M. Flasinski, J.-H. Klusmann, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover/Universitätsklinikum Halle.
24. Januar 2019
Transiente myeloproliferative Störung bei Kindern mit Trisomie 21
Die transiente myeloproliferative Störung (TMD) ist eine Erkrankung, die ausschließlich bei Kindern mit Down-Syndrom auftritt und für die Betroffenen lebensbedrohlich sein kann. Darüber hinaus geht sie mit dem Risiko für die Entstehung einer myeloischen Leukämie (ML-DS) einher. Deshalb sollte bei jedem Kind mit Down-Syndrom innerhalb der ersten Lebenstage eine hämatologische Untersuchung stattfinden. In vergangenen Studien hat sich gezeigt, dass symptomatische Patienten von einer
niedrigdosierten Cytarabin-Therapie profitieren. Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, die Progression von der TMD zur ML-DS zu verhindern. In Zukunft wird es deshalb wichtig sein,
grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese und zum Verlauf der TMD und ML-DS zur Entwicklung neuer Therapien zu nutzen.
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Epidemiologie und Klassifikation
Kinder mit Down-Syndrom haben im Vergleich zu anderen Kindern ein deutlich erhöhtes Leukämie-Risiko (1, 2). Hierbei ist sowohl das Risiko für myeloische als auch für lymphatische Leukämien erhöht (1, 2).
Etwa 5-10% dieser Kinder entwickeln innerhalb der ersten Lebensmonate eine TMD, welche
ausschließlich bei Kindern mit Trisomie 21 auftritt (3, 4). Danach erkranken ungefähr 20% der Kinder mit TMD innerhalb der ersten 4 Lebensjahre an einer ML-DS (5-8). Beide sind in der aktuellen WHO-
Klassifikation als myeloische Neoplasien bei Down-Syndrom gesondert berücksichtigt und überwiegend durch die Proliferation von megakaryoblastären Zellen charakterisiert (9, 10). Ihre Entstehung und ihr Verlauf sind durch die genetischen Besonderheiten bei Kindern mit Down-Syndrom bedingt. Sowohl die
TMD als auch die ML-DS stellen für die Betroffenen ein erhebliches Risiko dar.
Molekulare Pathogenese
Im ersten Schritt führt die Trisomie 21 zu einer Störung der Hämatopoese (11), u.a. mit Expansion megakaryo- und erythrozytärer Zellen (11). Wenn auf dem Boden dieser gestörten Hämatopoese eine Mutation in dem hämatopoetischen Transkriptionsfaktor GATA1 auftritt, entsteht die TMD (12). Die
GATA1-Mutationen resultieren in der ausschließlichen Expression eines verkürzten Proteins (GATA1s) (13).
Ohne Trisomie 21 führt die GATA1-Mutation nicht zu einer TMD (14). Für einige Patienten, die zunächst eine TMD und anschließend eine ML-DS entwickelt haben, wurde dieselbe GATA1-Mutation nachgewiesen (15). Dies spricht für eine klonale Evolution von der TMD zur ML-DS durch Anhäufung zusätzlicher
Mutationen – nach einer initialen Remission kann später dann eine Leukämie entstehen (16). Dieser mehrschrittige Krankheitsprozess ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abb. 1: Molekulare Pathogenese der TMD und ML- DS.
Klinik
Bei der TMD handelt es sich um eine heterogene Erkrankung. So gibt es einerseits Kinder, bei denen lediglich Laborauffälligkeiten bestehen und die Erkrankung zufällig bei einer Blutuntersuchung entdeckt wird. Andererseits gibt es Betroffene, für die die TMD lebensbedrohlich ist.
In den beiden vergangenen Studien der Akute-Myeloische-Leukämie-Berlin-Frankfurt-Münster (AML-BFM)- Studiengruppe wurden in dem Zeitraum von 1993 bis 2015 insgesamt 248 Kinder mit TMD erfasst (5, 7).
Die hier beobachteten Symptome sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Insgesamt zeigten 17% der Patienten bei Diagnose-stellung eine Hyperleukozytose (5, 7). Darüber hinaus ist die Leber als Ort der fetalen Blutbildung einer der Hauptmanifestationsorte der TMD. So hatte etwa die Hälfte der Patienten eine Hepatomegalie, etwa ein Viertel zeigte erhöhte Leberenzyme und jeder Fünfte zeigte eine Cholestase (5, 7). Passend hierzu wurden bei 25% der Patienten Leberfunktionsstörungen festgestellt (5, 7).
Infolgedessen entwickelten einige Kinder Aszites (12%), Pleura- (13%) und Perikardergüsse (15%) (5, 7).
Außerdem zeigten einige Patienten Gerinnungsstörungen (27%) mit anschließenden Blutungen (5, 7). In besonders schweren Fällen kam es zu Multiorganversagen. Dieses klinische Bild entspricht den
Beobachtungen anderer internationaler Studien (6, 8, 17, 18).
Insgesamt können die genannten Symptome aber auch bei Kindern mit anderen Grunderkrankungen auftreten und sind nicht spezifisch für eine TMD. Nichtsdestotrotz sollten bei Kindern mit Down-Syndrom bei Vorliegen eines oder mehrerer typischer TMD-Symptome weitere Untersuchungen (s.u.) durchgeführt werden.
Bei Progression der TMD zur ML-DS liegen meist nur unspezifische Symptome vor, welche v.a. auf die reduzierte Blutbildung zurückzuführen sind (19). Hierbei stehen v.a. Müdigkeit und Blässe (Anämie), Fieber und Infekte (Neutropenie) sowie Petechien (Thrombozytopenie) im Vordergrund (19). Darüber hinaus kann sich eine Myelofibrose entwickeln (20). Kinder mit einer TMD sollten daher innerhalb der ersten 4 Lebensjahre regelmäßig auf Zeichen für eine ML-DS untersucht werden.
Tab. 1: Symptome bei Kindern mit TMD (mod.
nach (5, 7)). *Hepatomegalie in Kombination mit erhöhten Leberenzymen und/oder Cholestase
AML-BFM- Studiengruppe
1993 bis 2015
% n (von)
Gesamt 100% 248 248
Hyperleukozytose 17% 38 230
Erhöhte AST 24% 44 183
Erhöhte ALT 26% 49 186
Gerinnungsstörung 27% 43 158
Hydrops fetalis 6% 14 242
Pleuraergüsse 13% 30 240
Perikardergüsse 15% 36 241
Aszites 12% 29 244
Splenomegalie 36% 72 201
Hepatomegalie 52% 105 201
Cholestase 19% 37 195
Leberfunktionsstörung* 25% 51 201 Intensivstationsbehandlung 35% 78 221
Beatmungspflichtigkeit 33% 60 180
Diagnose
Aufgrund des erheblichen Risikos der TMD für die Betroffenen sollte jedes Kind mit Trisomie 21 in den ersten Lebenstagen auf typische TMD-Symptome hin untersucht werden (21). Darüber hinaus sollten innerhalb der ersten Lebenstage ein Differentialblutbild sowie ein Blutausstrich angefertigt werden.
Ergibt sich hieraus der Verdacht für eine TMD, sollte eine GATA1-Mutationsanalyse folgen.
In der Leitlinie der British Society for Haematology wird die Diagnosestellung einer TMD für Kinder mit Trisomie 21 empfohlen, bei denen ein Blastenanteil von mehr als 10% und/oder typische klinische Symptome in Kombination mit einer GATA1-Mutation nachgewiesen werden (22). In der deutschen AML- BFM-Gruppe sowie der amerikanischen Studiengruppe Children’s Oncology Group (COG) wird hierbei ein Blastenanteil von 5% als ausreichend angesehen (5, 6).
Therapie
Viele Kinder mit TMD haben nur milde Symptome und erreichen auch ohne Behandlung eine spontane Remission. Dennoch bestehen durch die Erkrankung 2 Risiken: Einerseits sterben etwa 20% innerhalb der ersten 6 Lebensmonate direkt durch die TMD (Frühtod), andererseits entwickeln von den überlebenden Kindern weitere 20% innerhalb der ersten 4 Lebensjahre eine ML-DS (6-8, 17).
In vergangenen Studien wurden Risikofaktoren für den Tod durch TMD ermittelt. So zeigte sich in einer Studie der AML-BFM-Gruppe, dass Hyperleukozytose, Leberfunktionsstörungen (einschließlich
Gerinnungsstörungen), Aszites, Hydrops fetalis und Frühgeburtlichkeit mit Frühtod assoziiert sind (7).
Ähnliche Beobachtungen wurden auch in anderen Studien gemacht (6, 8, 17). Es haben sich darüber hinaus Hinweise ergeben, dass symptomatische Kinder von einer Therapie mit Cytarabin profitieren (7).
Daraufhin wurde für Kinder mit TMD, die diese Symptome (außer Frühgeburtlichkeit) zeigten, in der folgenden AML-BFM-Studie eine Behandlung mit niedrigdosiertem Cytarabin (1,5 mg/kg Körpergewicht) empfohlen (5). Hier zeigte sich dann, dass durch die systematische Behandlungsempfehlung für Kinder mit den genannten Symptomen im Vergleich zur vorherigen Studie eine signifikante Senkung der
Frühtodesrate erreicht werden konnte (5). Zugleich ist keines der Kinder ohne die genannten Symptome innerhalb der ersten 6 Monate verstorben (5), d.h. die Risikopatienten wurden verlässlich identifiziert.
Deshalb sollte bei Kindern mit Hyperleukozytose, Leberfunktionsstörungen, Aszites oder Hydrops fetalis eine niedrigdosierte Cytarabin-Therapie erwogen werden. Die amerikanische COG-Studiengruppe empfiehlt eine Cytarabin-Therapie für Kinder mit lebensbedrohlichen Symptomen (Tab. 2) (6). Aufgrund des individuellen Krankheitsverlaufs der TMD sollte die endgültige Therapieentscheidung durch den
behandelnden Arzt getroffen werden.
Tab. 2: Amerikanische COG-Studiengruppe:
Lebensbedrohliche Symptome (mod. nach (6)).
• Zeichen der Hyperviskosität
• Leukozyten > 100.000/μl
• Hepatosplenomegalie mit respiratorischen Störungen
• Herzversagen (Ejektionsfraktion < 47%
oder linksventrikuläre
Verkürzungsfunktion < 27%), welches nicht direkt durch einen
kongenitalen Herzfehler verursacht ist
• Hydrops fetalis
• Nierenversagen
• Leberversagen
• Disseminierte intravasale Koagulopathie mit Blutung
Da es sich bei der Progression von der TMD zur ML-DS wie oben beschrieben wahrscheinlich um eine klonale Evolution unter Anhäufung zusätzlicher Mutationen handelt, würde die Eliminierung des präleukämischen TMD-Klons die Entstehung der ML-DS verhindern (15, 16). Deshalb wurde in der vergangenen Studie der AML-BFM-Gruppe untersucht, ob sich die Inzidenz der ML-DS bei Kindern mit TMD durch eine niedrigdosierte Cytarabin-Therapie verringern lässt (5). Hierzu wurden sowohl
symptomatische Kinder direkt nach Diagnosestellung (s.o.) als auch Kinder, für die im Krankheitsverlauf eine minimale Resterkrankung (MRD, s.u.) nachweisbar war, behandelt (5). In der Studie zeigte sich, dass die Progression zur ML-DS durch die niedrigdosierte Cytarabin-Therapie nicht verhindert werden konnte (5) (Abb. 2). Auch in Subgruppenanalysen ergab sich kein präventiver Effekt (5). Daher besteht für Kinder, die asymptomatisch sind oder nur milde Symptome zeigen und damit kein erhöhtes Risiko für einen Frühtod haben, aktuell keine Behandlungsindikation mit niedrigdosiertem Cytarabin.
Kinder, die eine ML-DS entwickeln, erhalten innerhalb der AML-BFM-Gruppe 4 Zyklen einer
Polychemotherapie (23). Im Vergleich zu anderen AML-Therapieschemata weist diese Behandlung eine deutlich geringere Intensität auf, da bei Kindern mit Down-Syndrom einerseits in der Vergangenheit eine hohe therapiebedingte Toxizität beobachtet wurde und andererseits die ML-DS-Blasten eine hohe Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika aufweisen (24, 25).
Abb. 2: Aktuelle AML-BFM-Studie, im Vergleich zu vorher in der Studiengruppe registrierten Patienten, Kumulative Inzidenz (KI) der ML-DS (mod. nach (5, 7)).
Prognose
In der aktuellen Studie der AML-BFM-Gruppe zeigte sich für Kinder mit TMD ein 5-Jahres-Überleben von 91 ± 3% und ein 5-Jahres-ereignisfreies Überleben (EFS) von 72 ± 5% (5) (Abb. 3). 5% der Kinder sind innerhalb der ersten 6 Lebensmonate verstorben (5). Hierbei handelte es sich um symptomatische Kinder, wohingegen für asymptomatische Kinder zunächst kein erhöhtes Risiko zu Versterben bestand (s.o.). In der Folgezeit entwickelten zusätzlich 18% (kumulative Inzidenz für ML-DS 19 ± 4%) der
überlebenden Kinder eine ML-DS (Abb. 2) (5). In einer früheren Studie hatten Patienten mit
Pleuraergüssen ein erhöhtes Risiko, eine ML-DS zu entwickeln (7). Diese Beobachtung hat sich in der aktuellen Studie nicht bestätigt und keines der Symptome sowie keiner der Laborparameter war mit der Progression zu einer ML-DS assoziiert (5). Außerdem wurde in einer anderen Studie gezeigt, dass auch die Art der GATA1-Mutation keinen Einfluss auf das ML-DS-Risiko hat (26).
Es zeigte sich jedoch, dass Kinder, für die 12 Wochen nach Diagnosestellung eine MRD nachweisbar war, ein deutlich erhöhtes Risiko für die spätere Entwicklung einer ML-DS hatten (5). Die MRD wurde in dieser Studie entweder mit Hilfe von Durchflusszytometrie (FACS) oder auf Basis von molekulargenetischen Untersuchungen (Nachweis patientenspezifischer GATA1-Mutation in der quantitativen PCR) gemessen (5). Folglich sollte bei jedem Kind mit TMD eine entsprechende MRD-Messung durchgeführt werden.
Kinder, bei denen eine ML-DS diagnostiziert wird, haben insgesamt eine sehr gute Prognose (24, 27-29). In der vergangenen Studie der AML-BFM-Gruppe stand daher die Dosisreduktion und damit die Reduktion therapie-assoziierter Toxizität unter Beibehaltung der guten Prognose im Vordergrund (23). Die 5-Jahres- Überlebensrate für Kinder mit ML-DS betrug 89 ± 3% und die 5-Jahres-EFS-Rate betrug 87 ± 3% und war damit nicht geringer als in vorherigen Studien (23).
Abb. 3: Aktuelle AML-BFM-Studie, Gesamtüberleben (OS) und ereignisfreies Überleben (EFS) (mod. nach (5)).
Ausblick
Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, die Progression von der TMD zur ML-DS zu verhindern. Deshalb ist es wichtig, Kinder mit TMD klinisch engmaschig zu kontrollieren, um eine mögliche Progression frühzeitig zu erkennen. Hierbei könnten in Zukunft neue Next Generation Sequencing (NGS)-basierte Ansätze zu einer Verbesserung der MRD-Messung und damit zu einer präzisieren Risikostratifizierung sowie einer frühzeitigen Detektion einer möglichen Progression beitragen (30, 31).
Durch eine niedrigdosierte Cytarabin-Therapie ist es nicht möglich, den präleukämischen TMD-Klon vollständig zu eliminieren (5). Daher werden neue Therapien benötigt, mit denen die präleukämischen Zellen gezielt eliminiert werden. In diesem Kontext könnten Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) und Wee-1-Kinase-Inhibitoren hilfreiche Optionen sein (32-34).
Im Rahmen der ML-DS-Therapie wird es in Zukunft weiter darum gehen, sowohl die Toxizität der bestehenden Therapieschemata zu reduzieren als auch neue therapeutische Optionen für Patienten zu finden, die einen Rückfall erleiden (23). Auch hierfür bieten sich HDACi und Wee-1-Kinase-Inhibitoren als mögliche Therapeutika an (32-34).
Mit grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass HDACi u.a. bei ML-DS-Blasten eine sehr gute Wirkung erzielen und dass diese v.a über die Beeinflussung von Autophagie-assoziierten Signalwegen entfaltet wird (32). In einer Fallstudie konnte darüber hinaus bei einem Kind, welches den zweiten Rückfall einer ML-DS erlitten hatte und zuvor bereits mit einer Polychemotherapie und
Stammzelltransplantation behandelt worden war, durch den HDACi Vorinostat ein deutliches
Therapieansprechen erreicht werden (33). Eine andere Arbeit wies nach, dass Wee-1-Kinase-Inhibitoren die zytotoxische Wirkung von Cytarabin auf ML-DS-Zelllinien erhöht (34). Auf Grundlage dieser
Erkenntnisse sind für beide Medikamentengruppen und ihren möglichen Einsatz zur Behandlung der TMD und ML-DS in Zukunft weitere Studien notwendig.
Fazit
Insgesamt hat sich die Prognose für Kinder mit TMD in den vergangenen Jahren deutlich verbessert.
Nichtsdestotrotz gibt es noch einige Patienten, die an der Erkrankung versterben. Deshalb ist es in
Zukunft wichtig, alle Kinder mit Down-Syndrom auf Zeichen einer TMD (inkl. Blutbild und Blutausstrich) zu untersuchen und für symptomatische Kinder eine niedrigdosierte Cytarabin-Therapie in Erwägung zu ziehen. Dar-über hinaus sollte dann regelmäßig eine Untersuchung auf Hinweise für die Entwicklung einer ML-DS erfolgen. Hierbei können zukünftig auch MRD-Messungen (mit NGS-basierten
Messmethoden) zum Einsatz kommen.
Die TMD ist eine Erkrankung, zu deren Krankheitsentstehung auf molekularer Ebene es mittlerweile einige Erkenntnisse gibt. Diese sollten dazu genutzt werden, Therapien zu entwickeln, die gezielt in diesen Prozess eingreifen. Hierdurch könnte einerseits die Gefahr, an der TMD zu versterben, weiter gesenkt werden. Andererseits könnte dadurch dann auch das Risiko der Entwicklung einer ML-DS verringert werden. Für beides erscheinen HDACi und Wee-1-Kinase-Inhibitoren als Optionen, die in Zukunft genauer untersucht werden sollten.
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Es besteht kein Interessenkonflikt.
Nachlese Ausgabe 12/2018
Lesen Sie dazu auch: „Überlebenschancen von Kindern und Jugendlichen mit AML“
unter www.med4u.org/14458
Marius Flasinski
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
E-Mail: flasinski.marius@mh-hannover.de
Prof. Dr. med. Jan-Henning Klusmann
Universitätsklinikum Halle Klinik für Pädiatrie I Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle (Saale)
Tel.: 0345/5572388
E-Mail: jan-henning.klusmann@uk-halle.de
ABSTRACT
M. Flasinski, J.-H. Klusmann, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover/Universitätsklinikum Halle.
Transient myeloproliferative disorder (TMD) occurs only in children with
Down’s syndrome and is a possibly life-threatening disease. Moreover, patients are at risk of subsequently developing myeloid leukemia (ML-DS). Therefore, for every child with Down’s syndrome, a hematologic examination should be performed within the first days of life. Studies have shown that patients suffering from TMD-related symptoms benefit from a low-dose cytarabine treatment. So far, there is no therapeutic approach to prevent progression from TMD to ML-DS. Hence, in the future, it will be important to use basic research findings concerning pathogenesis and course of TMD and ML-DS to develop new therapies.
Keywords: Transient myeloproliferative disorder, down syndrome, children, acute myeloid leukemia
