Archiv "Sinnvolle Hypophysenstimulationstests" (25.06.2010)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Sinnvolle Hypophysenstimulationstests

Stephan Petersenn, Hans-Jürgen Quabbe, Christof Schöfl, Günter K. Stalla, Klaus von Werder, Michael Buchfelder

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Erkrankungen der Hypophyse können mit einem Funktionsverlust einzelner Hormonachsen und ent- sprechender klinischer Symptomatik einhergehen. Die Dia gnostik ist jedoch wenig standardisiert.

Methode: Die Mitglieder der Sektion Neuroendokrinologie und der Arbeitsgemeinschaft Hypophyse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie haben Zusammenfassun- gen zur Untersuchung der einzelnen Hypophysenachsen erarbeitet. Diese wurden auf den letzten Jahrestagungen öffentlich diskutiert.

Ergebnisse: Bei der Untersuchung der thyrotropen Achse ist die Bestimmung des basalen TSH und fT4 meist ausreichend. Die Beurteilung eines sekundären Hypogonadis- mus beim Mann orientiert sich am Testosteron. Bei Werten im Graubereich kann die Berechnung des freien Testoste- rons hilfreich sein. Bei der Frau ist ein intakter Zyklus ausreichender Beweis der Funktion. Andernfalls kann die basale Bestimmung von Östradiol und Gonadotropinen eine Einordnung erlauben. Bei der Beurteilung der kortikotropen Achse ist der basale Kortisol-Wert hilfreich, gegebe- nenfalls ergänzt um einen Provokationstest. Für die Beur- teilung der somatotropen Achse sollten Provokationstests durchgeführt werden. Neben dem Insulin-Hypoglykämie- Test hat sich der GHRH-Arginin-Test etabliert, für den auch Body-Mass-Index-abhängige Grenzwerte definiert sind.

Schlussfolgerung: Abhängig von der klinischen Sympto- matik und der Grunderkrankung ist ein gestaffeltes Vorge- hen bei der Diagnostik einer Hypophyseninsuffizienz sinnvoll. Bei einzelnen Hypophysenachsen reicht die Bestim- mung der basalen Hormone, bei anderen sind Stimulati- onstests notwendig. Die Durchführung eines kombinierten Hypophysentests ist zurückhaltend zu beurteilen.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(25): 437–43 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0437

A

us verschiedensten Erkrankungen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse kann eine Funktionsstörung der Hypophyse resultieren, die zu er- heblichen Symptomen bis hin zum hypophysären Ko- ma führen kann. Hypophysenadenome sind wahrscheinlich wesentlich häufiger als bisher angenommen, mit einer Prävalenz von 1 pro 1 000 Einwohner (1). Neben Tumoren, Einblutungen, Operationen und Bestrahlungen hat man in den letzten Jahren zudem den Ausfall einzelner Hypophysenachsen nach Schä- del-Hirn-Trauma als klinisches Problem erkannt. Wäh- rend die Prävalenz der Hypophyseninsuffizienz bisher auf etwa 0,5 pro 1 000 geschätzt wurde, ist unter Be- rücksichtigung der letzteren Erkrankung von einem weitaus häufigeren Auftreten auszugehen (2). Bei ad - äquater Diagnostik kann eine Substitution der fehlenden Hormone erfolgen (Grafik 1), die eine weitgehende Normalisierung der Lebensqualität bedeutet. Die Tes- tung der Hypophysenfunktion wird jedoch sehr unter- schiedlich gehandhabt. Sowohl falsch positive Ergeb- nisse mit Substitution teurer Hormone als auch falsch negative Tests mit unzureichender Substitution eines lebensnotwendigen Hormons sollten vermieden werden. Mit Ausnahme der Diagnostik des Wachstums - hormonmangels (e1, e2) gibt es keine publizierten Leitlinien zu diesem Thema. Die vorhandenen Publi- kationen besitzen überwiegend ein geringes Evidenz- niveau Grad III. Diese Experten-Stellungnahme (Evi- denzniveau Grad IV) soll die Schwierigkeiten und Fehlerquellen bei der Durchführung und Interpretation von endokrinologischen Untersuchungen zur Evaluati- on der Hypophysenfunktion aufzeigen. Sie bezieht sich ausdrücklich auf Patienten mit einer sehr wahr- scheinlichen Erkrankung im Bereich der Hypophyse/

des Hypothalamus.

Methodik

Von Mitgliedern der Sektion Neuroendokrinologie sowie der Arbeitsgemeinschaft Hypophyse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie wurden Zusammen- fassungen zu der Testung der einzelnen Hypophysen- achsen erarbeitet. Hierzu bezogen die Experten rele- vant erscheinende Literaturquellen ein, die sie mittels Recherche der Datenbank PubMed fanden. Die Ent- würfe wurden öffentlich auf den Jahrestreffen der Sek- tion Neuroendokrinologie sowie der Arbeitsgemein- schaft Hypophyse zur Diskussion gestellt. Diese Exper- tenmeinungen sind hier zusammengefasst, wobei nicht der Anspruch einer umfassenden Literaturdarstellung erhoben wird.

ENDOC Zentrum für Endokrine Tumoren, Hamburg: Prof. Dr. med. Petersenn Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin: Prof. emer. Quabbe

Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen: Prof. Dr. med. Schöfl

Innere Medizin/Endokrinologie, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München:

Prof. Dr. med. Stalla

Endokrinologikum, München: Prof. Dr. med. von Werder Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen:

Prof. Dr. med. Buchfelder

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Ergebnisse

Untersuchung der thyreotropen Achse

Klinisch unterscheidet sich eine zentrale Hypothy- reose nicht von einer primären Hypothyreose, die durch einen Funktionsverlust der Schilddrüse selbst verursacht ist. Die heute verfügbaren sensitiven Un- tersuchungsmethoden ermöglichen in der Regel die Diagnose durch eine Bestimmung von basalem Thy- roidea stimulierendem Hormon (TSH) und freiem Thyroxin (fT4). Eine Untersuchung des fT3 ist bei unverändert bestehenden Problemen der präzisen Messung nicht sinnvoll. Im eindeutigen Fall sind fT4 erniedrigt und TSH ist entweder erniedrigt beziehungsweise inadäquat normal, im Gegensatz zu dem erwarteten Anstieg bei einer primären Hypothyreose.

Probleme bei der Interpretation können bei niedrig normalem fT4 und TSH entstehen. Die Sekretion von immunogenem, aber biologisch weniger aktivem TSH, kann zur Messung von hoch normalen bis leicht erhöhten TSH-Werten führen (3) und damit die Konstellation einer beginnenden primären (subklini- schen) Hypothyreose vortäuschen. In Zweifelsfällen helfen Verlaufsuntersuchungen bei der Klärung der Situation (e3). Ein Vergleich mit Schilddrüsenwer- ten, die zum Zeitpunkt einer noch intakten thyreotropen Funktion gemessen wurden, kann ebenfalls hilfreich sein, da die intraindividuelle Schwankungs- breite der Schilddrüsenwerte relativ gering ist (4).

Dies kann bei präoperativ intakter thyreotroper Funktion für die postoperative Beurteilung genutzt werden.

Beim Thyreotropin-releasing-Hormon(TRH)-Test (Tabelle 1) beträgt beim Gesunden der absolute TSH-Anstieg circa 1,5 bis 45 mU/L und der relative Anstieg das 2,8- bis 23-fache des Ausgangswertes (e4). Aufgrund einer hohen Variabilität der Tester-

gebnisse bei Gesunden und Kranken sowie zahlrei- cher Faktoren, die das Testergebnis beeinflussen können (e3, e5), wird eine routinemäßige Bestim- mung nicht empfohlen (5, 6). Im Einzelfall einer schwer zu interpretierenden Konstellation von basalem TSH und fT4 kann er jedoch hilfreiche Zusatzin- formationen liefern. Allgemein gilt er als relativ gut verträglich und nebenwirkungsarm. Neben kurzfris- tiger Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, leichtem Blutdruckanstieg, Geschmackssensationen, Flush und Harndrang wurden bei Kindern mit Epilepsie und Krampfneigung epileptische Anfälle nach Appli- kation von TRH beobachtet. Bei einzelnen Patienten mit einem hypophysären Makroadenom wurde im Zusammenhang mit der Gabe von TRH ein Hypo- physenapoplex beschrieben (e6). Für große Hypo- physentumore gilt daher eine Anwendungsbeschrän- kung.

Untersuchung der gonadotropen Achse

Beim Hypogonadismus des Mannes steht ein Verlust der Libido mit nachfolgender Infertilität im Vorder- grund. Bei plötzlicher Entwicklung treten auch beim Mann Hitzewallungen auf. Dagegen entwickelt sich ein muskulärer Abbau mit verminderter Energie und Osteoporose erst im Langzeitverlauf. Klinische Zei- chen wie Involution der Hoden, Verminderung der Sekundärbehaarung oder Entwicklung einer Gynä- komastie sind nicht konsistent.

Testosteron unterliegt einer zirkadianen Rhythmik mit maximalen Serumspiegeln in den frühen Morgen- stunden. Das freie, physiologisch aktive Testosteron macht nur etwa ein bis zwei Prozent des Gesamttes- tosterons aus, während der überwiegende Anteil des Gesamttestosterons an Albumin und Sexualhormon- bindendes Globulin (SHBG) gebunden ist (e7). Die

GRAFIK 1 Hypophysenvorderlappenhormone, ihre Regulation

durch hypothalamische Peptide und die kontrollierten Hormone peripherer endokriner Drüsen

GHRH, Growth-Hormon-releasing-Hormon;

CRH, Corticotropin-releasing-Hormon;

TRH, Thyreotropin-releasing-Hormon;

GnRH, Gonadotropin-releasing-Hormon;

GH, Wachstumshormon;

IGF-1, Insulin-like-Growth-Factor 1;

PR, Prolaktin;

ACTH, adrenocorticotropes Hormon;

TSH, Thyroidea stimulierendes Hormon;

T4, Thyroxin;

LH, luteinisierendes Hormon;

FSH, follikelstimulierendes Hormon

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Kalkulation des freien Testosterons mit Annäherungs- formeln ist die derzeit exakteste und allgemein emp- fohlene Methode, während die Messung des freien Testosterons im Analogassay kritisch beurteilt werden muss. Das freie Testosteron kann zum Beispiel nach Bestimmung von Gesamttestosteron, Albumin und SHBG mit der Formel von Vermeulen et al. (7) errechnet werden (Kalkulator unter www.issam.ch).

Die Diagnose des männlichen Hypogonadismus wird gestellt durch wiederholt gemessene erniedrigte mor- gendliche Testosteronspiegel von < 10,4 nmol/L (300 ng/dL) beziehungsweise ein erniedrigtes freies Tes- tosteron von < 0,255 nmol/L (7 ng/dL) (e8). Bei Wer- ten im Grenzbereich zwischen 10 und 12 nmol/L ist das Vorhandensein typischer klinischer Symptome mitentscheidend. Diese Grenzwerte sind auf den genutzten Assay zu übertragen und unter Einbeziehung von Alter und BMI zu interpretieren.

Die Diagnose des sekundären Hypogonadismus beruht neben Anamnese und Klinik auf der Messung inadäquat niedriger LH(luteinisierendes Hormon)- und FSH(follikelstimulierendes Hormon)-Spiegel bei zeitgleich erniedrigtem Testosteron (e9). Beim sekundären Hypogonadismus muss eine Hyperpro- laktinämie als Ursache ausgeschlossen werden. Dy- namische Funktionstests sind im Erwachsenenalter bei Patienten mit einem klassischen sekundären Hy- pogonadismus häufig verzichtbar. Aus diesem Grund ist auch die undifferenzierte Testung aller Hypophy- senachsen mittels eines kombinierten Hypophysen- tests bei dem im Rahmen dieses Artikels diskutierten Patientenkollektiv obsolet. In der schwierigen Diffe- renzialdiagnose der konstitutionellen Entwicklungs- verzögerung versus sekundärer Hypogonadismus kann der GnRH(Gonadotropin-releasing-Hormon)- Test (Tabelle) unter Berücksichtigung von alters-

und pubertätsstadienabhängigen Normwerten durch- geführt werden (8–10). In der Differenzialdiagnose der partiellen Androgendefizienz des alternden Man- nes (LOH; Late-onset Hypogonadismus) versus se- kundärer Hypogonadismus kann der GnRH-Test hilfreich sein; nur bei einem Anstieg des LH auf > 15 mU/L ist ein hypophysenbedingter Hypogonadismus zum Beispiel durch ein Makroadenom definitiv ausgeschlossen (11).

Bei der prämenopausalen Frau schließt ein norma- ler, ovulatorischer Zyklus einen Hypogonadismus aus. Ausnahme ist die Einnahme von oralen Kontra- zeptiva. Pragmatisch sollte hier eine Beurteilung erst nach Pausierung für mindestens zwei Monate erfolgen. Inappropriat niedrige Gonadotropine in Zusam- menhang mit niedrigen Östradiol-Spiegeln weisen auf einen sekundären Hypogonadismus hin. Bei der postmenopausalen Frau sind die Gonadotropinkon- zentrationen physiologisch erhöht, so dass Gonado- tropine im Normbereich ebenfalls auf einen sekun- dären Hypogonadismus hinweisen.

Untersuchung der kortikotropen Achse

Bei unzureichendem Anstieg von Kortisol in Stress- situationen kann es zu der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz mit lebensgefährlichem Schock kommen. Meist ist die Entwicklung jedoch eher schleichend mit unspezifischen Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, abdominellen Schmerzen, Leis- tungsverlust und Müdigkeit, Fieber und Vigilanzstö- rungen, bei verlängerter Fastenzeit auch mit Ent- wicklung einer Hypoglykämie.

Das um acht Uhr gemessene Kortisol im Serum kann bereits eine ausreichende Befundung ermögli- chen. Aufgrund der zirkadianen Rhythmik ist die standardisierte Blutentnahme zu einem Zeitpunkt

GRAFIK 2 Strukturierte Untersuchung der basalen

Hypophysenhormone mit anschließender Evaluation mittels dynamischer Testverfahren Im oberen Teil der Grafik Darstellung der relevanten Hypophysenvorderlappenachsen wie in Grafik 1, im unteren Teil Ablauf der stufenweisen endokrinologischen Diagnostik:

KI, Kontraindikationen;

IGF-1, Insulin-like-Growth-Factor 1;

fT4, freies Thyroxin;

TSH, Thyroidea stimulierendes Hormon;

LH, luteinisierendes Hormon;

FSH, follikelstimulierendes Hormon;

CRH, Corticotropin-releasing-Hormon;

ACTH, adrenocorticotropes Hormon;

HT, Insulin-Hypoglykämie-Test;

GHRH, Growth-Hormon-releasing-Hormon;

TRH, Thyreotropin-releasing-Hormon;

GnRH, Gonadotropin-releasing-Hormon

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mit definierten Normwerten von besonderer Bedeu- tung. Bei reproduzierbar niedrigen Spiegeln um acht Uhr unter 80 bis 110 nmol/L ist eine Nebennierenin- suffizienz weitgehend sicher (12) (e10–e12), so dass direkt eine Substitution empfohlen werden kann.

Werte über 470 bis 500 nmol/L schließen eine Ne- benniereninsuffizienz aus (e10, e12). Für Werte zwischen diesen beiden Grenzwerten ist eine weitere Untersuchung mittels Provokationstests notwendig, jedoch kann dies etwa einem Viertel der Patienten er- spart bleiben (e13).

Als Goldstandard wird unverändert der Insulin- Hypoglykämie-Test (IHT) (Tabelle) vorgeschla gen, der die Funktionsfähigkeit der gesamten HPA („Hypo- thalamic-pituitary-adrenocortical“)-Achse während ei - ner relevanten Belastungssituation testet. Bei der Durchführung dieses Tests müssen Kontraindikatio- nen wie zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie eine Epilepsie bedacht werden. Aufgrund der potenziell kritischen Folgen der induzierten Hypogly- kämie ist die Anwesenheit eines Arztes während des gesamten Tests erforderlich. Insulin wird intravenös in einer Dosis von 0,15 IU/kg KG (bei hochgradigem Verdacht auf Nebenniereninsuffizienz nur 0,1 IU/kg

KG, bei Diabetes mellitus oder Akromegalie 0,2 IU/kg KG) injiziert. Die Kortisolspiegel im Serum werden zu den Zeitpunkten 0’,15’, 30’, 45’, 60’, 90’ und 120’ gemessen. Zur sicheren Bewertung werden in den Studi- en Blutzuckerwerte unter 36 bis 40 mg/dL, verbunden mit klinischen Zeichen einer Hypoglykämie gefordert, wenngleich in einer systematischen Studie ein sicherer Anstieg von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) nur bei Glukose-Spiegeln unter 29 mg/dL erreicht wurde (13). Ist nach 30 Minuten noch kein ausreichender Effekt erzielt, sollte die 1,5-fache Menge der vor- herigen Insulindosis nachgespritzt werden. Beurteilt wird der absolute Kortisol-Peak, der prozentuale An- stieg erlaubt keine sichere Bewertung (e10).

Der Grenzwert für eine physiologische Reaktion wurde aus dem Vergleich mit den maximalen Korti- sol-Konzentrationen während Operationen, Myo- kardinfarkten oder einer Sepsis abgeleitet. Die meis- ten Publikationen orientieren sich hierbei an einem Peak-Kortisol von 500 nmol/L, ohne dass rando - misierte Studien zum Langzeitverlauf in Abhängig- keit von der Kortisolantwort existieren (e14). Die Reproduzierbarkeit des IHT wurde in drei Studien an Probanden als gut beschrieben mit Variationskoeffi- TABELLE

Übersicht einiger häufig eingesetzter Hypophysenteste sowie Hinweise zur praktischen Durchführung der zu messenden Hormonparameter sowie der Zeitpunkte der Blutentnahmen

Insbesondere zu den Zeitpunkten der Blutentnahmen gibt es eine Vielzahl von Variationen TRH, Thyreotropin-releasing-Hormon; GnRH, Gonadotropin-releasing-Hormon; IHT, Insulin-Hypoglykämie-Test; CRH, Corticotropin-releasing-Hormon;

ACTH, adrenocorticotropes Hormon; GHRH, Growth-Hormon-releasing-Hormon; GH, Wachstumshormon; KI, Kontraindikationen Test

TRH-Test GnRH-Test IHT

CRH-Test ACTH-Test

GHRH/

Arginin-Test

Durchführung 1 Amp (200 µg) TRH Injektionsdauer: > 60 sec 1 Amp (100 µg) LHRH Injektionsdauer: < 30 sec 0,15 IE/kg KG Altinsulin iv.

(bei Nebenniereninsuffizienz 0,1 IE/kg KG, bei gestörter Glukosetoleranz oder Akromegalie 0,2 IE/kg KG)

CRH 1µg/kg KG iv.

nach Auflösung sofort verwenden Injektionsdauer: < 30 sec

1 Amp (250 µg) Synacthen-Injektions - lösung iv. (im Kühlschrank und in Packung lichtgeschützt lagern) vor Injektion schütteln Injektionsdauer: < 30 sec GHRH 1µg/kg KG iv.

(kann bei Raumtemperatur lagern) nach Auflösung sofort verwenden Injektionsdauer: < 30 sec

danach Infusion von 30 g Arginin 21,07 % (7 Amp = 30 g) über 30 min verdünnt in NaCl 0,9 %

cave: bei KG < 60 kg Arginin reduzieren:

KG/2 g, zum Beispiel 50 kg – >25g

Bemerkung

cave: bei großen Makroadenomen sehr selten Apoplexie

Patient nüchtern KI: Epilepsie, KHK sicherer venöser Zugang mit Braunüle

Glukose 20 % fertig aufgezogen griffbereit

ständige Präsenz von ausgebilde- tem Personal beim Patienten

Patient nüchtern

Parameter TSH LH FSH

GH Kortisol (- ACTH)

Kortisol (- ACTH) Kortisol

GH

Blutentnahme 0’ vor Injektion, dann 30’

0’ vor Injektion, dann 30’

0’ vor Injektion, dann 15’, 30’, 45’, 60’, 90’, 120’

0’ vor Injektion, dann 15’, 30’, 45’, 60’

0’ vor Injektion, dann 30’, 60’

0’ vor Injektion, dann 30’, 45’, 60’, 90’

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zienten von sieben bis zwölf Prozent (13) (e15, e16).

Eine dieser Studien untersuchte auch Patienten mit Hypophyseninsuffizienz und beschrieb eine deutlich schlechtere Reproduzierbarkeit mit einem Variati- onskoeffizienten von 41,6 Prozent (e15). In dieser Studie erhielten die Patienten im Gegensatz zu den Probanden intra- und interindividuell unterschiedli- che Mengen von Glukose nach Erreichen der Hypo- glykämie. In einem prospektiven Vergleich zweier Gruppen von jeweils 50 Kindern mit Wachstumsver- zögerung wurden signifikant niedrigere Kortisol- spiegel bei einer derartigen Gabe von Glukose beschrieben (14). Eine Studie an erwachsenen Proban- den fand demgegenüber keine signifikanten Unter- schiede bei Durchführung des IHTs mit und ohne zu- sätzliche Glukosegabe (e17). Allerdings fand man erhebliche intraindividuelle Schwankungen in den Kortisol-Peaks. Vereinbar hiermit scheinen das Aus- maß und die Dauer der Hypoglykämie mit dem Kor- tisol-Peak zu korrelieren (13). Die Substitution mit Glukose sollte daher während des Tests nur bei klinischer Notwendigkeit erfolgen, solange keine weiteren Studiendaten vorhanden sind.

Ebenfalls die Intaktheit der gesamten HPA-Achse überprüft der Metopyrontest. Die Patienten erhalten 2,5–3 g Metopyron per os gegen Mitternacht, gefolgt von einer morgendlichen Blutabnahme. Der Test er- fordert die Bestimmung von 11-Desoxykortisol und wird meist stationär durchgeführt, da als Folge der Enzymblockade eine akute Nebenniereninsuffizienz auftreten kann. Aus diesen Gründen wird er nur in wenigen Institutionen durchgeführt (15). Beim Kor- tikotropin-Releasing-Hormon(CRH)-Test (Tabelle) stimuliert die exogene Gabe von humanem CRH die Sekretion von ACTH aus der Hypophyse (16). Typi- scherweise werden 1µg/kg KG intravenös verab- reicht und Kortisol über 60’ alle 15’ bestimmt. Beur- teilt wird der absolute Kortisol-Peak. Zumindest bei der Frage einer organisch bedingten Nebennieren - insuffizienz hat sich die Interpretation des prozen- tualen Anstiegs nicht bewährt (12). Bei Peak-Werten oberhalb von 514–615 nmol/L ist eine Nebenniere- ninsuffizienz weitgehend sicher ausgeschlossen, bei Werten unterhalb von 349–420 nmol/L dagegen sehr wahrscheinlich (12, 17). Im Vergleich zum IHT wurden gegenüber dem basalen Cortisol nur weitere 18 Prozent der Patienten durch den anschließenden CRH-Test richtig eingestuft.

Beim ACTH-Test (Tabelle) werden 250 Mikro- gramm ACTH (1–24) intravenös injiziert und Korti- sol nach 30 bis 60 Minuten bestimmt (e18). Bei se- kundärer Nebenniereninsuffizienz sollte aufgrund einer partiellen Atrophie der Zona fasciculata der Ne- benniere der Synacthen-induzierte Kortisol-Anstieg geringer ausfallen, so dass sich indirekt auf eine in- takte HHA-Achse schließen lässt. Unter Anwendung von Grenzwerten für den Kortisol-Peak zwischen 500–600 nmol/L werden Sensitivitäten unter 50 Pro- zent bis zu fast 100 Prozent für die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz berichtet (e19, e20). Eine

Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass aufgrund der begrenzten Sensitivität bei Verdacht auf eine sekun- däre Nebenniereninsuffizienz andere Tests mit Stimu- lation höher gelegener Zentren angewandt werden sollten (18). Andererseits existieren zu diesem Test Verlaufsuntersuchungen, die eine hohe prädiktive Ge- nauigkeit für den Ausschluss einer relevanten sekun- dären Nebennierenrinden-Insuffizienz feststellen (e21). Bei der Durchführung ist ein ausreichender Ab- stand von mindestens drei Monaten zu der potenziel- len Ursache (zum Beispiel Operation) zu fordern, so dass sich eine Atrophie der Nebennierenrinde (NNR) einstellen kann (e22, e23). Eine abgewandelte Form des Tests mit Applikation von nur 1 µg (sogenannter

„low-dose“-ACTH-Test) soll empfindlicher bei der Aufdeckung der partiellen sekundären NNR-Insuffi- zienz sein als der konventionelle ACTH-Test (e19).

Andere Autoren haben dagegen keinen Unterschied zwischen diesen beiden Varianten finden können (19, e24). Ein wesentliches Argument für den konventio- nellen SST ist die Tatsache, dass ACTH 1–24 nur als 250 Mikrogramm Synacthen^® ampulliert ist. Bei der Verdünnung können nicht zuletzt auch durch Absorp- tion des Peptids an Oberflächen Fehler entstehen, die die Testergebnisse verfälschen.

Untersuchung der somatotropen Achse

Fehlende Sekretion des Wachstumshormons („growth hormone“, GH) ist im Erwachsenenalter nicht mit unmittelbar erkennbaren Symptomen verbunden. Bei Verdacht ist daher ein Nachweis des GH-Mangels erforderlich. Einzelne GH-Werte rei- chen hierzu nicht aus, da GH pulsatil sezerniert wird.

Zwischen den Pulsen liegen die Konzentrationen physiologischerweise unterhalb der Nachweisbarkeit auch sehr sensitiver Assays. Die IGF(„Insulin-like- Growth-Factor“)-1-Konzentration als alleiniger Pa- rameter ist ebenfalls meist kein ausreichender Mar- ker eines GH-Mangels. Auch bei ausgeprägtem GH- Mangel können normale IGF-1-Werte gemessen werden (20, e25). Sehr niedrige Werte sprechen allerdings mit großer Sicherheit für einen GH-Mangel (zum Beispiel < 77,2 µg/L [21]). IGF-1-Konzentra- tionen sind auch erniedrigt bei Mangelernährung, schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus, Leberer- krankungen und Hypothyreose.

Für die zuverlässige Beurteilung der Funktions - fähigkeit der somatotropen Achse sind daher Stimula- tionstests unerlässlich. Grundsätzlich wird gefordert, die Diagnose eines GH-Mangels im Erwachsenenalter durch zwei Tests zu belegen. Hiervon kann abgewi- chen werden, wenn mehr als eine andere Hypophy- senachse nachgewiesen defizient ist. Die Untersu- chungen müssen im nüchternen Zustand durchgeführt werden, da Glukose zu einer Suppression von GH führt. Grundsätzlich sind die genannten Grenzwerte immer unter Berücksichtigung des genutzten Assays zu interpretieren, da es gerade im niedrigen Messbe- reich deutliche Unterschiede in der Bestimmung abso- luter Konzentrationen gibt.

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Beim Erwachsenen gilt der IHT als Goldstandard.

Ein GH-Peak < 3µg/L ist ein sehr starker Hinweis auf einen GH-Mangel, ein Wert > 5µg/L schließt ihn weitgehend aus (22). Die Reproduzierbarkeit des IHT wird als eher schlecht beurteilt (e15, e16, e26).

Der GHRH(Growth-Hormon-Releasing-Hormon)- Arginin-Test (Tabelle) kombiniert die Somatostatin- Suppression durch Arginin (23) mit der direkten, hy- pophysären GH-Stimulation durch GHRH und führt damit zu einem starken GH-Anstieg beim Gesunden (24, e27). Allein eingesetzt hat Arginin eine sehr schwache Stimulationswirkung (e28). Da GHRH direkt die hypophysäre GH-Sekretion stimuliert, ent- fällt es als alleinige Testsubstanz, wenn auch eine su- pra-hypophysäre Ursache infrage kommt (zum Bei- spiel Schädel-Hirn-Trauma) (e27, e29). Für GHRH allein sind keine Grenzwerte für die Diagnose eines GH-Mangels im Erwachsenenalter etabliert. Da die maximalen Konzentrationen des GHRH-Arginin- Tests weit über denen des IHT liegen, wird seine Aussagekraft für die Diagnose des GH-Mangels im Erwachsenenalter kontrovers diskutiert (e30). Ab- hängig vom BMI wurden für diesen Test unter- schiedliche Grenzwerte für die Diagnose eines GH- Mangels vorgeschlagen: 11,5 µg/L bei einem BMI <

25 kg/m², 8,0 µg/L für übergewichtige Patienten mit einem BMI zwischen 25 und 30 kg/m² und 4,2 µg/L für adipöse Patienten mit einem BMI > 30 kg/m² (25). Der GHRH-Arginin-Test gilt als besser reproduzierbar als der IHT (22). Er stellt wahrscheinlich die beste Alternative zum IHT dar, sollte dieser aufgrund von Kontraindikationen nicht durchführbar sein beziehungsweise der Ergänzung durch einen weiteren Test bedürfen. Beim GHRH-Arginin-Test kann es zu Übelkeit und Blutdruck-Abfall kommen;

Kontraindikationen bestehen nicht.

Interessenkonflikt

Prof. v. Werder hat Honorare für Vorträge im Rahmen von Fortbildungsver- anstaltungen von der Firma Novartis erhalten.

Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 2. 10. 2008, revidierte Fassung angenommen: 23. 11. 2009

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KERNAUSSAGEN

Praktische Durchführung der Untersuchungen zur Evaluation der Hypophysenachsen

●

Die Testung der Hypophysenachsen ist nur bei Patienten mit ausreichend hoher Wahrscheinlichkeit einer pathologischen Veränderung der Hypophy- se sinnvoll, zum Beispiel bei Hypophysentumoren, nach Operation oder Bestrahlung der Sellaregion oder nach Schädel-Hirn-Trauma, und erlaubt keine sinnvolle Interpretation bei ungezielter Anwendung.

●

Die Interpretation der basalen Befunde wie auch die Durchführung und Wertung der Stimulationstests sollten aufgrund der vielen möglichen Feh- lerquellen durch einen Endokrinologen erfolgen.

●

Ein sequenzielles Vorgehen zunächst mit Beurteilung der basalen Hypo- physenhormone gefolgt von gezielt eingesetzten Hypophysenstimulations- tests, ist sinnvoll (Grafik 2).

●

Die Durchführung eines kombinierten Hypophysentests mit gleichzeitiger Testung aller Hypophysenachsen ist in diesem Kontext daher weitgehend obsolet.

(7)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Stephan Petersenn ENDOC Zentrum für Endokrine Tumoren und Praxis für Endokrinologie,

Andrologie und medikamentöse Tumortherapie Altonaer Straße 59

20357 Hamburg

E-Mail: stephan.petersenn@endoc-med.de

SUMMARY

The Rational Use of Pituitary Stimulation Tests

Background: Diseases of the pituitary gland can lead to the dysfunction of individual hormonal axes and to the corresponding clinical manifesta- tions. The diagnostic assessment of pituitary function has not yet been standardized.

Methods: The members of the Neuroendocrinology Section and the Pi- tuitary Study Group of the German Society for Endocrinology (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie) prepared outlines of diagnostic methods for the evaluation of each of the pituitary hormonal axes. These outlines were discussed in open session in recent annual meetings of the Section and the Study Group.

Results: For the evaluation of the thyrotropic axis, basal TSH and free T4 usually suffice. For the evaluation of the gonadotropic axis in men, the testosterone level should be measured; if the overall testosterone level is near normal, then calculating the free testosterone level may be addi- tionally useful. In women, an intact menstrual cycle is sufficient proof of normal function. In the absence of regular menstruation, measurement of the basal estradiol and gonadotropin levels aids in the diagnosis of the disturbance. For the evaluation of the adrenocorticotropic axis, the basal cortisol level may be helpful; provocative testing is in many cases necessary for precise characterization. The evaluation of the somato- tropic axis requires provocative testing. Aside from the insulin tolerance test, the GHRH-arginine test has become well established. Reference ranges normed to the body mass index (BMI) are available.

Conclusion: The diagnostic evaluation of pituitary insufficiency should proceed in stepwise fashion, depending on the patient’s clinical mani- festations and underlying disease. For some pituitary axes, measurement of basal hormone levels suffices; for others, stimulation tests are required. In general, the performance of combined pituitary tests should be viewed with caution.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(25): 437–43 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0437

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Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2510

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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