcus auf, jedoch ist er deutlich selte- ner als bei Patienten mit einer Hyper- cholesterinämie. Des weiteren sind Kasuistiken bekannt mit angeborenen ApoA-I -Synthese-Defekten, isoliert erhöhten Lp( a )-Werten und erhöh- ten ß-Sitosterol-Serumkonzentratio- nen, die mit einem Arcus assozüert sind (3, 37, 18, 14, 36, 32). Diese Fett- stoffwechselstörungen führen zu- gleich zu einer frühzeitig auftretenden Koronarsklerose, was das gleichzeiti- ge Auftreten eines Arcus und einer Koronarsklerose erklärt. Es gibt auch Hinweise, daß ein Arcus gehäuft bei Personen mit erhöhtem Alkoholkon- sum und bei Patienten mit einem Dia- betes mellitus auftreten kann (15, 1, 43). Bei der familiären Hypercholeste- rinämie tritt bei einem homozygoten Defekt des LDL-Rezeptors bereits im Kindesalter ein Arcus auf. Heterozy- gote Träger dieser Erkrankung haben gewöhnlich mit 40 Jahren einen Ar- cus. 50 Prozent der Heterozygoten ha- ben jedoch einen Arcus erst nach ihrem 30. Lebensjahr. Das Auftreten eines Arcus scheint eher von der Dauer einer bestehenden Hypercho- lesterinämie und nicht vom Muster der Fettstoffwechselstörung oder der Serumkonzentration des Cholesterins abhängig zu sein (39, 46).

Klinik

Der Arcus lipoides stellt eine zirkuläre Lipidablagerung peripher in der Hornbaut dar und erscheint weißlich grau, zum Teil gelblich bei natürlichem Licht (Abbildung 1). Er tritt meist symmetrisch auf. Initial beginnt der Arcus zumeist kranial, dann inferior und verschmilzt nach- folgend zu einem vollständigen Kreis. Bei Hypothyreosen ist derbe-

Abbildung 1: Arcus lipoides corneo

ginnende Arcus typischerweise oft inferior. Während der Arcus sich pe- ripher scharf abgrenzt, ist die Ab- grenzung zum inneren Anteil der Hornhaut weniger betont. Der zen- trale Anteil der Hornhaut ist jedoch nicht betroffen.

Histologie

Ein Querschnitt der Hornhaut ist in Abbildung 2 dargestellt. Die in- itialen Lipidablagerungen kommen in den tiefen Schichten des Horn- hautbindegewebes vor. Die Ablage- rungen sind histologisch ebenfalls in der Aderhaut nachweisbar, ohne daß dieses makroskopisch sichtbar ist.

Die Bowmansche und Descemetsche

t~••·••••b ZUR FORTBILDUNG

ninchen, die unter einer mit Chole- sterin angereicherten Ernährung ei- nen Arcus entwickelten, ergaben die Ansammlung von freiem Cholesterin extrazellulär im Bereich des Limbus (28). Weiterhin konnte gezeigt wer- den, daß ein elektrophoretisch verän- dertes Lipoprotein-Partikel, der LDL ähnlich, im Bereich des Arcus isolier- bar ist ( 40).

Ätiologie

Die normale Hornhaut ist frei von Blutgefäßen und ernährt sich durch Diffusion. Die im Bereich der Hornhauttrübung lokalisierten Lipi- de müssen ebenfalls über Diffusion sich anreichern. Die Übergangszone zwischen der Hornhaut und der Le- derhaut wird als Limbus bezeichnet.

Der Limbus befindet sich in unmittel- barer Nähe zu den Gefäßplexi, die die Gefäßversorgung für die gesamte Hornhaut gewährleisten (Abbil- dung 2). Lipidablagerungen finden sich initial in Nähe des Limbus sowie

im Bereich der Lederhaut, die an den

Gefäßplexus angrenzen. Die Trü- bung ist ungefähr 0,3 bis 1,0 Millime- ter zentral vom Limbus gelegen. Die

primäre Akkumulati- on der Lipide kranial

Hornhaut und inferior der Horn-

Linse

haut ist vermutlich durch die Temperatur- unterschiede der Horn- haut bedingt, da diese Regionen am wärm- sten sind. Der zentrale

Abbildung 2: Horizontalschnitt durch die vordere Bulbushälfte

Anteil der Hornhaut ist kühler. Dieses Phä- nomen kann eine er- höhte kapilläre Per- meabilität in der Peri- pherie der Hornhaut erklären, die zu einer gehäuften Akkumula- Membran sind bei Fortschreiten des

Arcus auch beteiligt. Die Ablagerun- gen im Bindegewebe sind gewöhnlich uhrglasförmig verteilt (12, 13, 44). Sie befinden sich interstitiell entlang den Kollagenfasern. Die Keratozyten der Hornhaut sind vermutlich an dem Prozeß der Lipidablagerungen betei- ligt (11). Histochemisch handelt es sich hauptsächlich um Cholesterin, Cholesterinester, Phospholipide und Triglyzeride. Untersuchungen an Ka-

tion von Lipoproteinen konsekutiv führt. Die Aussparung der Lipid- ablagerungen im Limbus ist vermut- lich durch die Nähe zum Gefäßplexus zu erklären, durch den die Lipide wieder ins Gefäßsystem zurück- diffundieren können. Versuche an Kaninchen zeigten, daß Lipide, peri- pher in die Hornhaut injiziert, ab- transportiert werden können, im Gegensatz zu zentral injizierten Li- piden (47).

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Tabelle 2

Diffuse Hornhauttrübungen

....

LCAT-Defizienz

....

Fischaugenkrankheit

....

Tangier Disease

....

Bestimmte ApoA-I

Defekte

....

Schnyders kristallirre

Hornhautdystrophie Unilateraler Arcus

Ein einseitig auftretender Arcus ist äußerst selten. Bei Patienten mit okularer Hypotonie infolge Operati- on oder Trauma kann ein unilateraler Arcus auftreten (24). Die okulare Hypotonie führt zu einer gesteigerten Durchblutung des vorderen Augen- abschnittes. Dieses führt zu einem Temperaturanstieg und entsprechend erhöhter vaskulärer Permeabilität.

Der genaue Mechanismus bleibt je- doch noch ungeklärt. Wir selber ha- ben einen Patienten, bei dem ein uni- lateraler Arcus auffiel. Dieser Patient hatte auf der Seite des Arcus einen Pseudotumor der Orbita. Einseitige Stenosierungen der A. carotis kön- nen ebenfalls zu einem unilateralen Arcus führen. Der verringerte Blut- fluß und eine damit bedingte niedri- gere Temperatur der Hornhaut führen zu einer verzögerten Ausbil- dung eines Arcus.

Diffuse

HornhauHrübungen

Diffuse Hornhauttrübungen sind selten und können hinweisgebend auf bestimmte Stoffwechselstörungen der HDL sein (Tabelle 2). Charakteristi- scherweise findet man diese Augen- veränderungen bei homozygoten Trä- gern der LCAT-Defizienz, der Fischaugenkrankheit, Tangier Disea- se sowie bestimmter Defekte des Apolipoproteins A-I. Allen Erkran- kungen gemeinsam ist die nahezu nicht nachweisbare Serumkonzentra- tion für HDL. Zeichen einer deutlich akzelerierten Atherosklerose müssen mit diesen Erkrankungen nicht ein-

hergehen. [>

MEDIZIN

Lecithin-Cholesterin-Acyl- transferase-(LCAT-)Defizienz

Diese autosomal rezessiv vererb- te Erkrankung wurde erstmals 1968 von Gjone und Norum beschrieben (20). Verschiedene Punktmutationen im LCAT-Gen konnten als Ursache identifiziert werden. Das Enzym LCAT ist für die Veresterung des Cholesterins verantwortlich. Es wird von der Leber synthetisiert und sezer- niert. Im Serum ist LCAT mit Lipo- proteinen, insbesondere mit der HDL, assoziiert. Die verminderte LCAT-Aktivität führt zu einer ver- minderten Konzentration an Chole- sterinester im Serum. Dieses wieder- um führt zu einer veränderten Lipid- zusammensetzung der einzelnen Li- poprotein-Fraktionen. Biochemisch auffällig ist das Fehlen der LCAT-Ak- tivität, so daß das Cholesterin hauptsächlich unverestert in freier Form vorliegt. Insgesamt sind etwa 100 Patienten mit einer LCAT-Defizi- enz weltweit beschrieben. Klinisch weisen die Patienten neben den cha- rakteristischen Hornhauttrübungen eine normochrome Anämie und eine Proteinurie auf. Die Prognose der Er-

Abbildung 3: Darstellung einer Spaltlampenuntersu- chung bei einem Patienten mit familiärer LCAT-Defi- zienz. Diffuse Hornhauttrübung mit unscharf ab- grenzbarem arcusähnlichen peripheren Anteil krankung wird hauptsächlich durch den Grad der Nierenbeteiligung be- stimmt. Die Hornhautveränderungen treten gewöhnlich als erstes Symptom auf. Das Erkennen dieser typischen Augenveränderungen kann deshalb frühzeitig zur Diagnose einer LCAT- Defizienz führen. In Einzelfällen ist eine Keratoplastik notwendig. He- terozygote Patienten weisen klinisch keine Auffälligkeiten auf. Die Asso- ziation mit frühzeitiger Atherosklero- se konnte bis heute nicht ausreichend belegt werden.

ZUR FORTBILDUNG

Die charakteristischen symme- trisch diffus getrübten Hornhautver- änderungen sind in Abbildung 3 dar- gestellt. Peripher ist in Nähe des Lim- bus die Trübung arcusähnlich ^ver- stärkt. Diese Veränderungen können bereits während der Kindheit auftre- ten. Die Trübungen sind langsam pro- gredient. Die Spaltlampenuntersu- chung ergibt eine normal dicke Horn- haut. Die Trübung wird hervorgeru- fen durch viele kleine granuläre graue Punkte im Bindegewebe der Horn- haut. Histochemisch handelt es sich um Lipidablagerungen, die insbeson- dere mit Phospholipiden und freiem Cholesterin angereichert sind.

Fischaugenkrankheit

Carlson und Philipson beschrie- ben erstmalig 1979 drei Patienten mit den Symptomen einer ausgeprägten diffusen, bilateralen Hornhauttrü- bung (6, 7). Die Augen der Patienten wurden mit den Augen gekochter Fi- sche verglichen. Dieses führte zur Be- zeichnung der Erkrankung. Seit der Erstbeschreibung dieser Erkrankung konnten bis heute insgesamt sieben Familien klinisch und biochemisch charakterisiert werden (6, 7, 10, 17, 19, 23, 27, 38). Als biochemischen De- fekt konnten Holmquist und Carlson eine verminderte LCAT-Aktivität im Serum nachweisen (8), die HDL-as- soziiert ist. Die LCAT-Aktivität der ApoB-haltigen Lipoproteine LDL und VLDL sind im Gegensatz zur LCAT-Defizienz normal. Der selekti- ve Verlust der mit der HDL-assoziier- ten LCAT-Aktivität wird deshalb für die Entstehung dieser Erkrankung vermutet. Erst kürzlich jedoch be- schrieben Klein et al. eine Familie mit Fischaugenkrankheit, bei der die Bestimmung der HDL-spezifischen LCAT-Aktivität normal war (26).

Diese Familie zeichnete sich durch ei- ne erniedrigte LCAT-Aktivität der VLDL/LDL-Fraktion aus. Die Fisch- augenkrankheit könnte somit Aus- druck einer partiellen LCAT-Defizi- enz sein. Im Gegensatz hierzu ist bei der häufigeren klassischen LCAT-De- fizienz keine LCAT-Aktivität im Se- rum nachweisbar. Molekulargene- tisch reflektiert sich der Defekt der Fischaugenkrankheit wie der der LCAT-Defizienz in Mutationen des

LCAT-Gens (19, 26, 25, 41). Bei ei- nem aus Norddeutschland stammen- den Patienten mit Fischaugenkrank- heit wurde initial ein Arcus lipoides cornea und erst später eine zuneh- mende Hornhauttrübung bemerkt.

Ein kanadischer Patient mit Fischau- genkrankheit weist einen Arcus lipoi- des cornea ohne Anhalt einer Horn- hauttrübung auf. Der natürliche Ver- lauf bei der Fischaugenkrankheit könnte somit auch initial die Entwick- lung eines Arcus lipoides cornea und erst später die diffuse Hornhauttrü- bung sein. Heterozygote Träger der Erkrankung weisen klinisch keinerlei

Abbildung 4: Spaltlampenuntersuchung eines Patien- ten mit der Fischaugenkrankheit. Ähnlich wie bei der familiären LCAT-Defizienz eine diffuse Hornhauttrü- bung mit einem deutlich ausgeprägten arcusähnli- chen peripheren Anteil

Abbildung 5: Weitere Spaltlampenuntersuchungen des Patienten mit der Fischaugenkrankheit von Abbildung 4. Darstellung der diffusen Hornhaut- trübung

Auffälligkeiten auf. Eine Assoziation mit akzelerierter Koronarsklerose konnte bisher nicht beobachtet wer- den. Die charakteristischen Horn- hautveränderungen bei einem Patien- ten mit Fischaugenkrankheit sind in Abbildung 4 und 5 dargestellt. Auffäl- lig ist die Ahnlichkeit mit den Augen- veränderungen bei der LCAT-Defizi- enz. Obwohl kein distinkter Arcus vorliegt, nimmt die Trübung zur Peri- pherie hin zu. Der ophthalmologische Befund ist von der LCAT-Defizienz nicht unterscheidbar. Histologisch Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 48, 1. Dezember 1995 (47) A-3395

MEDIZIN

ZUR FORTBILDUNG/FÜR SIE REFERIERT

sind auch bei der Fischaugenkrank- heit Lipidablagerungen entlang den Kollagenfasern nachweisbar. Der Li- pidanteil dieser Ablagerungen be- steht primär aus unverestertem Cho- lesterin.

Tangier Disease

Fredrickson beschrieb erstmalig 1961 Tangier Disease (16). Die Er- krankung ist nach der Insel Tangier Island, Virginia, USA, benannt, wo die ersten beiden Patienten charakte- risiert werden konnten. Zur Zeit gibt es etwa 60 identifizierte Patienten weltweit. Homozygote Merkmalsträ- ger weisen ein deutlich erniedrigtes HDL-Cholesterin oder Apolipopro- tein A-I auf.

Stoffwechselkinetische Untersu- chungen in Pätienten mit Tangier Disease ergaben einen deutlich ge- steigerten Katabolismus von Apoli- poprotein A-I (4). Der eigentliche zu- grundeliegende biochemische Defekt konnte jedoch bis heute nicht aufge- klärt werden. Klinisch auffällig sind gelb-orange hyperplastische Tonsil- len, Hepatomegalie, Splenomegalie, Lymphadenopathie sowie Augenver- änderungen, insbesondere Horn- hauttrübungen. Histologisch sind Ak- kumulationen von verestertem Cho- lesterin in Histozyten, Schwannschen Zellen und Fibroblasten nachweisbar (2). Die Hornhauttrübungen sind oft nur mit der Spaltlampenuntersu- chung darstellbar. Die Trübungen können sowohl diffus als auch lokali- siert sein (9, 22). Ein Arcus lipoides ist nicht nachweisbar. Eine deutlich ak- zelerierte Atherosklerose konnte bis- her bei Patienten mit Tangier Disease nicht gesichert werden.

Abbildung 6: Darstellung einer Spaltlampenunter- suchung eines Patienten mit Schnyders kristalliner Hornhautdystrophie. Große scheibenförmige zentra- le kristalline Trübungen der Hornhaut

Schnyders kristalline Hornhautdystrophie

Hierbei handelt es sich um bilate- rale subepitheliale Hornhauttrübun- gen, die lokalisiert kristallinartig, aber auch diffus sein können (Abbildung 6).

Ein Zusammenhang zwischen dieser Augenerkrankung und Fettstoffwech- selstörungen wird kontrovers disku- tiert. Es liegt ein autosomal dominan- ter Vererbungsmodus vor.

Ausblick

Der Arcus lipoides stellt eine sehr häufige Form einer Hornhauttrübung

dar. Er ist oft Folge einer bestehenden Fettstoffwechselstörung. Männer un- ter 50 Jahren sowie Frauen unter 60 Jahren mit bestehendem bilateralen Arcus sollten deshalb auf eine Fett- stoffwechselstörung hin untersucht werden. Bei gleichzeitig nachweisba- rer akzelerierter Atherosklerose ist neben der Bestimmung von HDL, LDL, VLDL auch an Lp(a) und (3-Si- tosterol (das pflanzliche Korrelat zum tierischen Cholesterin) zu denken.

Meist ist der Arcus initial kranial zu erkennen und wird deshalb häufig übersehen.

Diffuse Hornhauttrübungen sind seltene Hornhautveränderungen, die pathognomonisch für angeborene Defekte des HDL-Stoffwechsels sein können, das heißt, sie können bei Hy- polipidämien vorliegen. Das Erken- nen dieser charakteristischen Augen- veränderungen kann deshalb frühzei- lig zur Diagnose dieser Fettstoff-

wechselstörungen führen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1995; 92: A-3390-3396 [Heft 48]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfassen

Dr. med. Hartmut H.^-J. Schmidt Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie

Medizinische Hochschule Hannover

30623 Hannover

ApoA^-I^-Defekte

Antirefluxtherapie bei Husten

Unter den verschiedenen bisher entdeckten Defekten des Apolipo- protein A-I gibt es bestimmte Muta- tionen, die mit einer diffusen Horn- hauttrübung einhergehen (18, 14, 36, 32). Eine Assoziation mit frühzeitiger Atherosklerose liegt zum Teil vor (14, 36, 32). Die Trübungen der Horn- haut sind dabei vergleichbar mit de- nen, die bei der LCAT-Defizienz so- wie Fischaugenkrankheit bereits be- schrieben wurden.

Gastroösophagealer Reflux führt nicht nur zu Sodbrennen und Schmer- zen im Epigastrium, sondern auch zu chronischem Husten, Heiserkeit, tho- rakalen Schmerzattacken und rezidi- vierenden Pneumonien bis hin zur Lungenfibrose. Die Autoren berich- ten über 25 Patienten mit chronischem Husten oder Heiserkeit, die antisekre- torisch behandelt wurden. 80 Prozent der Patienten sprachen an, parallel

zum Sodbrennen verschwanden die gastroösophagealen Symptome. W Waring JP, Lacayo L, Hunter J, Katz E, Suwak B: Chronic Cough and Hoarseness in Patients with Severe Gastroesophageal Reflux Disease. Dia- gnosis and Response to Therapy. Dig Dis Sci 1995; 40: 1093-1097.

Emory University School of Medicine Department of Internal Medicine, Divi- sion of Digestive Diseases, P. 0. Drawer AL Atlanta, Georgia 30322, USA

A-3396 (48) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 48, 1. Dezember 1995