E
inige Genmutationen führen zu zystischen Verän- derungen der Niere (Tabelle). Im Gegensatz zu den rezessiven Formen (1–3) zählt die autosomal domi- nante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) mit einer Inzidenz von 1 : 500 bis 1 : 1 000 zu den häufigs- ten hereditären Erkrankungen (4). Weltweit sind circa 5 Millionen Menschen betroffen. In vielen Ländern ist die ADPKD der vierthäufigste Grund für ein terminales Nierenversagen.Etwa 85 % der Erkrankungen werden durch Mutatio- nen im PKD1-Gen hervorgerufen, die restlichen 15 % entfallen auf PKD2-Mutationen. Im Durchschnitt erbt die Hälfte der Kinder das mutierte Gen von ihren Eltern, und die Hälfte aller Mutationsträger erleidet eine pro- gressive Niereninsuffizienz. Nach einem Krankheitsbe- ginn zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, wird das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz durch- schnittlich im Alter zwischen 50 und 60 Jahren erreicht.
Zu diesem Zeitpunkt sind die Nieren massiv vergrößert und komplett von Zysten durchsetzt (Abbildung 1).
Zu den Erstmanifestationen und frühen Komplikatio- nen zählen
die Mikro- oder Makrohämaturie (50 %) eine moderate Proteinurie (< 1 g/d) rezidivierende Zysteninfektionen
arterielle Hypertonie (30 bis 60 % der Patienten ha- ben dann jedoch noch eine normale glomeruläre Filtrationsrate [GFR])
Abdominal-/Flankenschmerzen durch Kompressi- onserscheinungen (60 %)
eine mäßiggradige Polyurie (Kasten 1).
Nierenzelltumoren treten nicht vermehrt auf. Aller- dings muss man, wenn sie vorkommen, häufig mit bila- teralen und multifokalen Tumoren rechnen.
Methoden
Auf Basis einer selektiven Aufarbeitung der aktuellen Literatur wird das Krankheitsbild der ADPKD darge- stellt und neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie und zu potenziellen Therapieansätzen aufgezeigt.
ÜBERSICHTSARBEIT
Autosomal dominante
polyzystische Nierenerkrankung
Wolfgang Kühn, Gerd Walz
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Mit 4 bis 6 Millionen Patienten weltweit zählt die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) zu den häufigsten Erbkrankheiten des Menschen.
Mutationen des PKD1- oder PKD2-Gens verursachen die Bildung von Nierenzysten, die über einen Verlauf von circa 50 Jahren zur terminalen Niereninsuffizienz führen. Me- thoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Li- teraturauswahl. Ergebnisse: Die ADPKD ist eine Systemer- krankung mit verschiedenen extrarenalen Manifestatio- nen, beispielsweise als zerebrale und aortale Aneurysmen, Herzklappenveränderungen, Kolondivertikulose, Leber- und Pankreaszysten. Zudem zeichnet sie sich aus durch spezifische Komplikationen wie zum Beispiel Hypertonie, Zysteninfektion, -blutung, - ruptur, chronische Schmerzzu- stände und Nephrolithiasis. Diese müssen dem betreuen- den Arzt geläufig sein. Diskussion: Bis vor wenigen Jahren bestand die Therapie aus der Einstellung der arteriellen Hypertonie und der Behandlung von Komplikationen. Nach erfolgreichen Therapieansätzen im Tiermodell sind Ende 2006 erste pharmakologische Studien mit Patienten be- gonnen worden, um die Progression der ADPKD zu hem- men. Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A 3022–8 Schlüsselwörter: polyzystische Nierenerkrankung, moleku- lare Medizin, Genmutation, Niereninsuffizienz, Diagnose- stellung, Differenzialdiagnose
SUMMARY
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
Introduction: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is one of the commonest inherited diseases, affecting 4 to 6 million patients worldwide. Mutations in the PKD1 or PKD2 genes lead to renal cysts, which cause end stage kidney failure over a period of 50 years. Methods:
Selective literature review. Results: ADPKD is a systemic disease with a variety of extrarenal manifestations, includ- ing intracranial and aortic aneurysms, valvular abnormali- ties, diverticulosis, and cysts in the liver and pancreas, as well as renal complications, such as hypertension, chronic pain syndromes, calculus formation, and infection, he- morrhage, or rupture of cysts, all of which must be borne in mind. Discussion: Until recently, therapy consisted of an- tihypertensive treatment and the management of compli- cations. Pharmacological treatments aimed at slowing the progression of ADPKD, derived from succesful treatments in animal models, were introduced in late 2006.
Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A 3022–8 Key words: polycystic renal disease, molecular medicine, genetic mutation, renal insufficiency, diagnosis, differenti- al diagnosis
Medizinische Klinik IV, Nephrologie und Allgemeinmedizin, Universitätsklinikum Freiburg:
Dr. med. Kühn, Prof. Dr. med. Walz
Progression
Die Progression der ADPKD verläuft individuell sehr unterschiedlich, und obwohl verschiedene Risikofak- toren identifiziert wurden, ist der Verlauf im Einzelfall schwer voraussehbar. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz. Gene- tische Faktoren spielen eine wichtige Rolle. So haben Patienten mit einer PKD2-Mutation einen milden Ver- lauf, eine terminale Niereninsuffizienz tritt oft erst nach dem 70. Lebensjahr ein. Im Frühstadium der Er- krankung wachsen die Nierenzysten ohne Beeinträch- tigung der Nierenfunktion. Die Einschränkung der Nierenfunktion beginnt etwa bei einer Nierengröße von 1 000 mL. Ab einem Nierenvolumen von
> 1 500 mL ist mit einer durchschnittlichen Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von circa 4 bis 5 mL/min/Jahr zu rechnen. Bei Patienten mit einem Nierenvolumen von > 750 mL wachsen die Nieren um
> 5 % pro Jahr (5).
Extrarenale Manifestationen Aneurysmen
Die ADPKD ist eine Systemerkrankung (Kasten 1). Mit einer Prävalenz von 4 bis 6 % tragen vor allem zerebra- le Aneurysmen durch subarachnoidale Blutungen er- heblich zur Mortalität bei (circa 5 %). Aneurysmen tre- ten insbesondere bei positiver Familienanamnese ver- mehrt auf. Es ist daher sinnvoll, bei positiver Famili- TABELLE
Übersicht über polyzystische Nierenerkrankungen
Gen Protein Klinik Alter*
Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) (Inzidenz: 1 : 500)
PKD1 Polycystin-1 Krankheitsbeginn mit 30–50 J., massiv vergrößerte Nieren, Aneurysmen (zerebrale Arterien, Aorta); 50–60 arterielle Hypertension, Nephrolithiasis, Mitralklappenprolaps und -insuffizienz, Leber- und
Pankreaszysten
PKD2 Polycystin-2 Langsam progredienter Verlauf (bessere Prognose als PKD1), ansonsten identische Symptome 70 Andere zystische Nierenerkrankungen mit autosomal dominantem Erbgang
VHL Von-Hippel- Nierenzysten (ohne Nierenfunktionsverlust) in Verbindung mit Hämangioblastomen (Kleinhirn, 20–30 Lindau Retina), Nierenzellkarzinom und anderen Tumoren (Inzidenz: 1 : 35 000)
TSC1/2 Tuberöse Nierensysten (ohne Nierenfunktionsverlust) in Verbindung mit Angiomyolipomen (Inzidenz: 1 : 10 000) 30–40 Sklerose
Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) (Inzidenz: 1 : 20 000)
PKHD1 Fibrocystin Echoreiche Nieren, Hypoplasie der Lunge, portable Fibrose 0–20
Nephronophthise (NPH) (Inzidenz: 1 : 10 000)
NPHP1 Nephrocystin In der Regel normalgroße Nieren mit Zysten am kortikomedullären Übergang, interstitielle Fibrose. 13 NPHP2 Inversin Retinitis pigmentosa (Senior-Lo/ken-Syndrom) bei NPHP1–4 in ca. 10 % der Fälle, NPHP5–6 in 100 %; < 1 NPHP3 Nephrocystin 3 zerebellare Vermisaplasie (Joubert-Syndrom) in Verbindung mit Ataxie, Polydactylie, okziptale 19 NPHP4 Nephrocystin 4 Enzephalozele (NPHP1/6, NPHP6, AHI); okuläre Motorapraxie (Cogan-Syndrom) bei NPHP1–2; 21
NPHP5 Nephrocystin 5 Leberfibrose (NPHP2–3), Situs inversus (NPHP2) 13
NPHP6 Nephrocystin 6
Medullary Cystic Kidney Disease (MCKD) (Inzidenz: < 1 : 10 000)
MCKD1 Chr. 1q21 Nierenzysten am kortikomedullären Übergang wie bei NPH, Gichtanfälle 30–60
MCKD2 Tamm-Horsefall
Seltene polyzystische Nierenerkrankung (Inzidenz: 1 : 250 000) Orofaziales, digitales Syndrom mit polyzystischen Nieren (OFD)
OFD1 OFD1 X-chromosomale Erkrankung mit kraniofazialen und digitalen Defekten und polyzystischer Nierenerkrankung
Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (Inzidenz: 1 : 140 000)
BBS1 BBS1–12 Heterogenetische polyzystische Nierenerkrankung mit multipen pleiotropen Defekten bis (Retinadegeneration, kindliche Adipositas, mentale Retardierung, Missbildungen des
BBS12 Urogenitaltraktes, Polydaktylie)
Zystische Nierenerkrankungen mit unbekanntem Erbgang
Medulläre Malformation der distalen Sammelröhre mit Nephrolithiasis (Hämaturie), eingeschränkte 40–50 Markschwammniere Nierenfunktion, tubuläre Azidose, rekurrente Harnwegsinfektionen, aber selten TNI (Inzidenz: 1 : 5000)
Solitäre multilokuläre Zysten Unilaterale (solitäre oder multilokuläre) Nierenzysten, von nicht differenziertem metanephrischen < 10 (Multizystische Mesenchym ausgehend (Zysten sind von Mesenchym umgeben), rasches Wachstum möglich, &
Nierendysplasie) in 10 % der Fälle maligne Entartung (Nephroblastom, Sarkom, Nierenzellkarzinom) 50–60
* bei terminaler Niereninsuffizienz;
Chr., Chromosom; NPH, Nephronophthise; TNI, terminale Niereninsuffizienz
enanamnese, bei verdächtigen Symptomen, wie zum Beispiel neu aufgetretenen Kopfschmerzen, oder bei Ri- sikoberufen, beispielsweise Piloten, eine Magnetreso- nanzangiografie durchzuführen (Kasten 2).
Ein Screening aller Patienten wird generell nicht empfohlen, weil die Risiken einer potenziellen Therapie beträchtlich sind. Selbst in spezialisierten Zentren be- trägt die Rate ernster Komplikationen 8 bis 12 % (6).
Allerdings liegt die Mortalität beziehungsweise die Ra- te schwerwiegender neurologischer Komplikationen nach Aneurysmenblutungen bei über 50 % (7), sodass eine Risiko-Nutzen-Abwägung im Einzelfall nicht ein- fach ist.
Aneurysmen rupturieren in der Regel bei einer Größe um 10 mm (6). Die meisten Zentren empfehlen, eine In- tervention bei einer Größe ab 5 mm vorzunehmen. Al- ternativ zur chirurgischen Intervention wird das „coil- ing“ zunehmend eingesetzt (schwere Komplikationen 3 bis 5 %, Mortalität 1 bis 2 %) ( e1). Ebenso häufig wie zerebrale Aneurysmen treten Aneurysmen der Aorta auf. Sie können im Ultraschall übersehen werden, wenn sie komplett von den Zystennieren überlagert werden.
Wahrscheinlich tragen die Rupturen dieser Aneurysmen ebenfalls signifikant zur Mortalität der Patienten bei (e2).
Andere extrarenale Manifestationen
Gelegentlich treten Herzklappenveränderungen auf, am häufigsten sind Mitralklappenprolaps (26 %) und -in- suffizienz (13 %) (e3). Kolondivertikel sind eine häufi- ge Begleiterscheinung der ADPKD, die oft erst nach ei- ner Nierentransplantation als Divertikulitis sichtbar werden (e4). Neben Nierenzysten sind Leber- und Pan- kreaszysten häufige Befunde. Ein Leberversagen ist sel- ten. Jedoch können massiv vergrößerte Leberzysten durch Kompression auf andere Organe zu schweren Symptomen, wie etwa Abdominalschmerzen, Inappe- tenz und Kachexie, führen. Diese Komplikation tritt vor allem bei Frauen auf (e5). Gelegentlich ist hier eine Le- berteilresektion oder eine Lebertransplantation indiziert (e6). Zystische Veränderungen können auch im Bereich der Gallenwege vorkommen und sich als Cholangitis manifestieren.
Renale Komplikationen Arterielle Hypertonie
Eine arterielle Hypertonie kann bei über 80 % aller Pa- tienten nachgewiesen werden. Circa 30 bis 60 % dieser Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt noch eine völlig normale Nierenfunktion. Die Hypertonie gehört jedoch zu den wichtigsten Progressionsfaktoren (8).
Weder der optimale Zielblutdruck noch das ideale An- tihypertensivum sind jedoch durch Studien ausrei- chend belegt. Aufgrund der kardiovaskulären Effekte werden bevorzugt Angiotensin-Converting-Enzym- Inhibitoren (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) eingesetzt. Eine randomisierte Studie (HALT,
„progression of polycystic kidney disease“) in den USA soll nun bei rund 1 000 Patienten klären, ob die Kombinationstherapie aus ACEI plus ARB einen Vor- teil im Vergleich zur ACEI-Monotherapie ergibt. Un- abhängig von der optimalen medikamentösen Thera- pie sollten ADPKD-Patienten auf eine kochsalzarme Diät achten (e7).
Zysteninfektionen
Die Infektion einzelner Zysten zählt zu den häufigen Komplikationen der ADPKD. Da die Zysten meist keine Verbindung mit den ableitenden Harnwegen haben, kön- nen Zysteninfektionen mit dem Befund eines sterilen Urins einhergehen. E. coli und andere gram negative Keime gehören wie bei den typischen Harnwegsinfektionen zu den häufigsten Erregern. Manche Antibiotika, insbeson- Abbildung 1:
T2-gewichtete kernspintomografi- sche Darstellung von Zystennieren (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. M. Büchert, Röntgendiagnostik, MRDAC, Univer- sitätsklinikum Frei- burg.)
KASTEN 1
Renale und extrarenale
Manifestationen der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung
R Reennaal
Mikro- oder Makrohämaturie (50 %) Proteinurie (< 1 g/d)
rezidivierende Zysteninfektionen
arterielle Hypertonie (> 80 %, 30–60 % bei normaler Nierenfunktion)
Abdominal-/Flankenschmerzen (60 %) Nephrolithiasis (20–30 %)
mäßiggradige Polyurie EExxttrraarreennaall
Leberzysten Pankreaszysten zerebrale Aneurysmen Herzklappenveränderungen Aortenaneurysmen
dere Aminoglykoside, penetrieren allerdings schlecht in Zysten und erreichen keine ausreichende Konzentration in der Zystenflüssigkeit (9). In der klinischen Praxis wer- den bevorzugt Quinolone eingesetzt, weil eine gute Zys- tenpenetranz beschrieben wurde. Schwierig ist die Be- handlung von rezidivierenden oder konservativ nicht be- herrschbaren Infektionen. Infizierte Zysten sind häufig radiologisch nicht sicher zu lokalisieren, sodass gelegent- lich eine Nephrektomie notwendig wird. Eine Nephrol- ithiasis tritt bei 20 bis 30 % der ADPKD-Patienten auf.
Die oft geringe Konzentrationsschwäche und Polyurie spielen klinisch hingegen eine untergeordnete Rolle.
Therapierefraktäre Schmerzen
Chronische Abdominalschmerzen aufgrund von Zys- tenexpansion, -ruptur, oder -infektion sind häufig (10, e8). Es ist jedoch wichtig, eine Nephrolithiasis, ein abdominales Aortenaneurysma oder ein Nierenzellkar- zinom auszuschließen. Opiate sollten wegen des Sucht- potenzials zeitlich begrenzt eingesetzt werden, nicht steroidale Antiphlogistika können die Nierenfunktion beeinträchtigen. Das Abtragen einzelner Zysten ist komplikationsbehaftet und erfordert eine strenge Indi- kationsstellung. Ein neuer Ansatz ist die laparoskopi- sche Zystendekortikation (e9).
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose der ADPKD wird in der Regel klinisch gestellt. Typisch sind
ein Alter zwischen 30 und 50 Jahren eine positive Familienanamnese (circa 70 %) deutlich vergrößerte Nieren beidseits mit multi- plen, unregelmäßig angeordneten Zysten
eine – zum Zeitpunkt der Diagnose oft nur gering – eingeschränkte Nierenfunktion.
Insbesondere der Nachweis von Leberzysten oder der Nachweis anderer extrarenaler Manifestationen helfen bei Patienten mit negativer Familienanamnese (circa 30 %) die Diagnose zu stellen. Bei Risikopatienten, wie zum Beispiel bei Kindern von ADPKD-Patienten, kann die Diagnose mittels Ultraschall ab dem 20. Lebensjahr er- hoben werden, wenn mindestens 2 Nierenzysten (bilateral) nachweisbar sind. Demgegenüber schließen fehlende Zysten die Erkrankung im Alter über 30 Jahre aus (11).
Der relativ hohe Prozentsatz negativer Familien- anamnesen wird durch eine hohe Spontanmutationsrate, inkorrekte Angaben zur Vaterschaft sowie durch eine fehlerhafte Diagnose – zum Beispiel vorzeitiger Tod durch Aneurysmenblutung – erklärt. Eine genetische Diagnostik (Kosten circa 4 000 Euro) ist nur in Ausnah- men notwendig, kann aber eine prädiktive Diagnostik bei Verwandten ermöglichen. Die Größe und Komple- xität des PKD1-Gens erlaubt den Nachweis von Muta- tionen mittels DHPLC („denaturing high performance liquid chromatography“) in 65 bis 70 % und bei direkter Sequenzierung in circa 85 % der Fälle (e10, 11). Da die eindeutige genetische Diagnose für den Patienten mit weitreichenden Konsequenzen und zum Teil auch Nachteilen verbunden ist, muss die Indikation hierfür streng gestellt und mit dem Patienten ausführlich disku-
tiert werden. Sollten die laufenden klinischen Studien zeigen, dass therapeutische Maßnahmen die Progressi- on der Erkrankung verzögern, ist eine frühzeitige gene- tische Diagnostik möglicherweise angezeigt. Eine prä- diktive Diagnostik sollte nur nach einer ausführlichen genetischen Beratung durchgeführt werden.
Von-Hippel-Lindau-Syndrom
Das autosomal dominant vererbte Von-Hippel-Lindau- (VHL-)Syndrom ist durch eine Kombination von Hämangioblastomen – insbesondere in der Netzhaut und im Kleinhirn –, Nierenzellkarzinomen und ge-
KASTEN 2
Indikation zur MRI-Angiografie der zerebralen Gefäße
positive Familienanamnese für zerebrale Aneurysmen (zum Beispiel ungeklärte, plötzliche Todesursache im jüngeren Lebensalter)
Patienten nach Ruptur zerebraler Aneurysmen elektive Operationen mit möglicher hämodynamischer
Instabilität Risikoberufe Patientenwunsch
Die Häufigkeit von zerebralen Aneurysmen liegt bei Patienten mit positi- ver Familienanamnese bei circa 16 % (die Prävalenz in der Normalbe- völkerung beträgt 1–5 % in Autopsie-Studien). Bei Patienten ohne Fa- milienanamese findet man bei 6 % Aneurysmen; diese sind in der Regel klein (1–7 mm) und rupturieren selten, sodass ein generelles Screening bei ADPKD-Patienten nicht empfohlen wird (e27).
„Zwei-Hit-Hypothese“ der Zystenentstehung. ADPKD-Patienten ver- fügen pro Zelle über ein gesundes und ein mutiertes Allel. Der he- terozygote Zustand resultiert in einer normalen Tubulusgeometrie. In einer individuellen Zelle kommt es zur somatischen Inaktivierung des zweiten Allels (zweiter „Hit“). Diese Zelle verliert die Proliferations- hemmung und bildet den Ausgangspunkt für eine neu entstehende Zyste. ADPKD, autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung
GRAFIK 1
legentlichem Auftreten von Phäochromozytomen ge- kennzeichnet (12). Im frühen Stadium können präkan- zeröse Nierenzysten vorkommen, die zu einer Nieren- vergrößerung führen und der ADPKD täuschend ähn- lich sein können. Eine Nierenfunktionseinschränkung wird beim VHL-Syndrom hingegen nicht beobachtet.
Wegweisend ist die Familienanamnese, die oft auf Tu-
moren im frühen Lebensalter hinweist, allerdings treten auch häufig Spontanmutationen auf.
Tuberöse Sklerose
Die autosomal dominante tuberöse Sklerose tritt mit ei- ner Häufigkeit von 1 : 5 000 bis 10 000 auf und wird durch Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens hervor- gerufen (13). Insbesondere Mutationen von TSC2, das in unmittelbarer Nachbarschaft zum PKD1-Gen auf Chromosom 16 liegt, führen zu polyzystischen Nieren- veränderungen, die der ADPKD ähneln. Angiomyolipo- me der Nieren, Angiofibrome, retinale Hamartome so- wie benigne neurokutane Tumoren erlauben die Ab- grenzung.
Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkran- kung (ARPKD) basiert auf einer Mutation im PKHD1- Gen. Sie manifestiert sich meistens bereits perinatal und ist neben echoreichen Nieren mit gelegentlichen korti- kalen Zysten durch eine pulmonale Hypoplasie und eine portale Fibrose charakterisiert (1). In Einzelfällen wird die Diagnose erst im späten Jugendalter gestellt (e12).
Nephronophthise
Mutationen in 6 verschiedenen Genen (NPHP1 bis NPHP6) verursachen eine autosomal rezessive Erkran- kung. Sie ist gekennzeichnet durch die Bildung von Zys- ten am kortikomedullären Übergang ohne wesentliche Vergrößerung der Nieren und führt in der Regel vor dem 20. Lebensjahr zur terminalen Niereninsuffizienz (1, 14). Charakteristisch sind zahlreiche extrarenale Mani- festationen wie Retinitis pigmentosa, zerebellare Ata- xie, okulomotorische Apraxie und Hepatomegalie (Ta- belle).
Die medulläre zystische Nierenkrankheit
Die autosomal dominante medulläre zystische Nieren- krankheit (MCKD) wird durch Mutationen von MCKD1 oder MCKD2 (Tamm-Horsfall-Protein) verur- sacht; die der MCKD1 zugrunde liegende Genmutation auf Chromosom 1q21 ist bisher unbekannt. Da die ter- minale Niereninsuffizienz im Alter zwischen 30 und 60 Jahren eintritt, ist diese Erkrankung von der ADPKD oft schwer abzugrenzen. Sie ist allerdings mit einer Häufig- keit < 1 : 10 000 deutlich seltener (14).
Pathogenese Genetik
1995 und 1996 wurden die ersten beiden Gene klo- niert, deren Mutationen für > 95 % aller ADPKD-Er- krankungen verantwortlich sind (15, 16). PKD1 und PKD2 sind auf den Chromosomen 16 und 4 lokalisiert und codieren für die beiden Proteine Polycystin-1 und Polycystin-2. Polycystin-1 ist ein großes, membran- verankertes Protein mit circa 4 302 Aminosäuren (14, 15, e13). Seine genaue Funktion ist unbekannt. Poly- cystin-1 interagiert mit Polycystin-2 (e15, 16). Polycys- tin-2 ist ein Calcium-durchlässiger Ionenkanal der TRP-Familie (16) und sowohl an der Plasmamembran Die Zilienhypothese: Die Zilie funktioniert als Flusssensor. Eine
Auslenkung der Zilie durch Fluss führt zu einem Anstieg des Intra- zellulären Calciums und noch unklaren nachgeschalteten Signalkas- kaden. Voraussetzung für die Zilienfunktion sind intaktes Polycystin 1 und 2.
GRAFIK 2
Der mTOR Signalweg: mTOR ist Teil von mTORC1 und -2. mTORC1 aktiviert den Metabolismus der Zelle in Abhängigkeit von Wachs- tumsfaktoren und Nährstoffen. Er wird vom TSC1/TSC2-Komplex ge- hemmt. TSC2 ist bei der tuberösen Sklerose mutiert. TSC2 codiert für Tuberin, das mit Polycystin-1 interagiert. Die Hemmung von mTORC in Zystennieren durch Rapamycin resultiert in einer erhöhten Apopto- serate in Zystenzellen (modifiziert nach Wullschleger et al. [e26]).
GRAFIK 3
als auch im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokali- siert. Im ER fördert es die Entleerung der ER-Calcium- Speicher nach Stimulation von Rezeptoren in der Plas- mamembran (e17).
PKD1/PKD2-Knockout-Mäuse
Deletionsexperimente („knockout“) in Mäusen haben die Bedeutung von PKD1 und PKD2 in der Pathogene- se der ADPKD bewiesen (17, 18, e18–21). Interessan- terweise erkranken jedoch nur homozygote Tiere, wo- hingegen heterozygote Tiere einen relativ unauffälligen Verlauf zeigen (e18). Den Widerspruch zur menschli- chen Erkrankung erklärt die sogenannte Zwei-Hit- Theorie (18, 19). Danach wird – ähnlich wie bei Tumor- suppressorgenen – zunächst eine Keimbahnmutation von einem Elternteil geerbt (Grafik 1). Nur die tu- bulären Zellen, bei denen eine zweite, somatische Muta- tion auftritt, haben das Potenzial zur Zystenbildung.
Diese Theorie mag erklären, warum es nur bei etwa 1 % aller Nephrone zu Zysten kommt.
Ziliäre Hypothese der Zystenentstehung
Nahezu alle Säugetierzellen weisen Zilien auf. Die Zili- enhypothese (20) entstand vor mehr als 10 Jahren mit der Analyse der zystischen orpk-Maus („Oak Ridge po- lycystic kidney mouse“). Dieses Mausmodell trägt eine Mutation in einem essenziellen Zilienprotein (21). Die Auslenkung der Monozilie durch einen Flüssigkeits- strom führt zu einer Zunahme der intrazellulären Cal- ciumkonzentration von Tubuluszellen (22, e22) (Gra- fik 2). Bei Mutationen von Polycystin-1 oder Hemmung der Polycystin-2-Funktion bleibt dieser Calciumanstieg aus (e23). Man nimmt an, dass der Polycystin-Komplex einen Mechanosensor bildet, der durch Zilienbewegung aktiviert wird. Unklar bleibt, welche zellulären Pro- gramme hierdurch ausgelöst werden. Erste Befunde sprechen dafür, dass die Zilie für die räumliche Anord- nung der tubulären Epithelzelle wichtig ist.
Therapie der PKD im Tiermodell
Zystenzellen sezernieren Flüssigkeit. Die Sezernierung wird über eine Erhöhung der intrazellulären cAMP- Konzentration stimuliert. Eine Komponente der Zysten- flüssigkeit ist antidiuretisches Hormon (ADH), das über den Vasopressin-2-Rezeptor zur cAMP-Erhöhung bei- trägt. Es konnte gezeigt werden, dass Vasopressin-2- Rezeptor-Antagonisten das Zystenwachstum in ver- schiedenen Tiermodellen hemmen und die Nierenfunk- tion günstig beeinflussen können (23, e24). Ein ähnlich positiver Effekt ist auch für ein immunsuppressives Me- dikament aus der Transplantationsmedizin, den mTOR- Inhibitor Rapamycin nachgewiesen worden (mTOR,
„mammalian Target of Rapamycin“) (24, e25): In 3 verschiedenen PKD-Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Therapie mit Rapamycin das Zystenwachstum dras- tisch hemmen kann. Die mTOR-Kinase ist Teil zweier Multiproteinkomplexe, mTORC1 und -2, von denen der erste durch Rapamycin inhibiert wird (Grafik 3) (e26).
mTORC1 wird durch den TSC1/TSC2-Komplex ge- hemmt. Mutationen von TSC1 oder TSC2 führen zur tu-
berösen Sklerose (TSC), die vor allem bei TSC2-Muta- tionen mit polyzystischen Nierenveränderungen einher- geht. Aktuelle Daten zeigen, dass Polycystin 1 mit mTOR und Tuberin, dem Produkt des TSC2 Gens, inter- agiert (25). Seine Funktion könnte darin bestehen, in Verbindung mit Tuberin mTORC1 zu hemmen. Tatsäch- lich scheint mTOR in Zystenepithelzellen deutlich hochreguliert zu sein, was eine rationale Grundlage für die pharmakologische Intervention mit Rapamycin dar- stellt. Die Wirkweise von Rapamycin wird dadurch er- klärt, dass es zur Apoptose von Zystenzellen führt. Da Rapamycin in verschiedenen Tiermodellen wirksam ist, kann man davon ausgehen, dass TSC/mTOR auch bei anderen Formen der polyzystischen Nierenerkrankung eine Rolle spielt (Abbildung 2). Interessanterweise wur- de bei einer statistisch nicht aussagekräftigen Anzahl Rapamycin-behandelter transplantierter Patienten (n = 4) eine Abnahme des Eigennierenvolumens festge- stellt, die deutlich über der von ADPKD Patienten ohne Rapamycin lag (25).
Klinische Studien
Gegenwärtig sind insgesamt 7 offene pharmakologische Interventionsstudien unter dem Kennwort „ADPKD“
bei den National Institutes of Health (NIH; http://clinical trials.gov/) registriert, 2 davon im deutschsprachigen Raum.
In Deutschland und Österreich wurde Ende 2006 eine erste klinische Studie mTOR-Inhibitoren begonnen.
Diese Studie wird insgesamt 400 Patienten umfassen.
Die Patienten erhalten doppelt verblindet entweder Pla-
Abbildung 2:
Hemmung von mTOR durch Rapamycin verlangsamt das Nierenwachstum bei Zystennieren im Tiermodell. Thera- pie von polyzysti- schen pcy-Mäusen mit Rapamycin für 6 Wochen führt zu geringerem Nieren- wachstum;
a) im Vergleich zu Vehikel behandelten Tieren;
b) Darstellung mittels T2 gewichteter Kern- spintomografie.
Maßstab 1 cm. (Mit freundlicher Geneh- migung von Dr. M.
Büchert, Röntgen- diagnostik, MRDAC, Universitätsklinikum Freiburg.) PKD, polyzystische Nierenerkrankung
a
b
cebo oder Everolimus; es wird ein Talspiegel wie nach Nierentransplantation von 3 bis 8 ng/mL angestrebt. Pa- tienten mit einer bereits eingeschränkten Nierenfunkti- on (GFR 30 bis 89 mL/min) oder deutlich vergrößerten Nieren (= 1 000 mL) im Alter von 18 bis 65 Jahren kön- nen an dieser Studie teilnehmen, wenn sie zuvor keine schwerwiegenden Infektionen oder Aneurysmenblutun- gen hatten. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die kernspintomografisch gemessene Vergrößerung des Nierenvolumens nach 24 Monaten. Die sekundären Endpunkte umfassen die Veränderung der Nierenfunkti- on, die Inzidenz des terminalen Nierenversagens, Ver- änderung des Blutdrucks und die Tolerabilität der Stu- dienmedikation.
Eine zweite schweizer Studie untersucht den Einfluss von Sirolimus auf das Nierenvolumen von ADPKD-Pa- tienten. Die Studie ist unverblindet und wird 100 Patien- ten mit einer glomerulären Filtrationsrate von über 70 mL/min über 2 Jahre beobachten. Weitere Studien untersuchen den Einfluss von Somatostatinanaloga (Ita- lien und USA) und die Doppelblockade des Renin-An- giotensinsystems (NIDDK, USA).
Ausblick
Die ADPKD ist die häufigste symptomatische monogen erbliche Krankheit. Sie ist bis dato nicht behandelbar und führt bei der Hälfte der Betroffenen zur terminalen Niereninsuffizienz. In den letzten 3 Jahren wurden erst- mals erfolgreiche Therapieansätze in Tiermodellen der ADPKD erprobt, die derzeit in kontrollierten Therapie- studien an Patienten untersucht werden. Diese Entwick- lung lässt hoffen, dass spezifische Therapien in greifba- re Nähe gerückt sind.
Interessenkonflikt
Dr. Kühn erhielt Vortragshonorare von der Firma Novartis. Prof. Walz ist Leiter der klinischen Prüfung (LKP) bei der von der Firma Novartis durchgeführten Studie zur Wirksamkeit von Certican bei ADPKD und als Berater für Novartis tätig.
Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 3. 2007 revidierte Fassung angenommen: 10. 7. 2007
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. E. Wolfgang Kühn Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße 55 79106 Freiburg
E-Mail: wolfgang.kuehn@uniklinik-freiburg.de
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ÜBERSICHTSARBEIT
Autosomal dominante
polyzystische Nierenerkrankung
Wolfgang Kühn, Gerd Walz
