Zitierweise: Binas D, Schubert AK, Wiese D, Wulf H, Wiesmann T: Perioperatives Management bei Patienten mit Karzinoidsyndrom/Neuroendokriner Neoplasie. Anästh Intensivmed 2020;61:016–024.
DOI: 10.19224/ai2020.016
Perioperatives Manage- ment bei Patienten mit
Karzinoidsyndrom/
Neuroendokriner Neoplasie
Perioperative Management of Patients with Carcinoid Syndrome/
Neuroendocrine Neoplasm
D. Binas1 · A.-K. Schubert1 · D. Wiese2 · H. Wulf1 · T. Wiesmann1
Schlüsselwörter
Karzinoid – Karzinoidsyndrom – Hedinger-Syndrom – Neuro- endokrine Neoplasie – Peri- operatives Management Keywords
Carcinoid – Carcinoid syndrome – Carcinoid Heart Disease – Neuroendocrine Neoplasm – Perioperative Management
1 Klinik für Anästhesie und Intensivthera- pie, Universitätsklinikum Marburg (Direktor: Prof. Dr. H. Wulf)
2 Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäß- chirurgie, Universitätsklinikum Marburg (Direktor: Prof. Dr. D. K. Bartsch)
Zusammenfassung
Hintergrund: Karzinoide Tumore gehö- ren zu den neuroendokrinen Neoplasien und können unter bestimmten Voraus- setzungen ein Karzinoidsyndrom hervor- rufen. Das klassische Karzinoidsyndrom wird durch eine exzessive Serotoninse- kretion verursacht und ist durch die Trias Flush, Diarrhoe und Bronchospasmus charakterisiert. Die Karzinoidkrise ist eine potenziell vital bedrohliche Form des Karzinoidsyndroms.
Der folgende Artikel soll eine Übersicht über das perioperative Management von Patienten mit Karzinoidsyndrom darstel- len. Weitere neuroendokrine Neopla- sien des Gastrointestinaltraktes werden kurz skizziert. Auf pathophysiologische Grundlagen sowie anästhesiologische Be sonderheiten der Prämedikation, Nar- koseeinleitung und -führung sowie auf klinische Aspekte zur Prävention und Therapie intraoperativer Komplikationen wird eingegangen.
Methodik: Die vorliegende Übersichts- arbeit basiert auf einer selektiven Lite - ratur recherche in PubMed (Medline).
Aktuelle Leitlinien und Klassifikations- kriterien wurden berücksichtigt.
Ergebnisse: Die klinische Symptomatik des Karzinoids wird durch eine unkon- trollierte Sekretion von Mediatoren (v.a.
Serotonin) hervorgerufen. Patienten mit Karzinoid sollten präoperativ sorgfältig evaluiert werden, um perioperative Komplikationen zu vermeiden. Beson- derer Fokus sollte dabei auf einer mög- lichen kardialen Beteiligung liegen, da Patienten mit Karzinoidsyndrom häufig
eine Endokardfibrosierung mit schwerer Rechtsherzinsuffizienz aufweisen.
Auslösende Faktoren einer Karzinoid- krise sind jegliche Art von Stress, Nar - kose einleitung, (chirurgische) Interven- tionen, Hypotension, Hypothermie und Hyperkapnie. Die Therapie einer intra- operativen Karzinoidkrise erfolgt über die intravenöse Gabe von Somatostatin- Analoga. Vorsicht ist bei der Therapie mit Katecholaminen und anderen histamin- freisetzenden Medikamenten geboten, da diese eine Mediatorfreisetzung pro - vozieren und eine Karzinoidkrise da- durch aggravieren können.
Schlussfolgerung: Zur Vermeidung peri - operativer Komplikationen ist bei Patien- ten mit Karzinoidsyndrom ein sorgfältiges interdisziplinäres Vorgehen essenziell.
Typische anästhesiologische Besonder- heiten bestehen in der Prämedikation, der engmaschigen Überwachung der in- traoperativen Hämodynamik sowie des Erkennens und der Therapie potenziell lebensbedrohlicher Komplikationen.
Summary
Background: Carcinoid tumours are neu roendocrine tumours that originate in the digestive tract. Carcinoid syn - drome refers to a constellation of symp- toms such as flushing, diarrhoea and bronchospasm that are mediated by elevated serum serotonin or its metabo- lites. Carcinoid crisis is a life-threatening complication of carcinoid syndrome.
This review article provides an overview of clinical aspects relevant to the peri- operative management of patients with
Interessenkonflikt
T. Wiesmann: Vortragshonorare/Beratung für B. Braun, Vygon, Pajunk
H. Wulf: Beratungs- und Vortragshonorare von Pajunk, Edwards, CSL, Sintetica, Grünen thal
carcinoid syndrome. It provides the re- levant pathophysiological mechanisms.
Special attention is paid to prevention and management of perioperative com- plications.
Methods: This review article is based on a selective literature search in PubMed (Medline). Special attention is paid to current international guidelines and classification criteria.
Results: Carcinoid syndrome is cha- racterised by cutaneous flushing, bron- chospasm and diarrhoea. Patients with carcinoid syndrome require careful pre- operative evaluation and interdiscipli- nary preparation to avoid perioperative complications. Carcinoid heart disease is characterised by fibrotic plaques resulting in tricuspid regurgitation and pulmonary stenosis. Carcinoid crisis may be provoked by stress, anxiety, induction of anaesthesia, surgery, hypotension and hypothermia. Intravenous administration of somatostatin analogues can reverse intraoperative carcinoid crisis. Drugs that stimulate catecholamine or histamine release should be used with caution, as they may worsen hypotension.
Conclusion: Endocrine disturbances and carcinoid crises increase the risk of surgery. Specific preparation and inter- disciplinary collaboration are required to prevent potentially life-threatening circulatory complications. This review article provides recommendations for the perioperative management of carcinoid syndrome. Special attention is paid to pathophysiological and anaesthesiological aspects in the perioperative setting.
Einleitung
Dieser Artikel soll eine Übersicht über das interdisziplinäre perioperative Ma - nagement von Patienten mit Karzinoid- syndrom darstellen. Besonderer Fokus liegt auf pathophysiologischen und anästhesiologischen Aspekten wie der präoperativen Evaluation und Prämedi- kation von Patienten mit Karzinoiden, beziehungsweise mit Karzinoidsyndrom, sowie auf Strategien zur Optimierung der intraoperativen Hämodynamik, vor allem bei großen (abdominal-)chirurgi- schen Eingriffen. Da das Karzinoid und das damit einhergehende Karzinoid-
syndrom eine hohe Relevanz für das perioperative Management aufweisen, wird im Folgenden der Schwerpunkt auf diesen Teilaspekt der neuroendokrinen Neoplasien (NEN) gelegt. Weitere NEN des Gastrointestinaltraktes sowie deren perioperative Besonderheiten werden ebenfalls skizziert. Primär außerhalb des Gastrointestinaltraktes auftretende NEN sind nicht Gegenstand dieses Artikels.
Aktuelle Leitlinien zum perioperativen Management von Patienten mit NEN wurden berücksichtigt [1].
Definition
NEN umfassen benigne und maligne Tumore neuroektodermalen Ursprungs (Neuralleiste). Histologisch entsprechen sie endokrinen Drüsenzellen, die teil - weise in der Lage sind, endokrine Sub- stanzen wie Serotonin, Gastrin, VIP (vasoaktives intestinales Peptid), Glu- kagon oder Insulin in die Blutbahn zu sezernieren.
Der zwar veraltete, aber dennoch in Li- teratur und Praxis weit verbreitete Begriff
„Karzinoid“ wurde erstmal 1907 von dem Pathologen Siegfried Oberndorfer [2] geprägt, mit der Intention, NEN des Gastrointestinaltraktes als eigene Tumorentität von gastrointestinalen Kar- zinomen abzugrenzen. In den folgen- den Jahrzehnten wurde der Terminus Karzinoid zunächst als ein allgemeines Synonym für sämtliche hormonprodu- zierende Tumore verwendet. Aktuell existiert ein differenziertes Graduie- rungssystem für die NEN. Es wird daher empfohlen, die Bezeichnung Karzinoid, welche im klinischen Alltag nicht immer einheitlich verwendet wird, zu verlassen [2 – 4].
In der Literatur ist der Begriff Karzinoid weiterhin weit verbreitet. Weitestgehend wird darunter jedoch nicht mehr die Gesamtheit aller NEN verstanden, son- dern nur die Gruppe derjenigen, welche durch die Bildung entsprechender Hor- mone, insbesondere Serotonin, poten- ziell eine charakteristische Symptomatik, das sogenannte Karzinoidsyndrom mit den Leitsymptomen Flush, Diarrhoe und Bronchospasmus, hervorrufen können.
Aus Gründen der Übersichtlichkeit wird die Bezeichnung Karzinoid unter dieser Definition im Folgenden beibehalten.
Prävalenz und Lokalisation des Primärtumors
Die Prävalenz der NEN wird auf 35 / 100.000 geschätzt, wobei die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten stetig zuge- nommen hat. Das Auftreten eines Kar - zinoidsyndroms unter den Patienten mit NEN wird in der Literatur mit bis zu 19% angegeben, wobei auch hier eine Zunahme beobachtet werden konnte (10,8% im Jahr 2000, 18,6% im Jahr 2011). Das Auftreten eines Karzinoid- syndroms bei den Patienten mit NEN ist signifikant mit einer kürzeren Überle- benszeit assoziiert [5,6].
Karzinoide sind primär im Gastrointes- tinaltrakt lokalisiert – überwiegend im Ileum, der Appendix und dem Rektum.
Außerhalb des Gastrointestinaltraktes treten Karzinoide am häufigsten in der Lunge auf. Selten können auch andere Organe, darunter das Urogenitalsystem, die Schilddrüse, die Ovarien, die Hoden oder die Gallenblase, betroffen sein [7 – 9]. Die Häufigkeitsverteilung der Lokalisationen von NEN ist Tabelle 1 zu entnehmen.
Pathophysiologie und Symptomatik ausgewählter neuroendokriner Neoplasien
Als eine den NEN zugehörige Tumor- e ntität können Karzinoide Hormone bilden und sezernieren. Serotonin ist das Leithormon, wovon in nahezu allen Fällen des Karzinoidsyndroms eine Überproduktion nachgewiesen werden
Tabelle 1
Häufigkeiten der Lokalisation (Primärtumor) gastrointestinaler NEN [10].
Lokalisation Häufigkeit
Pankreas 34,2%
Dünndarm 25,8%
Carcinoma of unknown primary (CUP)
12,6%
oberer Gastrointestinaltrakt
• Ösophagus
• Magen
• Duodenum
12,0%
0,7%
6,5%
4,8%
Colon / Rectum 6,9%
Lunge 3,5%
Appendix 3,7%
kann. Daneben können weitere bioak- tive Peptide, beispielsweise Bradykinine, Tachykinine, Prostaglandine, Substanz P oder Histamine, zum klinischen Bild des Karzinoidsyndroms beitragen [11,12].
Entscheidend für die klinische Manifes- tation eines Karzinoids ist dessen Loka- lisation. Nicht metastasierte Karzinoide des Gastrointestinaltraktes bleiben hin- sichtlich der Hormoneffekte asympto- matisch, da die sezernierten Substanzen im Rahmen des First-Pass-Effektes in der Leber abgebaut werden. Erst bei einer Metastasierung des gastrointestinalen Karzinoids oder bei primär extraintes- tinal gelegenen Karzinoiden wird der First-Pass-Effekt umgangen und es kann eine für das Karzinoidsyndrom typische Symptomatik auftreten [13].
Weitere NEN wie das Insulinom, Glu- kagonom, VIPom und PPom betreffen das Pankreas. Dabei kann es zu einer exzessiven Produktion der von dem Organ physiologischerweise gebildeten Hormone mit entsprechender Sympto- matik kommen. Während es sich bei dem Insulinom, dem häufigsten hormon - aktiven Tumor des Pankreas, zumeist um eine gutartige Neoplasie handelt, liegt bei klinisch manifesten Glukagonom- Syndromen in der Regel bereits ein aus- gedehnt metastasiertes Tumorstadium vor. Gleichermaßen handelt es sich bei dem VIPom und PPom zum Zeitpunkt der Diagnose zumeist um maligne Tu - more mit bereits erfolgter Lebermetasta- sierung.
Das Somatostatinom und Gastrinom können sowohl im Pankreas als auch im Duodenum auftreten. Auch Soma- tostatinome haben zum Diagnosezeit- punkt in der Regel ein metastasiertes Tumorstadium erreicht. Somatostatin inhibiert die Sekretion vieler Hormone und Peptide des Gastrointestinaltraktes, darunter Insulin, Glukagon, Gastrin, Wachstumshormon, Cholecystokinin, Sek retin, VIP und Serotonin. Dies führt zu Diarrhoe, Steatorrhoe sowie Hypo- und Achlorhydrie. Bedingt durch die Inhibition der Insulinsekretion kommt es zusätzlich zum Bild des Diabetes mellitus als Leitsymptom.
Gastrinome metastasieren bereits bei geringer Größe, duodenal lokalisierte
Gastrinome treten gehäuft im Zusam- menhang mit der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) auf.
Funktionell inaktive NEN sind bis auf allgemeine Tumorsymptome (Anämie, Symptomatik durch verdrängendes Wachs tum und Symptome durch Me- tastasen) asymptomatisch und häufig Zufallsbefunde.
Tabelle 2 bildet die Häufigkeiten kli- nisch manifester Syndrome funktionell aktiver NEN gemäß dem deutschen NET-Register ab.
Die typische Symptomatik der jeweili- gen funktionell aktiven NEN ist Tabelle 3 zu entnehmen [4,14 – 17].
Symptomatik des Karzinoids
Das klassische Karzinoidsyndrom wird durch die Trias Flush, Diarrhoe und Bronchospasmus charakterisiert [18].
Weitere Symptome sind Blutdruck- und Herzfrequenzveränderungen, Herz - rhythmusstörungen, Übelkeit und Er- brechen, abdominelle Schmerzen, Tele- an giektasien und Pellagra-ähnliche Ge- sichts läsionen. Die Kombination ver- schiedener Symptome kann sehr variabel sein. Ebenso können der Ausprägungs- grad und die Häufigkeit eines bestimm- ten Symptoms im Verlauf variieren [8].
In seltenen Fällen tritt eine Rheumatoide Arthritis auf, auch beschrieben werden Arthralgien, mesenteriale Fibrosen, Lun- genfibrosen und kognitive Beeinträch- tigungen [12,19].
Kardiale Beteiligung bei Patienten mit Karzinoiden
Oftmals unterschätzt wird die auch als Hedinger-Syndrom bezeichnete kardiale Beteiligung (Endokardfibrose als Kon- sequenz der hohen Serotoninkonzen- tration bei hepatischer Metastasierung ohne nachweisbaren Tumorbefall des Herzens), fälschlicherweise oft auch als
„Karzinoid des Herzens“ bezeichnet.
Die Prävalenz einer Beteiligung des Herzens wird in der Literatur zwischen 20 bis über 50% angeben [8,20], wobei Tabelle 2
Häufigkeiten klinisch manifester Syndrome funktionell aktiver NEN [10].
Syndrom Häufigkeit
Karzinoidsyndrom (Flush, Diarrhoe)
40,7%
Organischer Hyper- insulinismus bei Insulinom
37,8%
Zollinger-Ellison-Syndrom 15,2%
Glukagonomsyndrom 3,7%
Verner-Morrison-Syndrom 1,9%
Somatostatinsyndrom 0,5%
Tabelle 3
Mediatoren, Lokalisation und klinische Leitsymptome ausgewählter NEN.
Hormon / Peptid Neuroendokrine Neoplasie
Lokalisation assoziiertes Syndrom / Leitsymptome Serotonin Karzinoid Duodenum, Jejunum,
Ileum, Appendix, Colon, Rektum, Lunge
Karzinoidsyndrom
Flush, Diarrhoe, Bronchospasmus
Insulin Insulinom Pankreas Hypoglykämie
Glukagon Glukagonom Pankreas Hyperglykämie, Diarrhoe,
Erythema necrolyticum migrans
VIP VIPom Pankreas WDHA-Syndrom
Gastrin Gastrinom Duodenum, Pankreas Zollinger-Ellison-Syndrom, Gastritits, gastrointestinale Ulcera
Histamin ECLom Magen dyspeptische Beschwerden
Somatostatin Somatostatinom Pankreas, Duodenum Diabetes mellitus
PP PPoma Pankreas wässrige Diarrhoe
VIP: vasoaktives intestinales Peptid; WDHA: wässrige Diarrhoe, Hypokaliämie, Achlorhydrie;
PP: Pankreatisches Polypetid; ECL: enterochromaffin-like.
sich die Prävalenz aufgrund der Therapie mit Somatostatin-Analoga in den letzten Jahren reduziert hat [20]. Aufgrund feh- lender klinisch manifester Symptome, wird die kardiale Beteiligung bei etwa einem Drittel (37%) der Patienten mit Karzinoidsyndrom nicht diagnostiziert [21].
Vermutlich entsteht, bedingt durch die hohen Serotonin-Konzentrationen, ein fibrotischer Umbau mit Plaqueablage- rungen des Endokards des rechten Herzens [22]. Daraus resultierende Ver - dickungen der Klappensegel und Ver- kürzungen der Chordae tendineae füh- ren zu Trikuspidalklappeninsuffizienz und Pulmonalklappenstenose. Während die Trikuspidalklappe bei 95% der Pa- tienten betroffen ist, ist eine Beteiligung der Pulmonalklappe seltener.
Linksseitige Klappendysfunktionen sind selten, da die Mediatoren einer pulmo- nalen Inaktivierung unterliegen. Eine Linksherzbeteiligung kann jedoch bei einem bestehenden Rechts-Links-Shunt des Herzens oder einem pulmonalen Karzinoid auftreten [13,23]. Nur in sehr seltenen Fällen kommt es bei hohen Serotonin-Konzentrationen auch ohne einen Rechts-Links-Shunt und in Abwe- senheit eines pulmonalen Karzinoids zu einer Linksherzbeteiligung, vermutlich dann, wenn die Inaktivierungs-Kapazität der Lunge für Serotonin ausgeschöpft ist [24].
Als unabhängige Prädiktoren für die Ent wicklung oder die Progression einer bereits bestehenden Beteiligung des Herzens gelten eine 5-Hydroxyindol- essigsäure (5-HIES)-Konzentration von
≥ 300 μmol / 24 h und mehr als 3 Flush- Ereignisse pro Tag [20].
Aufgrund fehlender klinischer kardialer Symptome wird die kardiale Beteiligung häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert.
In aktuellen Leitlinien zu Screening und Diagnose einer kardialen Beteiligung differieren die Empfehlungen teilweise [25,26]. Alle Patienten mit Karzinoid- syndrom sollten alle sechs bis zwölf Monate klinisch auf Symptome einer Herzbeteiligung untersucht werden.
Zusätzlich empfiehlt sich jährlich die
Bestimmung des N-terminalen brain- natriuretischen Peptids (NT-proBNP) im Serum. NT-proBNP besitzt eine hohe Sensitivität (87%) und Spezifität (80%) in der Prädiktion der kardialen Betei- ligung und korreliert mit der Mortalität [27]. NT-proBNP und 5-HIES im Plasma gelten beide als sensitive und spezifi- sche Parameter für das Vorliegen einer Herzbeteiligung, wobei NT-proBNP besser mit der Schwere der kardialen Beteiligung korreliert [28].
Eine Echokardiographie wird empfohlen bei Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz sowie Herzklappenvi- tien, bei Patienten mit einer Erhöhung des NT-proBNP auf > 260 ng/ml im Serum sowie bei Patienten vor elektiver Leber- und Abdominalchirurgie [26].
Dabei ist die transthorakale Echokardio- graphie das Verfahren der Wahl. Bei inadäquater Aussagekraft können eine transösophageale Echokardiographie, eine Magnetresonanztomographie oder eine Computertomographie erfolgen.
Besonders wichtig ist ein Screening auf Herzbeteiligung vor leber- und abdomi- nalchirurgischen Eingriffen, da bedingt durch den erhöhten rechtskardialen Druck das Risiko für Hämorrhagien erhöht ist [29].
Patienten mit moderater kardialer Be- teiligung sollten präoperativ durch einen Kardiologen beurteilt werden. Bei schwerer kardialer Beteiligung sollten vor großer Abdominalchirurgie eine kardiochirurgische Mitbeurteilung sowie gegebenenfalls ein Klappenersatz erfol- gen [22,30].
Perioperativ stellen Patienten mit Betei- ligung des Herzens bei NEN anästhesio- logisch zwei Herausforderungen dar: die Karzinoidkrise und das Low-Cardiac- Output-Syndrom bei vorliegender Rechts - herzinsuffizienz [30]. Während kardio- chirurgischer Eingriffe ist das Risiko für eine Karzinoidkrise besonders hoch, da hier häufig vasoaktive Substanzen zum Einsatz kommen müssen, die wiederum als Triggerfaktoren für eine Karzinoid- krise gelten [8].
Karzinoidkrise
Die Karzinoidkrise ist eine vital bedroh- liche Form des Karzinoidsyndroms, die
durch chirurgische Manipulation am Tumor oder während einer Narkose auftreten kann [31]. Seltener treten Karzinoidkrisen bei Patienten mit großer Tumormasse nach Chemotherapie, Em- bolisation der A. hepatica oder Radio- nuklidtherapie auf [32– 34].
Eine einheitliche und objektivierbare Definition für den Begriff Karzinoidkrise existiert nicht. Jedoch wird darunter im Allgemeinen eine plötzlich auftretende, stark ausgeprägte und potenziell zum Tode führende Symptomatik verstanden.
Führende Symptome der Karzinoidkrise sind, neben Flush, Bronchokonstriktion, Arrhythmien und Bewusstseinsverände- rungen, meist extreme Blutdruckschwan- kungen mit vorherrschender Tendenz zur Hypotension.
Auslösende Faktoren können jegliche Art von Stress, die Palpation des Tumors, Tumornekrosen, Narkoseeinleitung, eine chirurgische Intervention oder weitere invasive Maßnahmen wie transarterielle Embolisation zur Therapie von Leber- metastasen oder auch Radiofrequenz- ablationen sein [17,35].
Prädiktoren für das Auftreten einer Kar- zinoidkrise sind hohe Konzentrationen von 5-HIES sowie die oben genannte kardiale Beteiligung [36]. Weiterhin haben Patienten mit großer Tumormasse sowie hohen Chromogranin-A-Spiegeln ein erhöhtes Risiko für eine intraopera- tive Karzinoidkrise [8].
Patienten, die sich solchen (chirur- gischen) Interventionen unterziehen, sollten deswegen sorgfältig auf das Vorliegen von Risikofaktoren evaluiert werden.
Präoperative Evaluation
Die präoperative Diagnostik hinsichtlich Ausdehnung und Aktivität der NEN ist in den meisten Fällen vor elektiven Eingriffen bereits durch die behandeln- den internistischen und spezialisierten chirurgischen Kollegen erfolgt.
Somit ist es auch Aufgabe des Anäs- thesisten, bereits durchgeführte dia - gnostische Untersuchungen wie bei- spielsweise Labortests und kardiale Funktionsdiagnostik zu evaluieren und je nach Befund und gemeinsamer Be-
urteilung gegebenenfalls präoperativ entsprechende Maßnahmen einzuleiten.
Grundlegend gilt es, zwischen funktio- nell inaktiven und funktionell aktiven NEN zu unterscheiden, da nur bei letzt- genannten für die jeweilige Neoplasie spezifische Befunde und Symptome zu erwarten sind (Tab. 4).
Sofern es sich um Patienten mit sympto- matischen NEN handelt, sollten in dem präoperativen Patientengespräch die ge- naue Klinik und mögliche auslösende Faktoren erfragt werden. Bei der körper- lichen Untersuchung gilt dem Herzen und der Lunge aufgrund der häufigen Beteiligung ein besonderes Augenmerk [8,37].
Bei jedem Patienten sollte eine präope- rative Standardlaboruntersuchung durch - geführt werden, unter anderem, da es zu metabolischen Störungen, ausgeprägten Elektrolytveränderungen, Dehydratation, Hypo- oder Hyperglykämie sowie Hy- poproteinämie kommen kann [37,38].
Je nach Ausprägungsgrad sollten diese Veränderungen bereits präoperativ the- rapiert werden [1].
Neben der allgemeinen Laboruntersu- chung werden spezifische Labortests empfohlen. Ein wichtiger Tumormarker zur Therapiesteuerung und Nachsorge bei histologisch gesicherter NEN ist Chromogranin-A. Dieser kann sowohl bei verschiedenen hormonaktiven als
auch funktionell inaktiven Tumoren erhöht sein. Ein weiterer, vor allem bei undifferenzierten Neoplasien aussage- kräftiger Parameter ist die von Zellen neuroektodermalen Ursprungs gebildete Neuronen-spezifische Enolase (NSE).
Zur Diagnostik eines Karzinoids wird üblicherweise 5-HIES, ein Abbauprodukt des Serotonins, im 24-Stunden-Urin bestimmt. Alternativ kann auch eine Serotonin-Bestimmung direkt im Serum erfolgen. Weitere für die jeweilige NEN spezifische Labortests sind Tabelle 4 zu entnehmen. Für weitere Details bezüglich Sensibilität, Spezifität und Norm- bzw. Cut-Off-Werten verweisen wir auf die S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumore, zumal es für einige Parameter keine allgemeingültigen Normwerte gibt, sondern diese je nach verwendetem Assay variieren. Wenn eine spezifische Labordiagnostik zur Verlaufskontrolle durchgeführt wird, muss somit auch beachtet werden, dass diese mit den gleichen Assays erfolgt, um eine Ver- gleichbarkeit zu gewährleisten [14,39].
Neben der Anfertigung eines Elektrokar- diogramms wird zum Ausschluss einer kardialen Beteiligung im Rahmen eines Karzinoidsyndroms oder um das Ausmaß einer kardialen Dysfunktion einschätzen zu können eine transthorakale Echo- kardiographie des Herzens empfohlen.
Bei fortgeschrittenen Herzklappenvitien kann es nötig sein, die betroffene Herz-
klappe zunächst zu ersetzen oder zu rekonstruieren, bevor ein chirurgischer Eingriff zur Entfernung eines Karzinoids durchgeführt werden kann [1,17,40].
Das detaillierte Vorgehen zur Diagnostik und Einschätzung einer kardialen Betei- ligung ist dem Abschnitt „Kardiale Be- teiligung bei Patienten mit Karzinoiden“
zu entnehmen.
Da eine Karzinoidkrise bereits durch emo tionalen Stress ausgelöst werden kann, ist eine beruhigende, patienten- adaptierte Gesprächsführung von be - sonderer Bedeutung. Die präoperative Anordnung einer anxiolytischen Me- dikation, beispielsweise mit Benzodia- zepinen, trägt auch zur Stressreduktion bei, sodass die Indikation großzügig gestellt werden kann [1]. Dennoch sollte eine kritische und individuelle Nutzen-/
Risikoabwägung erfolgen (erhöhtes Auf- treten unerwünschter Wirkungen, z.B.
bei älteren Patienten, obstruktiver Schlaf- apnoe oder Myasthenia gravis, im Zu- sammenhang mit Benzodiazepinen).
Intraoperatives Management In jeder Phase gilt es, sämtliche Trigger- faktoren einer Karzinoidkrise, wie emo- tionalen Stress, aber auch eine Hypoten- sion, Hypertension oder Hyperkapnie, zu vermeiden.
Aufgrund der akut einsetzenden kardio- vaskulären Veränderungen im Rahmen einer möglichen Karzinoidkrise wird ein erweitertes hämodynamisches Moni - toring in Form einer invasiven Blutdruck- überwachung, gegebenenfalls in Kombi- nation mit Pulskonturanalyseverfahren oder Echokardiographie (spätestens bei deko mpensierten Schockzuständen), empfoh len. Da bereits die Narkoseein- leitung eine kritische Phase darstellt und eine Karzinoidkrise auslösen kann, wird empfohlen, eine arterielle Blutdruck- überwachung zuvor zu etablieren [8].
Als Induktionsmedikamente können Pro pofol, Thiopental oder Etomidat ver - wendet werden. Besonders geeignet er scheint Propofol, sofern eine Hypo- tension vermieden werden kann, da es eine bessere Suppression der laryn- gealen Reflexe sowie eine geringere Sympathikusaktivierung bewirkt [41].
Die Vermeidung einer Sympathikusakti- Tabelle 4
Spezifische Parameter.
Parameter Untersuchungsmaterial Indikation
Chromogranin A Serum bei allen histologisch gesicherten NEN Neuronen-
spezifische Enolase Serum bei allen NEN G3
5-HIES 24 Stunden Sammelurin bei allen NEN des Dünndarms, V. a. Karzinoid Insulin, Proinsulin,
C-Peptid
Serum V. a. Insulinom
Glukagon EDTA-Plasma V. a. Glukagenom
VIP Serum V. a. VIPom
PP EDTA-Plasma/Serum V. a. pankreatische NEN, V. a. PPoma Gastrin Serum bei duodenaler NEN, V. a. Zollinger-Ellison-
Syndrom Somatostatin EDTA-Plasma / Serum Somatostatinom
5-HIES: 5-Hydroxyindolessigsäure; VIP: Vasoaktives intestinales Peptid; PP: Pankreatisches Polypeptid; EDTA: Ethylendiamintetraacetat.
vierung ist bei diesem Patientenkollektiv von essenzieller Bedeutung, da diese zu einer konsekutiven Katecholamin- freisetzung führen kann. Katecholamine können wiederum die Freisetzung von weiteren Mediatoren des Tumors nach sich ziehen. Aus diesem Grund sollte auch der Einsatz von Ketamin aufgrund der sympathikoadrenergen Wirkung möglichst vermieden werden.
Weiterhin können Opioide wie Fentanyl und Sufentanil und die nicht-depolari- sierenden Relaxanzien Rocuronium und Vecuronium sicher eingesetzt werden.
Die Verwendung von Succinylcholin wird kontrovers diskutiert, da es zu einer Erhöhung des intraabdominellen Drucks und damit potenziell zu einer Media- torfreisetzung führen kann. Zur Narko- seaufrechterhaltung können inhalative volatile Anästhetika verwendet werden.
Generell sollten jegliche Medikamente, welche eine Histaminliberation bewir- ken, vermieden werden. Bei auftreten- den Komplikationen oder auch im Sinne einer präoperativen Optimierung kann der Einsatz von Histaminrezeptoranta- gonisten in Erwägung gezogen werden.
Eine generelle prophylaktische Blockade der Histaminrezeptoren wird nicht emp- fohlen [14]. Die unbedenklichen und zu vermeidenden Standardmedikamente zur Narkoseinduktion und -aufrechter- haltung sind in Tabelle 5 zusammenge- fasst.
Um das Auftreten eines Bronchospasmus frühzeitig zu erkennen, ist eine engma- schige Überwachung der Beatmungs- parameter sowie der exspiratorischen Kapnometrie nötig [38]. Intraoperativ
sollte eine rechtsventrikuläre Volumen- überladung vermieden werden [8,37].
Ein intraoperativer Flush kann als Warn- signal für kardiovaskuläre Instabilität dienen. Die Hypothermie stellt einen weiteren Triggerfaktor einer Karzinoid- krise dar. Demzufolge wird eine konti- nuierliche Temperaturüberwachung und eine früh zeitige Wärmung des Patienten empfohlen [8].
Problematisch ist, dass die übliche The- rapie von typischen intraoperativen Komplikationen wie eines Bronchospas- mus oder einer Hypotension bei diesem Patientenkollektiv zu einer Verschlech- terung der Symptomatik führen kann, da der Einsatz von Katecholaminen, β-Rezeptor-Agonisten oder Theophyllin eine verstärkte Mediatorfreisetzung be- wirken kann.
Die Hypotension im Rahmen einer Karzinoidkrise zeigt sich meist refraktär gegenüber der Flüssigkeitssubstitution [42,43]. Bezüglich der Verwendung von vasoaktiven Aminen bei Hypoten- sion besteht immer noch Kontroverse [37,38,44]. Dennoch können diese Medikamentengruppen nicht immer vermieden werden. Dementsprechend ist es von ausgesprochener Wichtigkeit, bei auftretenden Komplikationen die Dosierung der Somatostatin-Analoga zu erhöhen, mit dem Ziel, eine weitere Mediatorfreisetzung zu verhindern. Als pharmakologisch sinnvolle Alternative zur Therapie einer Hypotension kann der Einsatz von Vasopressin diskutiert werden. Im Gegensatz zu den gängigen Katecholaminen sollte durch die Gabe von Vasopressin keine weitere Freiset-
zung von Mediatoren getriggert werden.
In der Literatur wird der erfolgreiche Ein- satz von Vasopressin im Rahmen einer Karzinoidkrise beschrieben [45,46].
Literatur zum Einsatz inhalativer anti- cholinerger Medikamente zur Therapie des Bronchospasmus in der Karzinoid- krise ist nach bestem Wissen nicht vorhanden. Aufgrund theoretischer phar - makologischer Überlegungen erscheint die Verwendung inhalativer Anticho- linergika anstelle einer Therapie mit Be - tasympathomimetika zur Vermeidung einer weiteren Freisetzung von Mediato- ren sinnvoll.
Bei Patienten, welche sich bei bestehen- dem Karzinoid unabhängig davon einem anderen operativen Eingriff unterziehen müssen, können rückenmarksnahe An- ästhesieverfahren angewandt werden.
Analog zur Allgemeinanästhesie gilt auch hier sorgfältig darauf zu achten, das Auftreten von Stress und Hypotension als auslösende Faktoren einer Karzinoid- krise zu vermeiden [1,8,42].
Perioperative Therapie mit Somatostatin und Somatostatin-Analoga
Somatostatin ist ein Peptid des Gastro- intestinaltrakts, welches die Produktion und Freisetzung von gastropankreati- schen Hormonen reduziert.
Somit ist es nicht nur bei Patienten mit Karzinoiden zur Prävention von Symptomen und zur Symptomkontrolle geeignet, sondern mit Ausnahme des Somatostatinoms auch bei weiteren NEN einsetzbar.
Die Somatostatin-Analoga Octreotide und Lanreotide binden an Somatostatin- Rezeptoren der Tumorzellen und in- hibieren hoch effektiv die Freisetzung bioaktiver Amine. In der klinischen Praxis wird häufig das synthetische Somato- statin-Analogon Octreotid verwendet, welches derzeit als Standard angesehen wird. Einige Zentren verwenden aber auch Somatostatin.
Bezüglich der prophylaktischen Gabe von Somatostatin-Analoga vor chirur- gischen Interventionen besteht derzeit keine eindeutige Datenlage. Sie wird aber aufgrund der geringen Nebenwir- Tabelle 5
Unbedenkliche und zu vermeidende Medikamente zur Narkoseinduktion und -aufrechterhaltung.
unbedenkliche Medikamente zu vermeidende Medikamente
Hypnotika Propofol
Thiopental Etomidate
Ketamin
Analgetika Fentanyl, Sufentanil Cave: Morphin (Histaminausschüttung) Muskelrelaxation Rocuronium, Vecuronium Succinylcholin (kontrovers)
Cave: Cisatracurim, Mivacurium (Histaminausschüttung)
volatile Anästhetika alle –
Medikamente, die zu einer vermehrten endogenen Freisetzung von Histamin und Serotonin sowie zu einer Katecholaminfreisetzung führen, sollten vermieden werden.
kungsrate in vielen Zentren als peri- operativer Standard bei allen Patienten durchgeführt. Es liegen Studien vor, die das Auftreten einer intraoperativen Karzinoidkrise auch bei Patienten ohne Karzinoidsyndrom beschreiben.
Weiterhin existiert bisher kein allge- meingültiges, evidenzbasiertes Verabrei - chungsschema im Rahmen des peri- operativen und periinterventionellen Managements [8,47]. Üblicherweise wird bereits präoperativ zwischen den Fachabteilungen die Notwendigkeit einer Somatostatintherapie besprochen.
Aufgrund der geringen Evidenzlage ist diese Therapie in NEN-Zentren meist als lokaler Standard definiert.
Bei elektiven abdominellen oder an- deren umfangreichen Operationen hat sich eine zweiwöchige präoperative Gabe von 100 μg Octreotid dreimal täglich subkutan bewährt [1,8]. Bei eiliger/notfallmäßiger Indikation zur Operation wird die Gabe von Octreotid 24 Stunden präoperativ empfohlen. Min- destens zwölf Stunden vor Beginn eines elektiven Eingriffs wird zumeist eine kontinuierliche intravenöse Prophylaxe mit einer Anfangsdosis von 50 – 100 μg/h Octreotid verwendet, welche bis zur aus- reichenden Symptomkontrolle schritt - weise erhöht wird. Bei einigen Patienten sind Dosierungen bis zu 500 μg/h nötig, die mittlere Dosis beträgt 100 – 200 μg/h.
Zur Narkoseeinleitung kann zusätzlich ein Bolus von 50 – 100 μg verabreicht werden. In einigen Studien konnte ge- zeigt werden, dass die akute intravenöse Gabe von Octreotid die Karzinoidkrise reversieren kann. Bei während eines Ein- griffes auftretenden Symptomen können Boli bis zu 500 μg appliziert werden.
Da eine Karzinoidkrise auch bei klei- neren chirurgischen Eingriffen und Pa- tienten mit niedrigem Risiko auftreten kann, sollten für den Fall unerwartet auftretender Komplikationen jederzeit intravenöse Somatostatin-Analoga ver- fügbar sein [1,8,14,42,48 – 50].
Exkurs: Somatostatin und Somatostatin- Analoga
Somatostatin ist ein kleines Molekül, das biologisch in zwei verschiedenen Subformen existiert, Somatostatin-14
und Somatostatin-28 (Abb. 1), die beide durch eine Disulfidbrücke eine zyklische Struktur bilden. Die sogenannte F-W- K-T (Phenylalanin-Tryptophan-Lysin- Threonin)-Region ist für die Wirkung am Somatostatin-Rezeptor wichtig, kann aber auch durch synthetische bioaktive Peptide wie Octreotidacetat (Sandosta- tin) nachgeahmt werden. Somatostatin findet sich physiologisch nicht nur im Gastrointestinaltrakt, sondern auch in zahlreichen weiteren Organen. Soma- tosta tin bindet nach parakriner oder endokriner Sekretion an seinen G- Protein-gekoppelten Rezeptor, verringert dadurch intrazelluläres cAMP und übt darüber seine antagonistische Wirkung aus. Das Somatostatin-Molekül zeichnet sich durch eine enorm kurze Halbwerts- zeit von ca. 3 Minuten aus. Octreotid als synthetisches Somatostatinanalogon (Abb. 1) zeigt nach intravenöser Gabe eine Wirkdauer von ca. 90 Minuten.
Neben den endokrinologischen Wir- kungen („Somatostatin hemmt alle
anderen gastrointestinalen Hormone“) zeigt es weitere klinische Effekte. Daher wird die Substanz auch zur Therapie sekretorischer Diarrhoen, Reduktion des Splanchnikusblutflusses im Rahmen gas- trointestinaler Blutungen und aufgrund der Reduktion der exokrinen Pankreas- funktion auch zur Verringerung der Pankreasfistel-Raten nach operativen Eingriffen angewendet.
Postoperatives Management Auch nach einem operativen Eingriff können weiterhin Symptome auftreten, und zudem ist die Erholungszeit nach einer Allgemeinanästhesie oftmals ver- längert. Folglich sollten die Patienten zunächst auf einer Überwachungssta- tion weiter beobachtet werden. Zur Vermeidung einer Sympathikusaktivie- rung sollten im postoperativen Verlauf Hypovolämie und Schmerzen möglichst vermieden werden.
Die zur ausreichenden Symptomkon- trolle individuell ermittelte Dosierung
Abbildung 1
Aminosäuresequenzen von Ocreotid, Somastatin-14 und Somatostatin-28.
Ocreotid
Somatostatin-14
Somatostatin-28 F
G
G R
A R
A
S
A
A Q
M P
P
A N S N
C
C
C K
K S
S N
N T
T F
F F
F F
F
F W
W
W
T C
C
C
T
T
T L
K
K S
S
S
S
S
S
A: Alanin; R: Arginin; N: Asparagin; C: Cystein; Q: Glutamin; K: Lysin; M: Methionin; F: Phenylala- nin; P: Prolin; S: Serin; T: Threonin; W: Tryptophan; S-S: Disulfidbrücke.
von Somatostatin bzw. Somatostatin- Analoga sollte mindestens für weitere 24 – 48 Stunden nach Operationsende beibehalten werden. Anschließend wird die verwendete Substanz bei ausgeblie- bener Symptomatik je nach Zentrum langsam reduziert und schließlich been- det oder direkt abgesetzt [1,8,42].
Fazit
Patienten mit Karzinoid bedürfen prä- operativ einer sorgfältigen interdiszip- linären Evaluation, um perioperative Komplikationen zu vermeiden. Vor al- lem Patienten mit fortgeschrittenem und lange bestehendem Karzinoidsyndrom weisen häufig eine Endokardfibrosie- rung mit schwerer Rechtsherzinsuffi- zienz auf, wobei hohe 5-HIES-Konzen- trationen und kardiale Dysfunktion mit einem erhöhten perioperativen Risiko assoziiert sind.
Die Karzinoidkrise ist eine potenziell lebensbedrohliche Form des Karzinoid-
syndroms, die durch chirurgische Ma- nipulation am Tumor oder während einer Narkose auftreten kann. Im pe- rioperativen Setting gilt es, sämtliche Triggerfaktoren einer Karzinoidkrise wie emotionalen Stress, aber auch eine Hy- potension, Hypertension oder Hyper- kapnie zu vermeiden. Die perioperati- ve Gabe von Somatostatin(-analoga) stellt die wesentliche prophylaktische Maßnahme zur Vermeidung einer Kar- zinoidkrise dar. Die Therapie einer int- raoperativen Karzinoidkrise erfolgt über die intravenöse Gabe von Somatostatin- Analoga.
Wichtige bei diesem Patientenkollektiv zu beachtende perioperative und pe- riinterventionelle Maßnahmen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
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Checkliste wichtiger prä-, intra- und postoperativer Maßnahmen.
präoperativ intraoperativ postoperativ
sorgfältige Anamnese bzgl.
Klinik und auslösenden Faktoren
Vermeidung von Trigger-
faktoren (intensivmedizinische)
Überwachung
körperliche Untersuchung, EKG, Beurteilung der kardialen Funktion
engmaschige Blutdrucküber- wachung, ggf. erweitertes hämodynamisches Monitoring erwägen
Vermeidung von Hypo- volämie
Evaluation und ggf. Ergänzung vorliegender Diagnostik
Vermeidung von Hypovolämie und Hypotension
Vermeidung postoperativer Schmerzen durch suffiziente Schmerztherapie (Sympatikus- aktivierung)
Diagnostik und Therapie von Elektrolytveränderungen, Hypovolämie sowie hypo- oder hyperglykämischer Entgleisung
Überwachung der Beatmungs- drücke, Vermeidung von Bronchospasmus
Fortführung der Therapie mit Somatostatin-Analoga über mindestens 24 – 48 Stunden
spezielle Labordiagnostik (s. Tab. 2)
Euvolämie anstreben
Beachtung NEN-spezifischer Symptome
Normothermie anstreben, Erhöhung der Dosierung der Somatostatin-Analoga bei Komplikationen
Vermeidung von Stress und Prämedikation mit anxioly- tischen Substanzen
Substitution mit Somatostatin- Analoga
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Korrespondenz- adresse
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David Binas
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