Archiv "Diabetes mellitus mit monogen determinierter Störung der Beta-Zell-Funktion: Maturity-onset Diabetes of the Young" (26.03.2004)

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D

er Typ-2-Diabetes-mellitus ist eine häufige Erkrankung, deren Ur- sache genetisch und pathophysiologisch heterogen ist. Typischerweise liegt neben der Insulinresistenz an den peripheren Insulinzielgeweben gleich- zeitig ein Sekretionsdefekt während der frühen Phase der Insulinsekretion vor.

Eine maternale genetische Komponen- te wird häufig beobachtet. Vom klassi- schen Typ-2-Diabetes-mellitus unterscheidet sich der „maturity-onset diabetes of the young“ (MODY) durch zahlreiche typische Charakteristika: Neben einer Familienanamnese mit autosomal dominantem Erbgang fällt besonders das bei der Manifestation niedrige Le- bensalter auf (Tabelle 1). Allerdings wird auch der klassische Typ-2-Diabe-

tes-mellitus zunehmend bei jüngeren Menschen diagnostiziert, sodass bezüg- lich des Manifestationsalters Überlap- pungen bestehen können.

In den letzten Jahren haben Fort- schritte bei klinischen und molekular- genetischen Untersuchungen zur Iden- tifikation von sechs MODY-Genen und damit zur Charakterisierung von sechs unterschiedlichen Krankheitsbil-

dern geführt (Tabellen 2 und 3). Nach der alten Nomenklatur, die in der klinischen Praxis weiterhin Gültigkeit besitzt, werden diese Erkrankungen mit MODY 1 bis 6 bezeichnet. In der neu- en Nomenklatur wird MODY-Diabe- tes nach dem jeweiligen Gendefekt be- nannt, um die Tatsache zu berücksich- tigen, dass in Zukunft weitere MODY- Gene identifiziert werden könnten.

Fünf Gene kodieren für die Transkrip- tionsfaktoren „hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha“ (MODY 3), HNF1-beta (MODY 5), HNF4-alpha (MODY 1), „insulin promoter factor-1(IPF- 1)/pancreatic duodenal homeobox-1“

(PDX-1) (MODY 4), NeuroD/BETA2 (MODY 6) und ein Genprodukt ist das Enzym Glukokinase (MODY 2), der

Diabetes mellitus mit

monogen determinierter Störung der Beta-Zell-Funktion

Maturity-onset Diabetes of the Young

Hans-Christoph Fehmann¹(), Mathias Z. Strowski², Burkhard Göke³

Zusammenfassung

Eine Subgruppe des Diabetes mellitus ist der

„maturity-onset diabetes of the young“ (MO- DY). Typisch ist die frühe Manifestation und die autosomal dominante monogene Vererbung.

Mutationen in sechs verschiedenen Genen ver- ursachen jeweils klinisch unterschiedliche Krankheitsbilder. Fünf dieser Gene kodieren für die Transkriptionsfaktoren „hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha“, HNF-1beta, HNF-4alpha,

„insulin promotor factor-1“ und NeuroD/BE- TA2, ein Gen kodiert für die Glukokinase, einen intrazellulären Glucosesensor im endokrinen Pankreas. Patienten mit Mutationen im Gluko- kinase-Gen entwickeln infolge verminderter Sensitivität der Beta-Zellen gegenüber Glucose eine milde und über Jahre stabile Hyperglykämie und sehr selten diabetische Spätkomplikatio- nen. Die anderen MODY-Formen sind durch ausgeprägtere und progrediente Hyperglykä- mie mit deutlich verminderter Insulinprodukti- on gekennzeichnet. Dabei können Diabetes-ty- pische Folgekomplikationen auftreten. Eine medikamentöse Therapie ist meist erforderlich.

In Abhängigkeit vom betroffenen Gen findet man weitere Symptome: bei der HNF-1alpha-

Mutation eine erniedrigte „Nierenschwelle“

für Glucose mit verstärkter Glukosurie, bei der HNF-4alpha-Mutation einen veränderten Lipid- stoffwechsel und bei der HNF-1beta-Genmuta- tion Nierenzysten und Veränderungen der Ge- nitalorgane. Die Verdachtsdiagnose MODY- Diabetes kann molekulargenetisch bestätigt werden, sodass die adäquate Therapie einge- leitet werden kann.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, MODY, Mo- lekularbiologie, Genmutation, Typ-2-Diabetes mellitus

Summary

Maturity-Onset Diabetes of the Young Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a subgroup of diabetes mellitus. The early onset and the autosomal dominant mode of inheritance are typical features of this dis- ease. Mutations in six different genes are responsible. Five genes code for transcription factors and one for glucokinase, which acts as a pancreatic intracellular glucose sensor.

Patients with mutations in the glucokinase

gene are characterized by a mild and stable hyperglycemia and diminished sensitivity of pancreatic islet beta-cells towards glucose.

Complications are unusual. Hyperglycemia is more pronounced when the gene encoding transcription factors (hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha, HNF1-beta, HNF4-alpha, insulin promoter factor-1 and NeuroD/BETA2) is mu- tated, because insulin production is strongly reduced. These patients are at risk for diabetes- associated complications. Treatment is necessary to maintain normoglycemia. Patients with a mutation in genes encoding transcription factors may also have other symptoms. Muta- tions in the HNF-1alpha gene results in lower- ing of the renal threshold for glucose follow- ed by glucosuria. Mutations in the HNF-4alpha gene cause alterations of lipid metabolism and patients with HNF-1beta mutations may have renal cysts and developmental changes of genitals. Exact diagnosis is confirmed by genetic testing that makes an adequate therapy possible.

Key words: diabetes mellitus, MODY, molecular biology, gene mutation, glucokinase, diabetes mellitus type 2

1Praxis für Innere Medizin, Diabetologische Schwerpunkt- praxis, Marburg

2Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Ga- stroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel (Direk- tor: Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann), Campus Virchow- Klinikum, Charité – Universitätsmedizin, Berlin

3Medizinische Klinik II, Standort Großhadern (Direktor:

Prof. Dr. med. Burkhard Göke), Ludwig-Maximilians-Uni- versität, München

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intrazelluläre pankreatische Glucose- sensor. Diese Gene werden in den in- sulinproduzierenden Beta-Zellen der Pankreasinsel exprimiert und induzie- ren in mutiertem Zustand Störungen der Insulinsekretion.

Klinisch genetische Untersuchun- gen ergaben, dass circa ein bis fünf Pro- zent der Patienten mit Diabetes mellitus an einer MODY-Diabetesform er- krankt sind (40). Die sechs verschiedenen Formen von MODY sollen im Fol- genden näher beschrieben werden.

Dies ist von besonderer Bedeutung, da sich nicht nur die Prognose und Thera- pie des MODY von der des Typ-2-Dia- betes-mellitus unterscheiden kann (24), sondern die jeweiligen MODY- Formen verschiedene Behandlungs- strategien erfordern. Therapiestudien speziell zum MODY liegen bisher nicht vor.

MODY 2 (Glukokinase)

MODY 2 ist die zweithäufigste MO- DY-Form, die sich bereits in der Kind- heit oder im Erwachsenenalter, bei- spielsweise während der Schwanger- schaft, manifestieren kann und durch Mutationen im Glukokinase-Gen verursacht wird (26). In der Beta-Zelle katalysiert das Genprodukt, das Enzym Glukokinase, die Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat.

In der Leber spielt Glukokinase eine Rolle bei der Speicherung von Glyko- gen in der postprandialen Phase. He- terozygotie für Mutationen des Gluko- kinase-Gens führt zu einer verminderten Enzymaktivität der Glukokinase.

Bislang wurden mehr als 130 verschiedene Mutationen beschrieben (27).

Mutationen in verschiedenen Regio- nen des Gens beeinflussen die Enzym- aktivität in unterschiedlichem Maß.

Pathophysiologisch resultiert daraus eine verminderte Glykogenspeiche- rung und gesteigerte Glukoneogenese in der Leber sowie eine verminderte Empfindlichkeit der Beta-Zellen ge- genüber Glucose (12). Klinisch ist für MODY 2 eine eher milde Hyperglykä- mie typisch. Da eine Glukokinase- Genmutation lediglich eine Verminde- rung der Empfindlichkeit für Glucose verursacht, ist eine Beta-Zell-Erschöp-

fung auch im langen Verlauf unwahr- scheinlich. Eine Progression zu höhe- ren Glucosekonzentrationen mit einer hochgradig eingeschränkten Insulinse- kretion wird nicht beobachtet. Daher ist mit Spätkomplikationen sehr selten zu rechnen. Für die meisten Patienten ist eine konsequente Kohlenhydrat- kontrollierte Diät ausreichend, eine Pharmakotherapie ist nur selten erforderlich.

Die extrem seltene Homozygotie für Mutationen im Glukokinase-Gen hat neben einer Wachstumsretardie- rung einen ausgeprägten Insulinman- gel zur Folge, der sich bereits in den er- sten Lebenstagen manifestiert (49). Ei- ne sofortige Insulintherapie ist indizi- iert.

MODY 1 (HNF-4alpha) und MODY 3 (HNF-1alpha)

MODY 1 und 3 werden durch Mutatio- nen in den Genen „hepatic nuclear factor 4 alpha“ (HNF-4alpha) (MODY 1) und HNF-1alpha (MODY 3) verursacht. Die Genprodukte HNF-4alpha und HNF-1alpha entfalten ihre Wir- kungen im Zellkern als Transkriptions- faktoren. Sie werden neben der Leber auch im Darm, in den Nieren, in den Genitalorganen und in den pankreatischen Inseln exprimiert. Beide Trans- kriptionsfaktoren regulieren in den Beta-Zellen die gewebespezifische Ex- pression des Proinsulins sowie Protei- ne, die am Glucosetransport und -me- tabolismus sowie an mitochondrialen

´ Tabelle 1 ^´

Charakteristische Unterschiede zwischen MODY und klassischem Typ-2-Diabetes-mellitus

MODY Typ-1-Diabetes- Typ-2-Diabetes-

mellitus mellitus

Häufigkeit 1–5 % 5–10 % 80–95 %

Häufigstes Mani- Jugend und Kindheit bis Späteres festationsalter früheres Erwach- Erwachsenenalter Erwachsenenalter

senenalter

Ätiologie Monogen Genetische Prädis- Polygen,

position, multifaktoriell multifaktoriell

Vererbung Autosomal domi- Variabel Variabel, maternal

nant (Penetranz häufiger als paternal

80–90 %)

Autoimmun- Nein Ja Nein

komponente

Habitus Normalgewicht Normalgewicht Häufig Übergewicht

Beginn Schleichend Rapid Schleichend

Schweregrad der Mild bis moderat Schwer Variabel Hyperglykämie

Neigung zu Nein Ja Nein

Ketoazidose

Begleit- Sehr selten Keine Häufig Teil des meta-

erkrankungen (Malformation bolischen Syndroms mit

von Nieren, Hypertonus, Fettstoff-

Genitalien) wechselstörung und

Insulinresistenz

Insulin- Vermindert Vermindert bis Hyperinsulinämie mit

sekretion fehlend gestörter 1. Phase der

Insulinfreisetzung

Insulin- Normal Normal Vermindert

sensitivität

Insulinabhängig- Nein Ja Nein

keit bei Diagnose- stellung

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Stoffwechselprozessen beteiligt sind (3, 8, 22, 23, 29, 37, 39, 50, 51, 53, 54, 56, 71, 73, 74, 75, 78). In der Leber wird die Expression von Genen beeinflusst, deren Genprodukte für die Regulation des Lipidstoffwechsels bedeutsam sind (68). HNF-4alpha moduliert auch die Expression von HNF-1alpha in Beta- Zellen (29, 32). Daher haben MODY 1 und MODY 3 zahlreiche Gemeinsam- keiten. Im Vergleich zu MODY 2 ent- wickelt sich die Hyperglykämie bei MODY 1 und 3 etwas später, häufig in der frühen (MODY 3) oder späten (MODY 1) Phase der Pubertät. Patho- physiologisch liegt eine deutlich verminderte Insulinproduktion vor, die im Krankheitsverlauf noch weiter ab- nimmt.Typisch sind zunächst nur leicht erhöhte Nüchternglucosespiegel sowie ein starker Glucoseanstieg nach Glu- cosebelastung, der mit einer inadäquat verminderten Insulinantwort einher- geht (11, 41, 59, 66). Die Hyperglykä- mie nimmt im weiteren Verlauf der Er- krankung zu und kann sehr ausgeprägt sein. Mikro- und makrovaskuläre Spät- komplikationen treten bei MODY 1 und MODY 3 in Abhängigkeit von der

Stoffwechsellage genauso häufig auf wie beim Typ-2-Diabetes-mellitus (33, 67).

Der MODY 3 ist die häufigste Form von MODY-Diabetes in Europa, Nord- amerika und Japan. Es wurden zahlreiche Mutationen mit unterschiedlicher Lokalisation im HNF-1alpha-Gen gefunden (2, 4, 10, 18, 20, 21, 25, 29, 63, 64, 65, 66, 76). Interessanterweise erkranken Patienten mit MODY 3 etwa zehn Jahre früher, wenn sie das mutierte Gen von der Mutter erhalten haben (38).

Zusätzlich zu den bereits erwähn- ten Abnormalitäten haben Patienten mit MODY 3 eine verminderte renale Glucosereabsorption, die in einer niedrigen „Nierenschwelle“ für Glu- cose mit einer verstärkten Glukosurie resultiert. HNF-1alpha wird in den Nieren exprimiert und ist offensicht- lich für die Expression renaler Anio- nenaustauscher von Bedeutung (13).

Die Expression renaler Anionenaus- tauscher ist bei Patienten mit MODY 3 vermindert.

Kürzlich wurde über einen Polymor- phismus im HNF-1alpha-Gen berich-

tet, der mit einer peripheren Insulinre- sistenz assoziiert ist (15). Die Insulinse- kretion war nicht verändert. Am ehesten ist hier der hepatische Glucoseme- tabolismus gestört. Detaillierte Studien stehen noch aus.

Aus praktischer Sicht ist zu beachten, dass ein Teil der Patientinnen mit Ge- stationsdiabetes Träger von HNF-1al- pha-Genmutationen ist (61). Ein Anteil der Antikörper-negativen Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus und einer aus- geprägten Familienanamnese trägt Mu- tationen im HNF-1alpha-Gen und muss als MODY 3 klassifiziert werden. Für die Prognose und Therapie ist dies von Bedeutung.

Im Gegensatz zu MODY 3 ist MO- DY 1 (Mutation in HNF-4alpha-Gen) eher selten zu finden (77). Daher stüt- zen sich Erkenntnisse über die patho- physiologische Bedeutung dieses Gens auf Beobachtungen von experimentel- len Mutationsmodellen. Die Penetranz der MODY-1-Genmutation ist geringer und das durchschnittliche Manifestati- onsalter ist höher als bei MODY 3. He- terozygotie für HNF-4alpha-Genmuta- tionen führt beim Menschen zu einer hochgradig eingeschränkten Insulin- freisetzung. Darüber hinaus wurden verminderte Plasmaspiegel von Triglyzeri- den und Apolipoproteinen bei hetero- zygoten Trägern von Mutationen des HNF-4 alpha-Gens beschrieben (42).

Im Zellmodell resultierte die Überex- pression einer dominant negativen HNF-4alpha-Mutante in einer Störung des mitochondrialen Stoffwechsels mit nachfolgender Reduktion der Insulin- produktion und -sekretion (69). Enzy- me des Glucosestoffwechsels waren geringer exprimiert, und HNF-1alpha war fast nicht nachweisbar, da – wie bereits erwähnt – HNF-4alpha die Expression von HNF-1alpha reguliert (56, 62). Ho- mozygotie für HNF-4alpha-Genmuta- tionen führt sogar zu einem letalen Phä- notyp im Tiermodell (14).

Zusätzlich zu den beschriebenen Mutationen wurde in einer Familie eine Mutation im Pankreas-spezifischen Promotor des HNF-4alpha-Gens ent- deckt (59).An diese DNA-Sequenz bindet normalerweise der Transkriptions- faktor PDX-1. Offenbar wird die Funk- tion der Beta-Zellen durch komplexe Interaktionen auf der Ebene der Gen-

´ Tabelle 2 ^´

Genetik von MODY

MODY-Form Gen Abkürzung Chromosom Funktion

Lage in der Beta-Zelle

MODY 1 Hepatic Bindet an HNF-1alpha-

nuclear und IPF-1-Promotor, regu-

factor 4 HNF-4alpha 20q liert die HNF-1alpha- und

alpha IPF-1-Gentranskription

MODY 2 Glukokinase GK 7p Katalysiert die Phosphory-

lierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat

MODY 3 Hepatic Reguliert die Insulin-

nuclear Gentranskription

factor 1 HNF-1alpha 12q alpha

Insulin

promoter IPF-1 factor-1

Pancreatic

duodenum PDX-1 homebox-1

MODY 5 Hepatic Reguliert die HNF-4alpha-

nuclear Gentranskription

factor 1 HNF-1beta 17q

beta

MODY 6 NeuroD1/ NeuroD1 2q Reguliert die Insulin-

BETA2 Gentranskription

MODY 4 13q Reguliert die Insulin-

Gentranskription

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transkription reguliert. Die Entdeckung weiterer MODY-Mutationen und deren Nachbildung im Zellmodell wird hier neue Erkenntnisse liefern.

Für die Therapie dieser beiden MODY-Formen reichen diätetische Maß- nahmen meist nicht aus, und eine rasche Umstellung auf eine medikamentöse Be- handlung ist dann häufig erforderlich.

Als Option bieten sich zu Beginn (nied- rig dosierte) Sulfonylharnstoffe an, die aufgrund ihrer insulinotropen Wirkung eine wirksame Senkung der Hyper- glykämie bei beiden MODY-Formen hervorrufen (52). Bei weiterer rückläufi- ger Insulinsekretion ist eine intensivierte Insulintherapie nach dem Basis-Bolus- Prinzip anzustreben.

MODY 4 (PDX-1/IPF-1)

MODY 4 wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor „pancreatic duodenum homeobox-1“, auch „insulin promoter factor-1“ (PDX-1, IPF-1) ge- nannt, verursacht (31, 57). Die Expres- sion von PDX-1 ist für die Entwick- lung des Pankreas von entscheidender Bedeutung (1, 28, 35, 58). Homozygo- tie für diese Mutation führt im Tier- modell zur Pankreasaplasie mit neo- natalem Diabetes mellitus und exokri- ner Pankreasinsuffizienz (58). Beim

Menschen wurde eine homozygote Punktmutation des PDX-1-Gens beschrieben, die analog zum Tiermodell mit einer Agenesie des Pankreas assoziiert war (58). Die heterozygote PDX-1-Mutation beim Menschen hat einen milden Diabetes mellitus mit eingeschränkter Glucose-induzierter Insulinsekretion zur Folge, der autosomal dominant vererbt wird (17).

PDX-1 ist in pankreatischen Beta- Zellen für die Aufrechterhaltung dieses Phänotyps verantwortlich, indem es die Expression Beta-Zell-spezifischer Ge- ne reguliert und das Glukagon-Gen supprimiert. Im Zellmodell hat die Aus- schaltung von PDX-1 eine verminderte Expression von Proinsulin, den Prohor- mon-Konvertasen PC 1/3 und PC 2 (diese Enzyme schneiden Insulin aus Proinsulin heraus), des ATP-sensitiven Kaliumkanals (Rezeptor für Sulfonyl- harnstoffe) und des Rezeptors für „glukagon-like peptide-1“ zur Folge (9, 70).

Daher liegt beim MODY 4 am ehesten eine kombinierte Störung aus einer verminderten Insulinproduktion, einer ge- störten Proinsulin-Prozessierung und einem Sekretionsdefekt vor. Auf Sul- fonylharnstoffe sollte bei verminderter Expression ATP-sensitiver Kalium- kanäle verzichtet werden. Bei Hyper- glykämie ist eine Insulintherapie anzustreben.

MODY 5 (HNF-1beta)

MODY 5 wird durch Mutationen im HNF-1beta-Gen verursacht. Strukturell weist das Genprodukt HNF-1beta eine hohe Homologie mit HNF-1alpha auf.

Beide Transkriptionsfaktoren können Heterodimere bilden und gemeinsam an die entsprechenden DNA-Sequen- zen binden. Die Funktionen von HNF- 1beta in Beta-Zellen sind noch nicht ausreichend charakterisiert.

Das klinische Bild dieser extrem sel- tenen Genmutation ist sehr typisch und unterscheidet sich von den anderen MODY-Formen. Neben dem Diabetes mellitus liegt eine Nierenerkrankung mit Nierenzysten und Nierenhypopla- sie vor (6, 44, 46, 48), die in bildgeben- den Verfahren nachgewiesen werden können (7). Deshalb kann MODY 5 im Rahmen der Abklärung von entsprechenden Nierenerkrankungen diagnostiziert werden. Für die recht typische Assoziation von Nierenerkrankungen mit dieser MODY-Form wurde sogar der klinische Terminus „renal cysts and diabetes“ (RCAD) eingeführt. Bis zu 50 Prozent der Betroffenen erleiden noch vor dem 45. Lebensjahr eine ter- minale Niereninsuffizienz mit der Kon- sequenz einer lebenslangen Dialyse oder Nierentransplantation. Diese Er- krankung darf nicht mit einer diabeti-

´ Tabelle 3 ^´

Pathophysiologie und klinische Aspekte des MODY 1–6

MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6

Patho- Reduzierte Reduzierte Reduzierte Reduzierte Reduzierte Unbekannt

physiologie Insulinsekretion Insulinsekretion Insulinsekretion Insulinsekretion, Insulinsekretion

verminderte defekter Rezeptor

Glykogensynthese für Sulfonyl-

harnstoffe

Schweregrad Schwer Mild Schwer Mild Schwer Limitierte

der Hyper- (progressiv) (progressiv) (progressiv) Datenlage

glykämie

Komplikationen Angiopathie Keine oder (schwere) Unbekannt Retinopathie Unbekannt

extrem selten Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie

Andere Niedrige Reduziertes Renale Pankreasaplasie Nierendefekte Limitierte

Manifestationen Triglyceride Geburtsgewicht, Glukosurie (bei homozygoter (Zysten, Hypo- Datenlage

insulinpflichtiger Mutation) plasie, Nieren-

Diabetes (nur bei insuffizienz),

homozygoter Malformation der

Mutation) Genitalien

(Vaginalaplasie, Uterushypoplasie)

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schen Nephropathie verwechselt werden. Da die homozygote HNF-1beta- Deletion bereits im frühen Embryonal- stadium letal ist und heterozygote Tiere normale Nieren haben, sind zugrunde liegende Mechanismen dieser Defekte weitgehend unbekannt. HNF-1beta- Mutationen können mit anderen Ab- normalitäten vergesellschaftet sein. Ne- ben einer Pylorusstenose findet man bei den betroffenen Frauen zusätzlich angeborene Veränderungen an den Ge- nitalorganen wie Vaginalaplasie und ein rudimentärer Uterus (34, 44).

MODY 6

(NeuroD1/Beta 2)

MODY 6 wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor NeuroD1 (Syno- nym: Beta 2) verursacht (45, 47). Bis- lang wurden nur wenige Familien mit NeuroD1/Beta2-Mutationen identifiziert. Neben einer Regulation der Insu- lin-Genexpression scheint dieser Trans- kriptionsfaktor für die Entwicklung der endokrinen Pankreasinseln von Bedeu- tung zu sein (16). Im Tierexperiment ist die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei NeuroD1/Beta2-defizienten Mäu- sen vom genetischen Hintergrund ab- hängig. Ob dies beim Menschen auch so ist, bleibt zu klären. Es wurde jedoch über eine Assoziation eines NeuroD1/

Beta2-Polymorphismus mit Typ-1-Dia- betes-mellitus in Japan berichtet (35).

Andere MODY-Formen wahrscheinlich

Bei etwa 20 Prozent der Patienten mit einem klinisch gesicherten MODY las- sen sich keine Mutationen in einem bekannten MODY-Gen nachweisen (43).

Es wird daher vermutet, dass noch weitere MODY-Gene existieren (27). Mög- licherweise gehört der Transkriptions- faktor Islet-1 dazu. Eine Islet-1-Mutati- on wurde in einer japanischen Familie mit MODY gefunden (55). Ob es sich um einen Einzelfall oder um eine häufi- gere Mutation handelt, bleibt abzuwar- ten. Bei einem Patienten, dessen Familie einen MODY-Diabetes aufweist, wurde eine Mutation im Gen der Transglutami- nase 2 gefunden. Transgene Mäuse mit

einem defekten Transglutaminase-2- Gen weisen eine eingeschränkte Insu- linsekretion auf (5). Möglicherweise ist das Transglutaminase-2-Gen ein weiterer MODY-Kandidat.

Schwangerschaft und Gestationsdiabetes

Die häufigsten Mutationen, die mit Ge- stationsdiabetes einhergehen, betreffen das Glukokinase- und HNF-1alpha- Gen (19, 61, 72). Abhängig davon, ob die Mutation bei der Mutter oder beim Fetus vorliegt, kommt es zu unterschiedlichen phänotypischen Manife- stationen. Mutationen des maternalen Glukokinase- oder HNF-1alpha-Gens können einen Gestationsdiabetes aus- lösen. Beim unbehandelten oder unent- deckten Gestationsdiabetes erhöht sich das Geburtsgewicht durch die maternale Hyperglykämie und konsekutive fetale Hyperinsulinämie. Im Gegensatz dazu können fetale Mutationen durch eine verringerte Insulinsekretion zu einem niedrigen Geburtsgewicht führen.

Deshalb sollte beim Gestationsdiabetes oder bei niedrigem Geburtsgewicht sowie positiver Familienanamnese an das Vorliegen eines MODY gedacht werden.

Differenzialdiagnose Typ-1-/-2-Diabetes mellitus und MODY

Es ist sehr schwierig, anhand klinischer Kriterien eine klare Abgrenzung gegenüber Diabetes mellitus vom Typ 2 zu erreichen, da dieser insbesondere bei Jugendlichen einen sehr variablen Verlauf hat.

Der Typ-2-Diabetes mellitus ist häufig eine Kom- ponente des metabolischen Syndroms, wohingegen bei MODY-Diabetes meistens keine Begleiterkrankungen vorliegen. Das Manifestati- onsalter liegt beim Typ-2- Diabetes-mellitus oft höher als beim MODY, obwohl zunehmend jüngere Menschen an Typ-2-Diabetes mellitus erkranken. Der Diabetes mellitus vom Typ 2 kommt familiär gehäuft vor und insgesamt viel häufiger (80 bis 95 Prozent aller Diabetiker) als MODY- Diabetesformen (ein Prozent bis fünf Prozent) (Tabelle 1). MODY wird au- tosomal dominant mit hoher Pene- tranz vererbt, wohingegen Umwelt- faktoren wie Bewegungsmangel und Fehlernährung für den Ausbruch der Typ-2-Diabeteserkrankung wesentlich sind.

Eine besondere Herausforderung bietet die Abgrenzung zum Typ-1-Dia- betes-mellitus, der häufigsten Form des Diabetes bei Kindern und Jugend- lichen, der sich bei schlankem Habitus manifestiert und mit Insulin therapiert werden muss (Tabelle 1). MODY be- ginnt schleichend, weist eine milde Hyperglykämie auf, zeigt einen Insulin- anstieg im Plasma unter Glucosebe- lastung, neigt nicht zur Ketoazidose, besitzt keine Autoimmunkomponen- ten und spricht auf orale Antidiabeti- ka oder geringste Dosen von Insulin gut an (Tabelle 1). Da keine sicheren klinischen Kriterien zur Unterschei- dung existieren, müssen zur Differen- zialdiagnose sowohl biochemische La- borparameter als auch eine ausführli- che Familienanamnese herangezogen werden (Grafik 1).

Differenzialdiagnose von MODY, Typ1- und Typ-2-Diabetes Grafik 1

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Diagnose von MODY

An einen MODY sollte gedacht werden, wenn

>eine autosomal dominante Verer- bung vorliegt,

>keine Autoantikörper nachweisbar sind und

>das Manifestationsalter in der frü- hen Adoleszenz liegt.

Der Verdacht auf Mutationen des Glukokinase-Gens kann geäußert werden, wenn die genannten Voraussetzun- gen erfüllt sind, ferner bei persistieren- der, milder (Nüchtern-) Hyperglykä- mie, einem leicht pathologischen Glu- cosebelastungstest oder beim Gestati- onsdiabetes. Ebenso hinweisend ist ein milder Schweregrad des Diabetes mellitus in der Familienanamnese, wobei eine negative Familienanamnese die Er- krankung jedoch nicht ausschließt. In diesem Fall lässt sich bei einem Eltern- teil, dem Träger einer Glukokinase- Genmutation, eine mäßiggradige Nüch- ternhyperglykämie nachweisen. Be- richten zufolge kann bei Vorliegen der beschriebenen Kriterien in bis zu 80 Prozent eine Mutation des Glukokina- se-Gens gefunden werden (19). HNF- 1alpha-Genmutationen sind wahr- scheinlicher bei Jugendlichen mit aus- geprägter Hyperglykämie vorzufinden, die auf Sulfonylharnstoffe oder kleinste Insulinmengen gut ansprechen und unter dieser Therapie durch überdurch- schnittlich häufige Episoden von Hypo- glykämien auffallen. Typisch ist auch das fehlende Ansprechen auf orale Antidiabetika anderer Klassen (bei- spielsweise Metformin). Positive Fami- lienanamnese, renale Glukosurie bei er- niedrigter „Nierenschwelle“ und starker Anstieg von Glucose im Glucosebe- lastungstest sind ebenfalls hinweisend auf HNF-1alpha-Genmutationen.

HNF-4alpha-Genmutationen sind bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Form des Diabetes mellitus und positiver Familienanamnese zu erwarten. Sie sind jedoch sehr viel seltener im Ver- gleich zu Mutationen des HNF-1alpha- Gens. Die beiden letztgenannten For- men von MODY ähneln dagegen dem Typ-2-Diabetes-mellitus, beginnend mit einer rapiden Verschlechterung vom Stadium der gestörten Glucosetoleranz bis hin zur schweren Hyperglykämie

und gestörten Insulinsekretion. Fami- liäre Assoziation von Nierenerkran- kungen (Zystennieren, Nierenzysten) und Malformation von Genitalorganen mit einer Frühmanifestation von Dia- betes im Jugendalter, der im Verlauf weiter progredient ist, spricht für HNF- 1beta-Genmutationen. Sind diese Vor- aussetzungen erfüllt, wird die klinische Verdachtsdiagnose durch den Nach- weis einer Mutation im verantwortli- chen Gen bestätigt. Dabei wird auf die genomische DNA zurückgegriffen, die

aus den Lymphozyten des peripheren Bluts gewonnen wird. Der Nachweis einer Mutation wird in einem akkreditier- ten und zertifizierten Labor für Gen- analysen durchgeführt (weitere Infor- mationen beim Verfasser). So lässt sich in bis zu 80 Prozent der Fälle durch den Nachweis einer Mutation eines der bekannten Gene die Diagnose von MODY sichern.

Therapie

Die Wahl einer geeigneten Therapie- form wird im Wesentlichen durch den Schweregrad der Hyperglykämie und deren Ursachen sowie die sich daraus ableitenden Risiken von Spätkompli- kationen determiniert. Patienten mit

einem MODY 2 haben häufig nur eine leichte Hyperglykämie, die im Verlauf auch nicht progredient ist. Spätkom- plikationen sind nicht zu erwarten und eine medikamentöse Therapie ist nicht erforderlich. Obwohl Glukokinase- Genmutationen einen relativ milden Phänotyp aufweisen, müssen Schwan- gerschaften besonders sorgfältig über- wacht werden, und eine (intensive) Therapie mit Insulin lässt sich oft nicht vermeiden. Hierbei bedarf das fetale Wachstum besonderer Aufmerksam-

keit, da in Abhängigkeit vom Mutati- onsstatus (Fetus oder Mutter) exoge- nes Insulin zu einer Verminderung des Körpergewichts des Neugeborenen beitragen kann. MODY 1, 3 und 5 weisen einen vergleichbaren Schweregrad der Hyperglykämie auf, wohingegen MODY 4 eine intermediäre Stellung zwischen den drei genannten MODY- Formen und MODY 2 einnimmt. Bei MODY 1 und insbesondere MODY 3 sprechen die Beta-Zellen zunächst gut auf Sulfonylharnstoffe an. Diese The- rapieform kann oft sogar jahrzehnte lang fortgesetzt werden, jedoch muss beachtet werden, dass aufgrund extrem ausgeprägter Sensitivität ge- genüber Sulfonylharnstoffen rezidi- vierende Hypoglykämien auftreten können. Bei weiter nachlassender In- Verteilung der Genmutationen von MODY und Therapieoptionen

Grafik 2

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sulinproduktion ist eine Insulinthera- pie nach dem Basis-Bolus-Prinzip anzustreben. Zur Vermeidung von Spät- komplikationen ist das Therapieziel, die normnahe Glykämie mit möglichst normalem Hb_A1c-Wert zu erreichen.

Bei MODY 4, 5 und 6 ist eine Insu- lintherapie empfehlenswert.

Praktische Konsequenzen

Die Kenntnis der MODY-Gene und die Identifizierung von betroffenen Fa- milien muss Konsequenzen haben: Be- troffene Familienmitglieder, hier besonders Kinder und Jugendliche, sind nach exakter Diagnosestellung engmaschig zu beobachten. Andererseits kann der Nachweis des Wildtyps bei Familienmitgliedern dazu führen, dass eine entsprechende Vorsorge nicht erforderlich ist.

Aus psychosozialer Sicht kann der Nachweis pathologischer Hyperglyk- ämien in jugendlichem Alter oder kurz nach der Geburt zu erheblichen Belastungen der Betroffenen und ihrer Familienmitglieder führen, die auf der Befürchtung basiert, dass die mögli- cherweise notwendige Therapie mit In- sulin lebenslange Einschränkungen nach sich ziehen wird. Vor diesem Hin- tergrund, und insbesondere vor den sich daraus ableitenden therapeuti- schen Konsequenzen, ist die korrekte Diagnosestellung und klare Abgren- zung vom Typ-1- (und Typ-2-) Diabe- tes-mellitus mit anschließender aus- führlicher Aufklärung besonders wich- tig.

Bei Identifikation eines MODY- Diabetes können sich jedoch für den betroffenen Menschen noch weitere Konsequenzen ergeben. Eine human- genetische Beratung ist hier indiziert.

Die Kenntnis einer Mutation erlaubt auch bei Angehörigen eine prädiktive Diagnostik. Genetische Tests sind noch ziemlich aufwendig und deshalb auch teuer. Sie zielen in erster Linie auf den Nachweis oder Ausschluss von Muta- tionen im Glukokinase- und HNF-1al- pha-Gen, die circa 70 bis 80 Prozent aller Mutationen ausmachen. Der Nach- weis einer Mutation im Glukokinase- Gen stellt einen vergleichsweise benig- nen Befund dar, da der nachfolgende

Diabetes mellitus mild und nicht progredient ist und Komplikationen extrem selten zu erwarten sind. Beson- ders im Falle einer Schwangerschaft kann jedoch die Glukokinase-Genmu- tation ein ernstzunehmendes Risiko mit sich bringen. Neben engmaschigen Kontrollen muss beim Auftreten von Gestationsdiabetes nach Versagen diä- tetischer Maßnahmen häufig auf In- sulin zurückgegriffen werden.Trotz oft- mals erforderlicher hoher Insulin- dosierung während der Schwanger- schaft lässt sich die Hyperglykämie bei Müttern mit Glukokinase-Genmutati- on postpartum zumeist sehr effizient durch Diät oder geringe Dosen oraler Antidiabetika behandeln. Im Gegen- satz dazu hat die Erstmanifestation eines Typ-2-Diabetes in der Schwanger- schaft eine schlechtere Prognose und erfordert nicht selten die Fortsetzung einer Therapie mit Insulin. Patienten mit anderen Mutationen sollten ebenfalls engmaschig kontrolliert werden, um rechtzeitig eine adäquate Therapie einleiten zu können.

Der Kollege Prof. Dr. H. C. Fehmann starb während der Revision des Manuskripts. Die Überarbeitung wurde daraufhin von Dr. M. Strowski, Berlin, und Prof. Dr. B.

Göke, München, übernommen, die langjährige Kolle- gen und Freunde des Verstorbenen waren. Sie wurden beraten von Frau Prof. Dr. U. Plöckinger, Berlin, und Dr.

M. Epe, Hamburg. Alle Beteiligten werden sich an Prof.

Dr. Fehmann als vorzüglichen Menschen und engagier- ten Arzt und Wissenschaftler erinnern.

Manuskript eingereicht: 6. 1. 2003, revidierte Fassung angenommen: 8. 12. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 860–867 [Heft 13]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1304 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Mathias Z. Strowski

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Ga- stroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Virchow-Klinikum 13353 Berlin

E-Mail: mathias.strowski@charite.de

Prätherapeutische Testmethode

Es ist wirklich lobenswert, wenn be- züglich der sehr eingreifenden und präoperativ allenfalls relativ indizier- ten Chemotherapie vom Prinzip des Versuchs und Irrtums abgewichen wird. So erfolgt hier kein Ersatz der kausal nicht nachvollziehbaren Medi- zin durch einen Schematismus wie vonseiten der evidenzbasierten Medi- zin vorgeschlagen wird, sondern es findet eine Individualisierung statt in Form einer Prüfung des Ansprechens auf die Behandlung und der Prognose für den Patienten.

Es stellt sich allerdings die Frage, ob dies nur als In-vivo-Chemosensitivi- tätstest möglich ist, dessen Ergebnis erst nach einer Versagensquote von im Mittel circa 75 Prozent vorliegt. In der Mehrzahl der Fälle muss anschließend mit der nächsten Chemotherapie doch wieder ins Blaue hinein behandelt werden. Ein solcher Fatalismus mit eventuell tödlichen Folgen könnte nur akzeptiert werden, wenn es keine an-

zu dem Beitrag

Stellenwert der primären Chemotherapie beim Mammakarzinom

von

Prof. Dr. med. Bernd Gerber Priv.-Doz. Dr. med.

Gunter von Minckwitz Dr. med. Günter Raab Dr. med. Martin Schütte Prof. Dr. med. Jörn Hilfrich Prof. Dr. med.

Jens-Uwe Blohmer Dr. med. Serban Costa Dr. med. Holger Eidtmann Priv.-Doz. Dr. med.

Christian Jackisch Priv.-Doz. Dr. med.

Andreas du Bois Prof. Dr. med.

Manfred Kaufmann in Heft 37/2003