Survival Analysis

Der Martingalansatz zur Auswertung klinischer Studien im Rahmen der

Survival Analysis

Arnold Janssen

Die Martingaltheorie liefert ein eindrucksvolles Beispiel für eine anspruchsvolle mathematische Theorie, deren Denkweise sich direkt in der Praxis durchgesetzt hat und großen Einfluss besitzt.

Neben den gefeierten Anwendungen in der Finanzmathematik (mit dem Nobelpreis für Wirtschaftswissenschaften1997) wird in den Lebenswissenschaften ausgehend von Martingalmethoden für Zählprozesse der Bogen bis hin zur Auswertung klinischer Studien in der Medizin gespannt. Grundlegend sind dabei die Arbeiten von Kaplan und Meier (1958) und

Cox (1972), die die Rangliste der am häufigsten zitierten Arbeiten mit einem mathematischen Inhalt anführen. Für seine Beiträge zur Statistik und insbesondere zur Survival Analysis erhält

Sir David Cox (Oxford) den erstmals vergebenen „International Prize in Statistics“.

In der zweiten Hälfte des20. Jahrhunderts wurden Martin- galmethoden als wesentlicher Beitrag zur Wahrscheinlich- keitstheorie entwickelt. Zunächst stellte sich heraus, dass diese wunderbaren Instrumente die mathematische Theo- rie und insbesondere die Theorie stochastischer Prozesse weiterentwickeln konnten. Martingale (M_t)_t≥0bestehen aus integrierbaren reellen Zufallsvariablen, die eine Interpreta- tion als akkumulierte Auszahlungen für faire Spiele besit- zen. Wird die bis zur Zeittverfügbare Information in einer σ-AlgebraF_t gesammelt, so ist die Martingaleigenschaft durch die Gleichung

E(Mt| F_s) =Ms (1)

für die bedingte Erwartung vonMtunterF_s für alles≤t gegeben.

In Verbindung mit der parallel entwickelten stochas- tischen Analysis bilden Martingale die Grundlage für die moderne Finanzmathematik und erfahren hier eine breite praktische Anwendung, siehe z. B. die frühen Arbeiten von Black und Scholes (1973) und Merton (1971), die1997in der Vergabe des Nobelpreises für Wirtschaftswissenschaf- ten an Myron Scholes and Robert Merton mündeten. Eine Würdigung ist in dem Beitrag von Föllmer (1998) in den DMV Mitteilungen zu finden.

Daneben haben die Martingalmethoden Eingang in die moderne biometrische Forschung gefunden und zu einer großartigen Erfolgsgeschichte beigetragen. Die Anwendung dieser tiefliegenden mathematischen Theorie reicht bis in die tägliche klinische Arbeit. Über diese wichtige auf Mar- tingalen beruhende Forschungsrichtung soll hier berichtet werden.

Schon im19. Jahrhundert wurden in der Versicherungs- mathematik Sterbetafeln verwendet, die über empirische

Ausfallraten (2) eine dynamische Anpassung von Überle- bensdaten und deren Verteilungen ermöglichen. Im Folgen- den bezeichneT eine diskrete Zufallsvariable mit Werten inN, die eine Lebenszeit (oder Zuverlässigkeit) modelliert.

Istp_m=P(T =m) die Wahrscheinlichkeit für einen Ausfall zum Zeitpunktm, so bezeichnet

r_m:= pm

P(T ≥m)=P(T =m|T≥m) (2) die Ausfallsrate, d. h. die bedingte Wahrscheinlichkeit in mauszufallen unter der Bedingung des Erlebens des Zeit- punktsm, sofern das Ereignis{T≥m}positive Wahrschein- lichkeit besitzt. Aus gegebenen Raten (rm)_mlässt sich leicht die Verteilung vonT durch die Produktformel

P(T > k) = ∞ n=k+1

pn=

1≤m≤k

(1−rm), k∈N, (3) für die Survivalfunktionk→P(T > k) zurückgewinnen. Für stetige Verteilungen mit einer Lebesgue-Dichtef aufR+

ist eine analoge Begriffsbildung durch die Hazardrateλ(·) gegeben,

λ(t) = f(t)

P(T ≥t), t >0, (4) die als altersbedingte Ausfallsrate bezeichnet wird. Istf stetig an der Stellet, so gilt für hinreichend kleine positive ε >0

P

T∈[t, t+ε]|T ≥t

≈ελ(t). (5)

Die Wahrscheinlichkeit eines Ausfalls im Intervall [t, t+ε]

ist unter der Hypothese{T ≥ t}approximativελ(t). Die

2. Studie (beginnt später)

1. Studie

t

Zeit C

Grafik1.ÜberlebenszeitenT(schwarze Linien) und potenzielle ZensierungsvariablenC

Survivalfunktion berechnet sich hier als P(T > t) = exp

⎛⎜⎜⎜⎜

⎜⎜⎜⎝− t

0

λ(u)du

⎞⎟⎟⎟⎟

⎟⎟⎟⎠ (6) aus der Hazardrate, sofern die linke Seite positiv ist.

Seit langer Zeit wird in der Versicherungsmathematik mit diesen Modellen und analogen empirischen Größen erfolgreich gearbeitet. An dieser Stelle treten bereits Martin- gale auf. Es seienT1, . . . , Tnunabhängig identisch verteilte Zufallsvariablen (Überlebenszeiten) mit Werten inN. Die erzeugteσ-Algebra

F_k=σ

I[0,r](T_i) : 0≤r≤k,1≤i≤n ,

gegeben durch die IndikatorfunktionI[0,r] des Intervalls [0, r], enthält die vorliegende Information bis zur Zeit k.

Wirdkals dask-te Lebensjahr einer homogenen Population interpretiert, so haben zu Beginn derk-ten Periode noch

Yk= n j=1

I[k,∞)(Tj) (7)

Probanden überlebt. Der Mediziner sagt:Y_kPersonen sind noch unter Risiko.

Der Zählprozess der Ausfälle Nk=

n j=1

I[0,k](Tj) (8)

besitzt als Zuwächse

N_k−Nk−1= n j=1

I_{k}(T_j)

die Zahl der Ausfälle zur Zeitk. Zu Beginn derk-ten Periode werden unter Kenntnis vonF_k−1

E(Nk−Nk−1|F_k−1) =rkYk (9) Ausfälle erwartet, wenn rk die gemeinsame Ausfallrate (2) bezeichnet. Standardargumente liefern jetzt die Doob–

Meyer-Zerlegung des Zählprozesses

k→Nk=Mk+Ak (10)

in einen Martingalteil (M_k)_k und einen F_k−1-messbaren Kompensator

Ak:=

k j=1

E

Nj−Nj−1|F_j−1

= k j=1

rjYj (11) durch Zentrieren der ZuwächseNk−Nk−1am bedingten Erwartungswert (9). Die Versicherer können für große ho- mogene Populationen und bei einer sehr guten Datenlage meistens gut mit diesen Ansätzen arbeiten. Zudem wer- den hier durch spezielle Verteilungsannahmen gute Modell- approximationen erreicht. In der Technik können analog häufig Haltbarkeitsprobleme mit Weibull-Verteilungen pa- rametrisch modelliert werden. Die VariablenT_i beschrei- ben im Allgemeinen nicht nur Todeszeitpunkte, sondern sogenannteEvent-Zeitenbis zum Eintreten eines relevanten Ereignisses. In den Wirtschaftswissenschaften kannTiz. B.

die Dauer einer Arbeitslosigkeit angeben.

In der Medizin ist die Datenlage in der Regel nicht so komfortabel. An der Tagesordnung sind geringe Fallzahlen und unterschiedliche Merkmale der Probanden (Alter, Ge- schlecht, . . . ), die in Kovariablen zusammengefasst werden.

Besonders schwerwiegend ist die partiellfehlende Informati- on, die in der Praxis an der Tagesordnung ist und sich auch bei sorgfältiger Planung nicht vermeiden lässt. Die Über- lebenszeitenT_i können durch äußere Einflüsse oft nicht

Überlebenswahrscheinlichkeit

Überlebenszeit (Wochen)

Nicht zensiert Zensiert 27/28 = 0,964

0,964×0,963 (0,963 = 26/27) 0,964×0,963×0,962 (0,962 = 25/26) 0,964×0,963×0,962×0,920 (0,920 = 23/25)

0 50 100 150 200 250

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Grafik 2. Kaplan–Meier-Schätzer für die Überlebenszeit von 28Zungenkrebspatienten. Es wird die Wahrscheinlichkeit dar- gestellt, dass ein Patient eine Zeit (in Wochen) überlebt.

vollständig beobachtet werden. Zur Illustration dient die Grafik1.

Die x-Achse beschreibt die Kalenderzeit mit jeweils drei zu unterschiedlichen Zeiten beginnenden Überlebenszeiten in einem Zweistichprobenproblem, bei dem z. B. zwei medi- zinische Therapien verglichen werden sollen. Typischerwei- se sind nicht alleTivollständig beobachtbar, sondern nur bis zum Ende der Studie bis zur ZeittEnde. In dem Beispiel liegen drei von sechs Lebenszeiten zum Auswertungszeit- punkttEndenoch nicht vor. Aber gerade diese „guten Risi- ken“ enthalten wertvolle Informationen und müssen bei der Datenauswertung unbedingt berücksichtigt werden. Dazu dient das Modell der sogenannten zufällig rechtszensierten Variablen, das wie folgt motiviert werden kann. Istt_idie Ka- lendereintrittszeit desi-ten Probanden, so istC_i:=tEnde−t_i die maximale Beobachtungsspanne in der Studie, siehe Gra- fik1. Angenommen wird jetzt, dass der Eintrittszeitpunktti

unabhängig von der potenziellen Überlebenszeit ist, d. h.Ti

undCisind unabhängig. Die VariableCiwird als zufällige Zensierungsvariable bezeichnet. Demnach liegt das Modell

(Xi,Δ_i) :=

min(Ti, Ci),I(Ti≤Ci)

,1≤i≤n, (12) für die beobachtbare Datenstruktur vor, wobei die Indika- torfunktionΔ_i =I(T_i ≤C_i) den Zensierungsstatus angibt.

Die Werte mit Δ_i = 0 und Xi =Ci heißen zensiert (bzw.

unzensiert, wennXi=TiundΔ_i= 1 gilt).

Das Modell (12) erlaubt eine viel umfassendere Inter- pretation nicht nur als Zensierung durch ein Studienen- de. Vielmehr kannCi jede beobachtbare Zensierungszeit angeben, die unvorhergesehen oder kontrolliert zu einem Datenverlust führt, solange dieser unabhängig von der po- tenziellen VerlustzeitTi ist. Auch in den Wirtschaftswis- senschaften spielen zensierte Daten eine Rolle. Die Dauer einer Arbeitslosigkeit kann zensiert sein, wenn zum Aus- wertungszeitpunkt noch keine Neueinstellung erfolgt ist.

Analog zu (7) und (8) werden für das zensierte Modell (12)

die ZählprozesseN(·) der wahren Ausfälle N(t) :=

n j=1

Δ_jI[0,t](Xj), Y(t) :=

n i=1

I[t,∞](Xi) (13) und der PersonenY(t) unter Risiko zur Zeitteingeführt.

Zu einer homogenen Population mit unabhängig identisch verteilten Überlebenszeiten schätzt

rˆ(t) =N(t)−N(t−)

Y(t) (14)

die über (X_i,Δ_i) zugängliche Ausfallrate derT_i zur Zeitt.

Der Zähler hängt dabei nur von unzensierten Daten ab. Da- bei wirdtnicht nur als Variable auf dem Gitter N∪ {0}

verstanden, sondern kann Werte in den positiven Zahlen an- nehmen. Allgemeiner als in (3) ergibt sich durch Einsetzen in die Produktformel der berühmte Kaplan–Meier-Schätzer

S(t) =ˆ

0≤s≤t

1−rˆ(s)

(15) als Schätzer der Survivalfunktion S(t) = P(T_i> t), auch wenn dieT_inicht immer alle direkt beobachtbar sind. Die Grafik2(siehe Ziegler (2014)) gibt beispielhaft den Ver- lauf des Kaplan–Meier-Schätzers für Krebspatienten einer Studie an.

Der Kaplan–Meier-Schätzer ist der nichtparametrische Maximum-Likelihood-Schätzer für die Survivalfunktion S(·). Der Schätzer ist das Standardwerkzeug der medizini- schen Statistik und allgegenwärtig in medizinischen Publi- kationen. Bis Ende2016wurde die Arbeit von Kaplan und Meier (1958) mehr als48 500-mal zitiert, eine astronomi- sche Zahl von Zitaten für eine Arbeit mit mathematischen Inhalten. Kaplan und Meier bedanken sich in der Arbeit bei dem bekannten Statistiker John W. Tukey (Princeton), der auch durch seine Beiträge zur Topologie bekannt wur- de.

Die mathematische Analyse des Kaplan–Meier-Schätzers ist sehr anspruchsvoll und beruht auf ausgefeilten Martin- galargumenten. Erst1982gelang Jon A. Wellner (2016–

2017Präsident desInstitute of Mathematical Statistics) der Beweis der asymptotischen Optimalität des Kaplan–Meier- Schätzers für das volle nichtparametrische Zensierungs- modell. Noch später gaben Stute und Wang (1993) einen ersten vollständigen Beweis für die starke Konsistenz des Kaplan–Meier-Schätzers für den größtmöglichen Zeitbe- reich an. Dabei wird der Nachweis der fast sicheren Kon- vergenz der Schätzer mit inversen Martingalen geführt. Im Anhang wird an einem einfachen Beispiel die Konstrukti- on des Kaplan–Meier-Schätzers demonstriert, die für jeden Anwender zugänglich ist. Die Schätzung von multivariaten Survivalfunktionen ist für zensierte Daten sehr schwierig und nach wie vor ein Forschungsthema der mathematischen Statistik.

Ein weiterer Meilenstein sind die Arbeiten von Sir David R. Cox (Oxford) zur Survivalanalysis für Zensierungsmodel- le. Für seine Beiträge zur Statistik, insbesondere zur Analyse von Überlebensdaten, erhält der92-jährige Sir Cox denIn- ternational Prize in Statistics, der2017erstmals gemeinsam von fünf bedeutenden Fachgesellschaften vergeben wird.

Dies sindThe American Statistical Associationmit19 000Mit- gliedern,The Institute of Mathematical Statistics(4500Mit- glieder),The Royal Statistical Society(7000Mitglieder),The International Biometric SocietyundThe International Stati- stical Institute. Das sogenannte Cox-Modell für zensierte Daten (16) von David R. Cox (1972) wurde bis Ende2016 bereits42 600-mal zitiert und ergänzt in idealer Weise die Kaplan–Meier-Theorie. In dem Modell wird die in (4) ein- geführte Hazardrateλ(t, z) für einen Probanden mit den individuellen Ausprägungen (z1, . . . , zp)∈R^p (etwa Alter, Geschlecht, . . . ) zur Zeittdurch das Regressionsmodell

λ(t, z) = exp(z1β1+. . .+zpβp)λ0(t), t >0, (16) dargestellt. Dabei sindβ1, . . . , β_punbekannte schätzbare re- elle Einflussgrößen. Ferner istλ0(·) eine vollständig unbe- kannte nichtparametrische sogenannte „baseline“ Hazard- rate, die als Gestaltsfunktion angesehen wird. Der Charme des Ansatzes besteht darin, dass das relative Ausfallrisiko

λ(t, z) λ(t,z)˜ = exp

(z1−z˜1)β1+. . .+ (zp−z˜p)βp

(17)

für zwei Probanden mit Ausprägungenzund ˜zder Kovaria- blen nicht von der Verteilungsstruktur abhängt, die durch den unendlich dimensionalen Parameter λ0 gegeben ist.

Ein Mediziner versteht das Cox-Modell sehr gut. Beispiels- weise kann ein Raucher ein um einen Faktor (17) erhöhtes Krankheitsrisiko besitzen. Der Anwender braucht dabei die durchλ0gegebene Verteilung nicht zu modellieren! In der Praxis ist dies ein großer Vorteil, da häufig gängige para- metrische Lebenszeitmodelle wegen zu geringer Fallzahlen und fehlender Information durch die zusätzlich vorhandene Zensierung nicht angepasst werden können.

Modelle vom Typ Cox und deren Verallgemeinerungen mit zeitabhängigen relativen Ausfallrisiken haben sehr bald Eingang in die klinische Forschung gefunden und sind heu-

te fester Bestandteil statistischer Softwarepakete. Insbeson- dere wurde die Schätz- und Testtheorie für die unbekannten Parameter entwickelt. Die mathematische Behandlung er- folgt wiederum mit Martingalmethoden. Die Weiterentwick- lung der Survivalanalysis nach der Arbeit von Cox (1972) wird von einer stürmischen Entwicklung der mathemati- schen Statistik getragen. Die Arbeit von Cox hat Ood Aalen (Oslo) inspiriert, der in der Publikation von1978Martingal- und Zählprozessargumente in die Theorie einbrachte. Die Arbeit entstammt der Dissertation von Aalen in Berkeley, die auch von Le Cam (Berkeley) angeregt wurde. Richard Gill (jetzt Leiden) hat 1980die Arbeit von Aalen aufge- griffen und die Theorie zusammen mit seinen Koautoren vervollständigt und in einem umfassenden Werk zur Blüte und zur anschließenden Praxisreife geführt, siehe die Mo- nografie von Andersen, Borgan, Gill und Keiding (1993).

Für weitere Referenzen zum Thema Kaplan–Meier-Schätzer sind die HandbücherHandbook of Statistics, Vol. 23, und Handbook of survival analysisvon Klein, van Houwelingen, Ibrahim and Scheike (2014) empfehlenswert.

Die bisherigen Ausführungen beziehen sich auf die Mo- delle der Survivalanalysis und auf die Diskussion von Schät- zern. Für den Praktiker sind natürlich auch Tests für die Mehrstichprobenprobleme von großer Bedeutung, wenn – wie z. B. in der Grafik1dargestellt – verschiedene Stu- dien beurteilt und verglichen werden. Die Testtheorie ist ebenfalls in Andersen, Borgan, Gill und Keiding (1993) dar- gestellt, siehe auch den Übersichtsartikel von Janssen und Werft (2004). Neuere Ergebnisse der Düsseldorfer Arbeits- gruppe über Tests für Survivaldaten sind z. B. in Brendel, Janssen, Mayer und Pauly (2014) zu finden.

Die Arbeit von Cox hat ferner einen weiteren bedeuten- den Zweig der Statistik angeregt, die Analyse allgemeiner semiparametrischer Modelle. Wie in (16) sind semiparame- trische Modelle durch einen endlich dimensionalen interes- sierenden Modellparameter (β1, . . . , βp) und einen unendlich dimensionalen Neben- und Störparameter gegeben, der in (16) durch die baseline Hazardrateλ0(·) beschrieben wird.

Diese Theorie ist in der Monografie von Bickel, Klaassen, Ritov und Wellner (1993) enthalten.

Die Arbeiten von Kaplan und Meier (1958) und Cox (1972) können als Durchbruch in der Statistik bezeichnet werden, siehe dazu die Ansätze in der SerieBreakthroughs in Statistics(1992), Ed. Kotz und Johnson. Die verwendeten Martingalmethoden wirken bis in die aktuellen klinischen Studien nach und gehen damit eine bedeutende Symbiose zwischen der Mathematik und praktischen Anwendungen ein.

Anhang

Im Folgenden soll anhand eines kleinen Beispiels erklärt werden, wie der Kaplan–Meier-Schätzer konstruiert wird.

Nehmen wir an, dassn= 5 Realisationen von (Xi,Δ_i) (12) durch die Werte

(3,1), (1,1), (5,1), (4,0), (2,0)

mit unzensierten Wertenx = 3, 1 und 5 und zensierten

Grafik3.Daten und ihre Bewertung: Konstruktion des Kaplan-Meier-Schätzerst→Sˆ(t). Die empiri- schen Gewichte (14) sind ˆr(1) = ¹₅,r(2) = 0.ˆ rˆ(3) =

13,rˆ(4) = 0,r(5) = 1.ˆ

Punktenx= 4 und 2 gegeben sind. Zunächst werden die x−Werte der Größe nach in Grafik3aufgetragen und die zensierten Werte (2,0) und (4,0) werden durch einen Kreis markiert. Das Schema wird jetzt mit fortschreitender Zeit von links nach rechts wie folgt abgearbeitet, siehe Grafik3.

Im ersten Schritt (I) werden alle Punkte 1, . . . ,5 mit dem empirischen Gewicht ¹₅ belegt. Ausgehend vom kleinsten Wert wird jetzt das erste zensierte Datum ermittelt, hier (2,0). Das Gewicht dieses Punktes wird danach gleichmäßig auf alle nachfolgenden Beobachtungspunkte verteilt, siehe Schritt II. Hier wird allen Punkten3–5der Wert₁₅¹ zusätz- lich zugeschlagen und das Gewicht vom Punkt 2 wird auf 0 gesetzt. Dieses Verfahren wird fortgesetzt und das nächste zensierte Datum (hier (4,0)) wird gesucht. Wiederum wird das vorhandene Gewicht an die Nachfolger verteilt.

In dem Beispiel wird in Schritt III eine Verteilung er- reicht, die als Survivalfunktion den Kaplan–Meier-Schätzer besitzt, siehe die unten stehende Grafik. Ist das größte Da- tum zensiert, so erhält der größte Wert das Gewicht 0 und die Gewichte addieren sich insgesamt nicht mehr auf 1.In der Praxis können solche Effekte auftreten.

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Univ.-Prof. Dr. Arnold Janssen, Mathematisches Institut,

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsstraße1,40225Düsseldorf janssena@math.uni-duesseldorf.de

Arnold Janssen hat den Lehrstuhl für Mathematische Statistik und Wahrscheinlichkeitstheorie am Mathematischen Institut der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf inne. Seine

Hauptarbeitsgebiete sind die asymptotische und nichtparametrische Statistik mit Anwendungen in den Lebenswissenschaften sowie die Analyse hochdimensionaler Daten.

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Edition am Gutenbergplatz Leipzig: www.eagle-leipzig.de / www.eagle-leipzig.de/starthilfen.htm / https://twitter.com/EagleLeipzig.

NEU/März 2017: Michael Börngen (Leipzig), Heinrich Wilhelm Brandes(1777-1834). Erfinder der Wetterkarte, Leipzig 1817/1826..

NEU/Februar 2017: Armin Uhlmann(Leipzig), Die Grammatik der Quantenwelt. Quantenphysik–Zufall–Zustandsraum.EAGLE2017^.

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W. Stolz / J. Weiß. EAGLE 095.

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