INFORMATIONSBLATT FÜR FACHKREISE
Dieses Arzneimittel ist noch nicht vollständig geprüft und hat noch keine Zulassung durch die Europäische Kommission oder das Paul-Ehrlich-Institut erhalten.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS EVUSHELD 100 mg/ml + 100 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jeder EVUSHELD-Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:
• 150 mg Tixagevimab in 1,5 ml (100 mg/ml)
• 150 mg Cilgavimab in 1,5 ml (100 mg/ml)
Tixagevimab und Cilgavimab sind humane monoklonale Immunglobulin(Ig)-G1-Antikörper, die in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung
Klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0.
4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete
EVUSHELD wird angewendet zur Präexpositionsprophylaxe einer Coronavirus-19-Erkrankung (coronavirus disease 2019, COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht) ohne bestehende SARS-CoV-2 Infektion (Schweres-akutes- Atemwegssyndrom-Coronavirus-Typ-2-Infektion, infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2), die keinen wissentlich engen Kontakt mit COVID-19-infizierten Personen hatten und • die mittelgradig bis schwer immunkompromittiert aufgrund von Grunderkrankung oder
immunsuppressiver Therapie sind und für die eine unzureichende eigene Immunantwort auf SARS-CoV-2 erwartet wird
oder
• für die eine aktive COVID-19-Impfung (nach aktuellem Zulassungsstand) aufgrund von schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen in der Krankengeschichte (wie
schwerwiegenden allergischen Reaktionen) nicht indiziert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Personen, die mittelgradig bis schwer immunkompromittiert sind, umfassen unter anderem: Personen mit aktiver Krebserkrankung, Immunschwäche, HIV oder immunsuppressiver Therapie sowie Transplantatempfänger.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit EVUSHELD muss von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen eine Behandlung einer Infusionsreaktion/allergischen Reaktion möglich ist.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg EVUSHELD angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende Injektionen von je 1,5 ml:
• 150 mg Tixagevimab
• 150 mg Cilgavimab Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass das empfohlene Dosierungsregime bei Personen im Alter von 12 Jahren und älter und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab führt, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinischen Studien PROVENT und STORM CHASER
eingeschlossen wurden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVUSHELD bei Kindern im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
EVUSHELD ist nur zur intramuskulären (i.m.) Anwendung bestimmt.
Tixagevimab und Cilgavimab sollten als separate, aufeinanderfolgende i.m. Injektionen an verschiedenen Injektionsstellen angewendet werden, vorzugsweise eine Injektion in jeden Gesäßmuskel.
Jeder EVUSHELD Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:
• Tixagevimab-Injektionslösung (dunkelgrauer Verschluss der Durchstechflasche);
• Cilgavimab-Injektionslösung (weißer Verschluss der Durchstechflasche).
Tabelle 1 Dosierung von Tixagevimab und Cilgavimab
Überprüfen Sie die Durchstechflaschen visuell auf Partikel und Verfärbungen. Sowohl Tixagevimab als auch Cilgavimab sind klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösungen. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen, wenn die Lösung trüb ist, sich verfärbt oder sichtbare Partikel beobachtet werden.
Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.
Die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel. Nicht verwendete Lösung soll verworfen werden.
EVUSHELD Dosis
(Tixagevimab und Cilgavimab) Antikörperdosis Anzahl benötigter Durchstechflaschen
Der Durchstechflasche zu entnehmendes
Volumen 300 mg
(1 Packung)
Tixagevimab 150 mg 1 Durchstechflasche 1,5 ml Cilgavimab 150 mg 1 Durchstechflasche 1,5 ml
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung EVUSHELD darf nicht angewendet werden
• zur Therapie von COVID-19 oder
• zur Postexpositionsprophylaxe von COVID-19 bei Personen, die Kontakt zu einer SARS- CoV-2-infizierten Person hatten.
EVUSHELD darf nur ärztlich verordnet werden und von medizinisch ausgebildetem Personal
verabreicht werden, das die erforderliche klinische Bewertung für eine angemessene Anwendung von EVUSHELD durchführen kann.
Eine Präexpositionsprophylaxe mit EVUSHELD ist kein Ersatz für eine aktive Impfung von Personen, für die eine Impfung indiziert ist. Personen, für die eine Impfung empfohlen ist, einschließlich solcher mit mittel-bis schwergradiger Immunkompromittierung, die von einer COVID-19-Impfung profitieren könnten, sollten eine COVID-19-Impfung erhalten.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden selten mit anderen monoklonalen IgG1-Antikörpern beobachtet. Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Anwendung sofort abzubrechen und eine Behandlung mit geeigneten Arzneimitteln und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten. Es traten vereinzelte Fälle von anaphylaktischer Reaktion,
Immunkomplexkrankheit und Überempfindlichkeitsreaktionen im Bereich der Injektionsstelle auf.
Klinisch signifikante Blutgerinnungsstörungen
Wie bei allen anderen intramuskulären Injektionen sollte EVUSHELD bei Patienten mit Thrombozytopenie oder einer anderen Gerinnungsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es wird nicht erwartet, dass EVUSHELD durch Leberenzyme metabolisiert oder über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2).
Immunantwort
Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen wurde nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tixagevimab und Cilgavimab bei Schwangeren vor.
Mit Tixagevimab und Cilgavimab wurden keine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). In einer Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudie mit Tixagevimab und Cilgavimab unter Verwendung von humanem fötalem Gewebe wurde keine Bindung festgestellt. Als humane IgG1-Antikörper haben Tixagevimab und Cilgavimab das Potenzial, über die Plazenta von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden. Es ist nicht bekannt, ob der potenzielle Übergang von Tixagevimab und Cilgavimab über die Plazenta einen Behandlungsnutzen oder ein Behandlungsrisiko für den sich entwickelnden Fötus darstellt.
EVUSHELD sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tixagevimab und Cilgavimab in die Muttermilch übergehen. Es ist jedoch bekannt, dass maternales IgG während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch übergeht.
Eine Exposition gegenüber dem gestillten Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an EVUSHELD und allen potenziellen unerwünschten Effekten von EVUSHELD oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tixagevimab und Cilgavimab auf die menschliche Fertilität vor. Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den Tierstudien nicht untersucht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
EVUSHELD hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den Phase-III-Prophylaxestudien (PROVENT und STORM CHASER) haben insgesamt 4210 erwachsene Teilnehmer 300 mg EVUSHELD als i.m. Injektion erhalten.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien mit EVUSHELD in der Indikation Präexpositionsprophylaxe zählen Überempfindlichkeitsreaktionen wie injektionsbedingte Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Ödem, Juckreiz, Schmerz und Schwellung). In sehr seltenen Fällen wurde von Immunkomplexkrankheit und anaphylaktischer Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Während der PROVENT-Studie brachen 3 Probanden der EVUSHELD-Gruppe die Behandlung ab;
während STORM CHASER jeweils 1 Proband der EVUSHELD- und der Placebo-Gruppe.
In den Monotherapie-Studien bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 0,2 % in der EVUSHELD-Gruppe, die einmalig mit 300 mg EVUSHELD behandelt wurde, und bei 0 % in der Placebo-Gruppe.
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung im Rahmen der Prophylaxe (1,3 %) war eine Reaktion an der Injektionsstelle.
b. Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 nach MedDRA-Systemorganklassen (system organ class, SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis
< 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2 Nebenwirkungen
MedDRA SOC Preferred Term Häufigkeit†
EVUSHELD (N=4210) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsbedingte Reaktion gelegentlich Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion an der
Injektionsstelle* häufig
* Zusammengefasste Begriffe: Überempfindlichkeit (einschließlich Hautausschlag und Urtikaria);
Reaktion an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Verhärtung an der Injektionsstelle).
† Die Häufigkeiten basieren auf der Exposition gegenüber 300 mg EVUSHELD aus den gepoolten Daten der Prophylaxe-Studien.
c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie und injektionsbedingte Reaktionen Nach Anwendung von EVUSHELD wurden Überempfindlichkeitsreaktionen wie injektionsbedingte Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Ödem, Juckreiz, Schmerz und Schwellung) beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde von Immunkomplexkrankheit und
anaphylaktischer Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
d. Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Um sicherzustellen, dass Nebenwirkungen gemeldet werden, soll Patienten, welche keinen Internetzugang haben, das Informationsblatt für Anwender in ausgedruckter Form durch den behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden.
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59 63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
E-Mail: CoV2MAB@pei.de Fax: +49 6103 77 1234 Website: www.pei.de
4.9 Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von EVUSHELD. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.
In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 300 mg i.m. (jeweils 150 mg Tixagevimab und
Cilgavimab) und 3000 mg i.v. (jeweils 1500 mg Tixagevimab und Cilgavimab) ohne dosislimitierende Toxizität angewendet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkmechanismus
Tixagevimab und Cilgavimab sind zwei rekombinante humane monoklonale IgG1κ-Antikörper mit Aminosäuresubstitutionen zur Verlängerung der Antikörper-Halbwertszeit (YTE-Substitution) und zur Reduzierung der Antikörper-Effektorfunktion und des potenziellen Risikos einer
antikörperabhängigen Krankheitsverstärkung (TM-Substitution). Tixagevimab und Cilgavimab können gleichzeitig an nicht überlappende Regionen der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (-RBD) von SARS-CoV-2 binden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination binden an das Spike-Protein mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten von KD = 2,76 pM, 13,0 pM und 13,7 pM, was seine Interaktion mit dem menschlichen ACE2-Rezeptor blockiert, wodurch es wiederum zu einer Blockade des Viruseintritts kommt und das SARS-CoV-2-Virus effektiv neutralisiert wird.
Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination blockierten die RBD-Bindung an den humanen ACE-2-Rezeptor mit IC50-Werten von 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) bzw. 0,43 nM (65 ng/ml).
Antivirale Aktivität
In einem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationsassay an Vero-E6-Zellen neutralisierten Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 Isolat) mit EC50-Werten von 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) bzw. 65,9 pM (10 ng/ml). Diese In-vitro-Werte korrelieren mit klinisch wirksamen In-vivo-Serumkonzentrationen von 2,2 µg/ml von EVUSHELD.
Infektionsverstärkende Antikörper (antibody-dependent enhancement, ADE)
Das Potenzial von Tixagevimab und Cilgavimab, den antikörperabhängigen Viruseintritt zu vermitteln, wurde in FcγRII-exprimierenden Raji-Zellen untersucht, die mit rekombinantem Virus, pseudotypisiert mit SARS-CoV-2-Spike-Protein, mit Antikörperkonzentrationen im Bereich von 6,6 nM (1 µg/ml) bis 824 pM (125 ng/ml) co-inkubiert wurden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination vermittelten keinen Eintritt von Pseudoviren in diese Zellen.
Antivirale Resistenz
Escape-Varianten wurden nach serieller Passage in Zellkulturen von SARS-CoV-2 oder
rekombinantem vesikulärem Stomatitis-Virus, das für das SARS-CoV-2-Spike-Protein (Pseudovirus) kodiert, in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination identifiziert. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit
gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
Die Bewertung der Neutralisationsanfälligkeit von Varianten, die durch globale Überwachung
identifiziert wurden, und bei Teilnehmern, die Tixagevimab und Cilgavimab erhielten, dauert noch an.
Die meisten Aminosäurereste in der Tixagevimab-Bindungsstelle (14 von 17 Positionen) und der Cilgavimab-Bindungsstelle (16 von 19 Positionen) waren unter globalen Isolaten zu > 99 % konserviert (N = 2 620 237 Sequenzen des gesamten Genoms bis 02. September 2021).
In Neutralisierungsassays mit rekombinanten SARS-CoV-2-Pseudoviren, die individuelle
Spikeprotein-Substitutionen aufweisen, welche in zirkulierendem SARS-CoV-2 identifiziert wurden, umfassten Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein solche mit Q414R (4,6-fach), L455F (2,5- bis 4,7-fach), G476S (3,3-fach) , E484D (7,1-fach), E484K (6,2- bis 12-fach), E484Q (3,0-fach), F486S (>600-fach), F486V (121- bis 149-fach), Q493K (2,4- bis 3,2-fach), Q493R (7,9-fach), E990A (6,1-fach) oder T1009I (8,2-fach); Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein umfassten solche mit R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach), K444R (> 200-fach), V445A (21- bis 51-fach), G446V (4,2-fach), N450K (9,1-fach) oder L452R (5,8-fach). Varianten, die E484K (2,4- bis 5,4-fach), Q493R (3,4-fach), E990A (5,7-fach) oder T1009I (4,5-fach) enthielten, zeigten eine geringfügig reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination.
Tixagevimab und Cilgavimab behielten in Kombination die volle bis fast vollständige
Neutralisationsaktivität gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme bei, die alle Spike-Substitutionen enthalten, die in den besorgniserregenden Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P. 1), Delta (B.1.617.2) und Delta [+K417N] (AY.1/AY.2) sowie den unter Beobachtung stehenden Varianten Eta (B.1.525), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1) Lambda (C.37) und Mu (B.1.621) identifiziert wurden. Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination behielten die volle bis fast vollständige Neutralisationsaktivität gegenüber Epsilon (B.1.427 / B.1.429), R.1, B.1.1.519, C.36.2, B.1.214.2 und B.1.619.1 als Varianten für die weitere Überwachung und P.2, B.1.616, A.23.1, A.27 und AV.1, die als Varianten bezüglich der weiteren Überwachung deeskaliert wurden.
Pseudotypisierte virusähnliche Partikel (virus-like-particle, VLP), die Spike-Protein exprimieren, und die authentische SARS-CoV-2-Omikron-Variante (B.1.1.529) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination (132- bis 183-fach [IC50 = 171 - 277 ng/ml]
bzw. 12- bis 30-fach [IC50 = 147 - 273 ng/ml]).
Pseudovirus SARS-CoV-2-Spike-Variantenstämme mit mäßig reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein umfassten diejenigen mit E484K (Alpha, 18,5-fach; Beta, 3,5- bis 15-fach) und Varianten mit mäßig reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein umfassten solche mit R346K:E484K:N501Y (Mu, 21-fach), wie oben erläutert. Ähnliche Ergebnisse wurden, sofern Daten verfügbar waren, in Neutralisationsassays mit authentischen SARS-CoV-2-Variantenstämmen beobachtet.
Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.
Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS- CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab zusammen Abstammung Spike-
Protein-Substitutionen Charakte- ristische Substitu-RBD- tionen, die
getestet wurden
Abnahme der Anfälligkeita
IC50
(ng/ml) Pango-
Nomenklatur (Ursprung)
Bezeich-WHO- nung
Pseudo-
virusb Authentisches
SARS-CoV-2c Pseudo-
virusb Authentisches SARS-CoV-2c
B.1.1.7 (UK) Alpha N501Y keine
Änderungd keine
Änderungd 1,1-6,0 8,4-39,5 B.1.351
(Südafrika) Beta K417N:E48
4K:N501Y keine
Änderungd keine
Änderungd 5,6-5,9 6,5-226 P.1 (Brasilien) Gamma K417T:E48
4K:N501Y keine
Änderungd keine
Änderungd 2,7 3,2
B.1.617.2
(Indien) Delta L452R:T47
8K keine
Änderungd keine
Änderungd 2,2 7,5
AY.1/AY.2
(Indien) Delta
[+K417N] K417N:L45
2R:T478K keine
Änderungd keine
Änderungd 1,9 NB
B.1.1.529
(Südafrika) Omicron Alle
identifizierte 132- bis
183-fachf 12- bis 30-
fach 171-277 147–273
B.1.525 (mehrere
Länder) Eta E484K keine
Änderungd NB 9,5 NB
B.1.526
(USA) Iota Ε484Κ keine
Änderungd keine
Änderungd 4,5 1,0-7,0
B.1.617.1
(Indien) Kappa L452R:E48
4Q keine
Änderungd keine
Änderungd 5,1 2,0-5,0
C.37 (Peru) Lambda L452Q:F49
0S keine
Änderungd NB 1,1 NB
B.1.621
(Kolumbien) Mu R346K:E48
4K:N501Y keine
Änderungd NB 13,5 NB
B.1.427 / B.1.429
(USA) Epsilon L452R keine
Änderungd keine
Änderungd 1,2-4,4 5,0-14,0 R.1 (mehrere
Länder) − E484K keine
Änderungd NB 4,6 NB
B.1.1.519 (mehrere
Länder) − T478K keine
Änderungd NB 2,3 NB
C.36.3 (mehrere Länder)
− R346S:L45
2R keine
Änderungd NB 3,9 NB
B.1.214.2 (mehrere Länder)
− Q414K:N45
0K keine
Änderungd NB 1,6 NB
B.1.619.1 (mehrere Länder)
− N440K:E48
4K keine
Änderungd NB 7,6 NB
Abstammung Spike-
Protein-Substitutionen Charakte- ristische Substitu-RBD- tionen, die
getestet wurden
Abnahme der Anfälligkeita
IC50 (ng/ml) Pango-
Nomenklatur (Ursprung)
Bezeich-WHO- nung
Pseudo-
virusb Authentisches
SARS-CoV-2c Pseudo-
virusb Authentisches SARS-CoV-2c
P.2 (Brasilien) Zeta E484K keine
Änderungd NB 10,4 NB
B.1.616
(Frankreich) − V483A keine
Änderungd NB 1,1 NB
A.23.1 (UK) −
V367F keine
Änderungd NB 0,5 NB
A.27 (mehrere
Länder) − L452R:N50
1Y keine
Änderungd NB 1,8 NB
AV.1 (mehrere Länder)
− N439K:E48
4K keine
Änderungd NB 13,0 NB
a Bereich an reduzierter In-vitro-Wirksamkeit über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionen und/oder Testlabors mit geeigneten Assays; mittlere Änderung der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist.
b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische Spike-Substitutionen außer L452Q exprimieren, wurden getestet, einschließlich Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationen
nachgewiesen werden.
c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet,
einschließlich Alpha (+E484K oder S494P), das zusätzliche angegebene RBD-Substitutionen enthält, die nicht mehr oder in extrem geringen Mengen innerhalb dieser Abstammungslinien nachgewiesen werden.
d Keine Änderung: <10-fache Reduktion der Anfälligkeit.
e Omikron-Spike-Mutationen: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptorbindungsdomäne.
Es ist nicht bekannt, wie Pseudovirus- oder authentische SARS-CoV-2-Daten zur Neutralisationsanfälligkeit mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.
In der PROVENT-Studie lagen für 21 Teilnehmer mit COVID-19-Infektion (6, die EVUSHELD erhielten, und 15, die ein Placebo erhielten) Sequenzierungsdaten vor. Bei einer Allel-Fraktion ≥ 25 % waren 14 Teilnehmer mit besorgniserregenden Varianten oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert, darunter 8 Teilnehmer mit Alpha (B.1.1.7) (8 Placebo), 1 Teilnehmer mit Beta (B.1.351) (1 Person, die EVUSHELD erhielt, 3 Teilnehmer mit Delta (B.1.617.2) (3 Placebo) und 2 Teilnehmer mit Epsilon (B.1.429) (2 Personen, die EVUSHELD erhielten). Sieben weitere Teilnehmer waren mit B.1.375 infiziert (1 Person, die EVUSHELD erhielt) oder den A_1-Linien, die eine Gruppe von Spike- Proteinsubstitutionen enthielten, einschließlich D614G und P681H oder Q677P (3 Personen, die EVUSHELD erhielten und 3 Personen, die Placebo erhielten). Zusätzliche Spike-Protein-RBD- Substitutionen, die bei einer Allel-Fraktion von 3 % nachgewiesen wurden, schlossen V503F in der EVUSHELD-Gruppe ein.
In STORM CHASER standen für 19 Teilnehmer mit COVID-19-Infektion (12 Personen, die EVUSHELD erhielten und 7 Personen, die Placebo erhielten) Sequenzierungsdaten zur Verfügung.
Bei einer Allel-Fraktion von ≥ 25 % waren 12 Teilnehmer mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert, darunter 9 Teilnehmer mit Alpha (B.1.1.7) (5 Personen,
die EVUSHELD erhielten und 4 Personen, die Placebo erhielten) und 3 Teilnehmer mit Epsilon (B.1.427 / B.1.429) (2 Personen, die EVUSHELD erhielten und 1 Person, die Placebo erhielt). Sieben weitere Teilnehmer waren mit B.1.1.519 infiziert (1 Person, die EVUSHELD erhielt) oder den A_1- Linien, die eine Gruppe von Spike-Proteinsubstitutionen enthielten, einschließlich D614G und D138H, Q675H, Q677H oder V1176F (4 Personen, die EVUSHELD erhielten und 2 Personen, die Placebo erhielten). Zusätzliche Spike-Protein-RBD-Substitutionen, die bei einer Allel-Fraktion von
≥ 3 % nachgewiesen wurden, umfassten S325P, Del342, C361W, Del428, F429V und F515C in der EVUSHELD-Gruppe.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Bewertung von EVUSHELD über einen Dosisbereich von 300-3000 mg durch intravenöse (i.v.) Anwendung ergab eine dosisabhängige Expositionsbeziehung des neutralisierenden Antikörpertiters.
In einer Phase-I-Studie betrug der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) der neutralisierenden Antikörper nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD bei gesunden Probanden (N = 10) an Tag 7, 30, 60, 90, 150, 210 und 270 Tage nach der Dosis 689,2; 852,8; 656,8; 533,7; 290,1; 297,5 bzw. 98,6, welche den Anstiegen ähnlich sind, die bei Teilnehmern beobachtet wurden, die 300 mg i.v. erhielten.
Nach einer Einzeldosis von 300 mg EVUSHELD war der neutralisierende Antikörper GMT in der PROVENT-Studie an Tag 7, 28, 57 und 91 nach der Anwendung ähnlich denen, die in der Phase-I- Studie an gesunden Probanden beobachtet wurden, und waren 16-, 22-, 17- bzw. 12 -fach höher, als der im Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patienten gemessene GMT (GMT = 30,8).
Klinische Wirksamkeit COVID-19-Prophylaxe PROVENT
PROVENT ist eine laufende, randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Präexpositionsprophylaxe von COVID-19 bei
Erwachsenen ≥ 18 Jahre untersucht wird. Alle Teilnehmer waren Personen, für die ein erhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von Alter ≥ 60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde (aufgrund ihres
Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses). Die Teilnehmer erhielten entweder eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m. Injektionen) entsprechend 300 mg EVUSHELD (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab getrennt angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine durch ein Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.
Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren im EVUSHELD- und im Placebo-Arm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (43 % der Teilnehmer waren 60 Jahre oder älter), 46 % der Teilnehmer waren weiblich, 73 % waren Weiße, 3,3 % Asiaten, 17 %
Schwarze/Afroamerikaner und 15 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Von den 5197
Teilnehmern hatten 78 % Komorbiditäten oder Merkmale, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 verbunden waren, einschließlich immunsuppressiver Erkrankungen, immunsuppressiver Arzneimittel, Diabetes, schwerer Fettleibigkeit, Herzerkrankungen, chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung, chronischer Nierenerkrankung und chronischer Lebererkrankung.
Die Primäranalyse umfasste 5172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3441 EVUSHELD und 1731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert
< 0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.
Tabelle 4 Inzidenz von COVID-19 (Vollständiger Präexpositions-Analysesatz)
N Anzahl an
Ereignissena, n (%) Relative Risiko- Reduktion, % (95-%-KI)
EVUSHELD 300 mgb 3441 8 (0,2%)
77 % (46 - 90)
Placebo 1731 17 (1,0%)
KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Teilnehmer an der Analyse.
a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183 auftrat.
b 300 mg (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab).
Die Wirksamkeit war über die vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Komorbiditäten oder Merkmale zu Studienbeginn, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 in Verbindung gebracht werden.
Es gab eine statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von SARS-CoV-2 RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankungen oder Todesfällen jeglicher Ursache bei Teilnehmern, die
EVUSHELD (12/3441) im Vergleich zu Placebo (19/1731) erhalten hatten, relative Risiko-Reduktion 69 % (95-%-KI: 36, 85); p-Wert = 0,002.
Die Wirksamkeit wurde bei Teilnehmern bewertet, die zu Studienbeginn keine serologischen
Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion (SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper-negativ) aufwiesen. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion (symptomatisch oder asymptomatisch, SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper zu jedem Zeitpunkt nach Studienbeginn positiv) im Vergleich zu Placebo signifikant; SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörpern beobachtet bei 0,7 % (21/3123) der Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und bei 1,3 % (21/1564) der Teilnehmer, die Placebo erhielten (relative Risiko-Reduktion 51 % (95-%-KI: 11, 73); p-Wert = 0,020).
Unter den Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19- Ereignisse (definiert als SARS-CoV-2-RT-PCR-positive symptomatische Erkrankung, die mindestens durch entweder Pneumonie [Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate] oder Hypoxämie [SpO2 < 90 % in Raumluft und/oder schwere Atemnot] und ein WHO Clinical Progression Scale Score von 5 oder höher charakterisiert ist) im Vergleich zu einem Ereignis (0,1 %) unter den Teilnehmern, die Placebo erhielten.
Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um post-hoc aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bereitzustellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risiko-Reduktion einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95-%-KI 66-91), mit 11/3441 [0,3 %] Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1731 [1,8 %] Ereignissen im Placebo-Arm, siehe Abbildung 1). Diese Ergebnisse stimmen mit der durch die Populations-PK-Modellierung prognostizierten Dauer des Schutzes überein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.
Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve: Kumulative Inzidenz des symptomatischen COVID-19
STORM CHASER
STORM CHASER ist eine laufende randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie mit EVUSHELD zur Post-Expositions-Prophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen
≥ 18 Jahren. Die eingeschlossenen Teilnehmer wiesen ein erhebliches Risiko auf, unmittelbar nach einer möglichen Exposition (innerhalb von 8 Tagen) einer identifizierten Person mit einer
laborbestätigten SARS-CoV-2-Infektion (symptomatisch oder asymptomatisch) an COVID-19 zu erkranken. Die Teilnehmer erhielten eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m. Injektionen) von EVUSHELD 300 mg (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab getrennt angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine laborbestätigte SARS-CoV-2- Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.
Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren im EVUSHELD- und im Placebo-Arm
vergleichbar. Das mediane Alter betrug 48 Jahre (20 % der Teilnehmer waren im Alter von 60 Jahren oder älter), 49 % der Teilnehmer waren weiblich, 84 % waren Weiße, 10 % waren
Schwarze/Afroamerikaner, 2,5 % Asiaten und 58 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner.
Von den 1121 Teilnehmern, die randomisiert wurden und EVUSHELD (N = 749) oder Placebo (N = 372) erhielten, waren 48 Teilnehmer zu Studienbeginn positiv auf SARS-CoV-2 (RT-PCR- Analyse von Nasopharynx-Abstrichen).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Inzidenz einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven
symptomatischen Erkrankung, die erstmalig nach Dosierung und vor Tag 183 auftrat, wurde nicht erreicht. In der Gesamtpopulation reduzierte EVUSHELD das relative Risiko einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung um 33 % (95-%-KI: 26, 65) im Vergleich zu Placebo, was statistisch nicht signifikant war bei 23 Fällen von symptomatischem COVID-19 im EVUSHELD-Arm (3,1 %) und 17 Fällen im Placebo-Arm (4,6 %).
In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse nach SARS-CoV-2-RT-PCR-Status (positiv versus negativ/unbekannt) zu Studienbeginn (N = 1073) traten bei Teilnehmern, die zum Zeitpunkt der Dosierung RT-PCR negativ waren oder einen unbekannten RT-PCR Status hatten 6/715 Fälle von symptomatischem COVID-19 im EVUSHELD-Arm (0,8 %) und 11/358 Fälle im Placebo-Arm (3,1 %) auf. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 73 % (95-%-KI: 27, 90) durch EVUSHELD im Vergleich zu Placebo.
EVUSHELD 300 mg Placebo
Kumulative Inzidenz (%)
Zeit (Tage) Placebo
EVUSHELD
Anzahl der Patienten mit Risiko
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik (PK) von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportional zwischen 300 mg und 3000 mg nach einmaliger i.v.-Gabe.
Resorption
Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. (150 mg eines jeden Antikörpers) bei gesunden Probanden betrug die mittlere (% CV) maximale Konzentration (Cmax) 16,5 (35,6 %) und 15,3 (38,5 %) µg/ml für Tixagevimab bzw. Cilgavimab und wurde bei einer medianen Tmax von 14 Tagen erreicht. Die
geschätzte absolute Bioverfügbarkeit nach einer Einzeldosis von 150 mg i.m. betrug 68,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
Basierend auf pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen wird die Zeit bis zum Erreichen der minimalen schützenden Serumkonzentration (2,2 µg/ml) auf 6 Stunden nach Anwendung von 300 mg i.m. EVUSHELD in der Glutealregion geschätzt.
Verteilung
Das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 2,72 Liter für Tixagevimab und 2,48 Liter für Cilgavimab auf Basis einer PK-Modellierung. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 2,64 Liter für Tixagevimab und 2,57 Liter für Cilgavimab.
Biotransformation
Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebaut werden, genauso wie endogene IgG-Antikörper.
Elimination
Die Clearance (CL) betrug 0,041 Liter/Tag für Tixagevimab und 0,041 Liter/Tag für Cilgavimab mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 21 % bzw. 29 %. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit der Population betrug 89 Tage für Tixagevimab und 84 Tage für
Cilgavimab.
In PROVENT betrug die mittlere Serumkonzentration nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m.
EVUSHELD 26,7 µg/ml (SD: 11,2) an Tag 29. Basierend auf einem Populations-PK-Modell und der starken Korrelation zwischen Serumkonzentrationen und neutralisierendem Antikörpertiter im Laufe der Zeit wird die Schutzdauer nach prophylaktischer Gabe einer 300-mg-Einzeldosis EVUSHELD auf mindestens 6 Monate geschätzt.
Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer
Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen.
Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden, da monoklonale Antikörper mit einem Molekulargewicht > 69 kDa nicht renal eliminiert werden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab signifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N = 978) oder mittelschwerer (N = 174) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-
Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N = 21), um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer
Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen. Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab ist nicht bekannt.
Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab von mehreren Geweben durch proteolytischen Abbau in Aminosäuren und einen Umbau in andere Proteine katabolisiert werden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab
beeinflusst.
Ältere Patienten
Von den Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 21 % (N = 534) 65 Jahre oder älter und 4,2 % (N = 107) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei geriatrischen Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei Personen < 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Anhand von Populations-PK-Modellen und Simulationen wird erwartet, dass das empfohlene Dosierungsschema zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg führt, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinischen Studien PROVENT und STORM CHASER aufgenommen wurden.
Andere besondere Patientengruppen
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse hatten Geschlecht, Alter, BMI (Bereich 21-41), Gewicht (Bereich 36-177 kg), ethnische Zugehörigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und
Immunkompromittierung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab.
Arzneimittelwechselwirkungen
Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht renal ausgeschieden oder durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert; daher sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über die Nieren
ausgeschieden werden oder Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, unwahrscheinlich.
Basierend auf einer PK-Modellierung hatte eine SARS-CoV-2-Impfung nach der Verabreichung von EVUSHELD keine klinisch relevante Auswirkung auf die Clearance von EVUSHELD.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht-klinische Toxizität
Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität wurden mit Tixagevimab und Cilgavimab nicht durchgeführt.
Basierend auf Studien zur Gewebebindung und einer Einzeldosis-Toxizitätsstudie an Cynomolgus- Affen, einschließlich der Bewertung der Sicherheitspharmakologie und der lokalen Verträglichkeit, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer Einzeldosis-Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen zeigte EVUSHELD, angewendet als i.v.
Infusion von 600 mg/kg (Kombination von 300 mg/kg Tixagevimab und 300 mg/kg Cilgavimab) oder als i.m.-Injektion von 150 mg/kg (75 mg/kg jedes Antikörpers), keine unerwünschten Effekte.
In Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien mit humanem adultem und fötalem Gewebe wurde keine Bindung festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Histidin
Histidinhydrochlorid-Monohydrat Saccharose
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden
6.3 Dauer der Haltbarkeit Ungeöffnete Durchstechflasche 18 Monate
Aufbewahrung von Spritzen zur intramuskulären Anwendung
Die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel und daher sollten die vorbereiteten Spritzen sofort angewendet werden. Wenn eine sofortige Anwendung nicht möglich ist und die vorbereiteten Tixagevimab- und Cilgavimab-Spritzen aufbewahrt werden müssen, sollte die Gesamtzeit von der Punktion der Durchstechflasche bis zur Anwendung 4 Stunden nicht überschreiten, entweder:
• im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C
• oder bei Raumtemperatur bis 25 ºC
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
Bewahren Sie die Durchstechflaschen in der Originalverpackung auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Jeder Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:
Tixagevimab
1,5 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl- Elastomerstopfen und mit einem dunkelgrauen Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
Cilgavimab
1,5 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl- Elastomerstopfen und mit einem weißen Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. HERSTELLER AstraZeneca AB
Sweden BioManufacturing Center Gärtunavägen
SE – 151 85 Södertälje Schweden
8. STAND DER INFORMATION Februar 2022
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Für weitere Informationen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an:
AstraZeneca GmbH 22876 Wedel
Produktanfragen: 0800 22 88 660 E-Mail: azinfo@astrazeneca.com www.astrazeneca.de
